Carcinoma della prostata resistente alla castrazione in italia: un unmet medical need in via di risoluzione?

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1 Carcinoma della prostata resistente alla castrazione in italia: un unmet medical need in via di risoluzione? Giacomo Carteni 1, Giovanni Pappagallo 2 1 U.O.S.C. di Oncologia medica, Azienda Ospedaliera di Rilievo Nazionale A.Cardarelli, Napoli; 2 Ufficio di Epidemiologia e Sperimentazioni Cliniche, Dipartimento di Scienze Mediche, U.O.C. di Oncologia e Ematologia Oncologica, Azienda Sanitaria ULSS 13, Mirano VE Autore per la corrispondenza: Giovanni L. Pappagallo, Ufficio di Epidemiologia e Sperimentazioni Cliniche, Dipartimento di Scienze Mediche, U.O.C. di Oncologia e Ematologia Oncologica, Azienda Sanitaria ULSS 13, Via L. Mariutto, 76, Mirano VE. giovanni.pappagallo@tin.it Riassunto Epidemiologia del cancro della prostata: Il tumore della prostata è il tumore più frequentemente diagnosticato nella popolazione maschile, con prevalenza (0,79% nel 2010) in costante aumento nell ultimo decennio. L età mediana alla diagnosi è di 68 anni e circa il 90% delle nuove diagnosi avviene dopo il 55 anno di età. L incidenza è analogamente in crescita (190 casi / maschi / anno), legata non solo all aumento della età anagrafica, ma anche alla crescente diffusione del dosaggio del PSA. La maggior parte delle diagnosi (92%) viene effettuata quando la malattia è ancora confinata alla capsula prostatica o quando ha invaso i soli tessuti circostanti o i linfonodi loco-regionali. Il cancro della prostata è comunque la terza causa di morte per tumore nella popolazione maschile, con andamento sostanzialmente costante negli ultimi anni. Terapia medica: Il trattamento ormonale rappresenta una strategia terapeutica importante nelle varie fasi della malattia, ma vi è la possibilità che si verifichi la progressione allo stato di carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC), fase della malattia nella quale viene comunemente preso in considerazione il trattamento chemioterapico. Si stima che nel corso del 2012 quasi pazienti verranno sottoposti in Italia a un trattamento chemioterapico di prima intenzione basato su docetaxel. In caso di fallimento della chemioterapia di prima linea, la terapia standard in Italia risulta essere oggi costituita dall uso di chemioterapia off-label, principalmente a scopo di palliazione della sintomatologia, in particolare quella dolorosa. Il decesso sopraggiunge dopo meno di 12 mesi dalla ulteriore progressione di malattia. Tra breve si renderanno disponibili anche in Italia nuovi farmaci (cabazitaxel e abiraterone) che si sono rivelati in grado di apportare un significativo miglioramento della sopravvivenza dopo trattamento di prima linea con docetaxel. Si stima che quasi pazienti saranno candidabili, nel corso del 2012, a tali trattamenti medici innovativi, con potenziale impatto positivo sulla storia naturale della malattia. Parole chiave: neoplasie prostatiche, epidemiologia carcinoma prostata, terapia medica carcinoma prostata, malattia resistente alla castrazione Epidemiologia del cancro della prostata Il tumore della prostata è il tumore più frequentemente diagnosticato nella popolazione maschile. Rappresenta il 22% delle patologie neoplastiche prevalenti nei maschi in Italia e il 10% di tutti i tumori diagnosticati [1]. Fonte essenziale per l elaborazione del presente report è il Reparto di Epidemiologia dei tumori Centro nazionale Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute Istituto Superiore di sanità (ISS), i cui dati sono disponibili sul sito: Si tratta di un registro relativo alle serie storiche di 7 diverse tipologie di tumori nel quale, suddivisi in classi di età quinquennali (da 0 a 84 anni), sono resi disponibili i casi prevalenti, incidenti e i decessi registrati [2]. I dati riportati nel registro non includono i casi relativi ai soggetti di età superiore agli 84 anni. Per poter valutare la prevalenza nell intera popolazione Italiana, basandosi sui dati forniti dall ISS si è calcolata l equazione che meglio ne esprime l andamento. Riportando in grafico (Figura 1) le prevalenze riportate nel registro ISS e quelle ottenute applicando l equazione logistica C A P I T O L O 1 3

2 calcolata, si può osservare il buon adattamento dell equazione medesima. Includendo tutte le classi di età e utilizzando come popolazione di riferimento la popolazione ISTAT relativa ad anni più recenti [3-5], si può quindi verificare come la prevalenza del cancro della prostata (per tutte le classi di età) nella popolazione maschile sia in costante aumento nei tre quadrienni considerati (Tabella 1). Si noti come i casi prevalenti di tumore prostatico stimati utilizzando la popolazione Italiana dell anno 2006 risultano essere e quindi molto simili ai stimati per l anno 2006 nel rapporto dell AIRTUM Working Group [1] e permettano di avere un ulteriore conferma della bontà di adattamento dell equazione logistica calcolata. La prevalenza di tumore della prostata nel 2006 nella popolazione maschile generale è dello 0,9% (con un tasso grezzo di 896 casi ogni maschi). E comunque una patologia dell età avanzata, con una prevalenza dell 1,5% (1.500 casi/ ) nella popolazione maschile di età compresa tra 60 e 74 anni e del 6,7% (6.700 casi ogni ) nella popolazione di età maggiore a 74 anni [1]. Tali stime di prevalenza sono destinate ad aumentare in futuro in relazione all incremento dell età anagrafica, con la classe anni in crescita dal 15,2% del 2006 [3] al 16,0% previsto per il 2012 [6] e la classe 75 anni in crescita dal 7,0% del 2006 [3] al 8,2% previsto per il 2012 [6]. L età mediana alla diagnosi è di 68 anni e circa il 90% delle nuove diagnosi avviene dopo il 55 anno di età [7]. Da alcuni anni, l incidenza di neoplasia della prostata mostra un aumento, legato non solo all aumento della età anagrafica, ma anche alla crescente diffusione del dosaggio del PSA. Analogamente a quanto riportato per la prevalenza, è stato stimato l andamento dell incidenza del cancro della prostata nella Figura 1. Adattamento dei dati di prevalenza del Registro ISS (0-84 anni) alla popolazione generale (tutte le classi di età). Tabella 1. Prevalenza del cancro della prostata nella popolazione maschile in tre quadrienni successivi. Periodo di riferimento Popolazione maschile totale Casi prevalenti stimati Prevalenza % 1 gennaio ,69 1 gennaio ,73 1 gennaio ,79 4 C A P I T O L O 1

3 popolazione maschile nei prossimi tre quadrienni [2-5, 8] (Tabella 2). La maggior parte delle diagnosi (92%) vengono effettuate quando la malattia è ancora confinata alla capsula prostatica o quando ha invaso i soli tessuti circostanti o i linfonodi loco-regionali (malattia localizzata o localmente avanzata). Il 4% delle nuove diagnosi avviene dopo che la malattia ha invaso organi o tessuti a distanza, con principale coinvolgimento del tessuto osseo, mentre del restante 4% non è nota la sede [7]. La storia naturale della malattia può comprendere un arco temporale molto esteso, in particolar modo durante la fase localizzata o localmente avanzata [9,10] anche se una significativa percentuale dei pazienti trattati con intento curativo presenta una ripresa biochimica di malattia (innalzamento dei livelli di PSA) [9,10]. La malattia, nel tempo, progredisce fino allo sviluppo di metastasi a distanza. Il cancro della prostata è la terza causa di morte per tumore nella popolazione maschile, con andamento sostanzialmente costante negli ultimi anni [11] (Tabella 3). Inoltre il tasso di mortalità non varia significativamente con l aumentare dell età [11], confermando che i decessi sono per lo più imputabili al grado di aggressività della malattia. La terapia medica Il trattamento ormonale rappresenta una strategia terapeutica importante nelle varie fasi della malattia: negli stadi localmente avanzati ha dimostrato di apportare un beneficio in aggiunta alla chirurgia [12,13] o alla radioterapia [14,15] in pazienti ad alto rischio; l ormonoterapia è inoltre il trattamento di prima scelta della malattia metastatica [16,17]. Nella maggior parte dei casi con malattia metastatica, pur in presenza di livelli di testosterone compatibili con lo stato di castrazione [18], si verifica un ulteriore progressione di malattia: si parla quindi di carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC), fase della malattia nella quale viene comunemente preso in considerazione il trattamento chemioterapico. La dimensione del problema in ambito italiano è fornita dai dati IMS Onco3, i quali permettono di stimare in (prospettiva 2012) i pazienti in corso di trattamento di prima linea con chemioterapia, di cui con docetaxel (su un totale di casi prevalenti stimati con malattia metastatica [19] (Tabella 4) ). La chemioterapia di riferimento in prima linea è oggi rappresentata da una monoterapia con docetaxel che ha dimostrato di fornire rilevanti benefici in termini di sopravvivenza e qualità di vita [20,21]. Numerose strategie terapeutiche si sono confrontate negli ultimi anni con docetaxel senza risultati significativi [22]. Il trattamento ormonale viene di solito mantenuto, durante il trattamento con chemioterapia, ed è da considerare attentamente l opportunità di una terapia di prevenzione degli eventi scheletrici. La valutazione del momento ottimale per iniziare la chemioterapia rimane affidata a un approccio multidisciplinare per ogni singolo paziente e all ausilio di nomogrammi che orientano sul rischio di decesso cancro-specifico [23], soprattutto in assenza di dolore o in presenza di malattia metastatica paucisintomatica. La chemioterapia Tabella 2. Incidenza del cancro della prostata nella popolazione maschile in tre quadrienni successivi. Periodo di riferimento Popolazione maschile totale Casi incidenti stimati Incidenza (casi per maschi/anno) 1 gennaio gennaio gennaio Tabella 3. Decessi per cancro della prostata nella popolazione prevalente in due quadrienni successivi. Periodo di riferimento Casi prevalenti stimati Decessi certificati per cancro della prostata Decessi per casi di cancro della prostata 1 gennaio gennaio C A P I T O L O 1 5

4 Tabella 4. Stime (in prospettiva 2012) dei pazienti trattati con CT di 1a linea e candidabili a una CT di 2a linea, per Regione. Regione Pazienti mpc (stadio M1) [18,19] Pazienti mcrpc trattati con CT in 1a linea Pazienti trattati con docetaxel in 1a linea Eleggibili a CT 2a linea dopo 1a linea con docetaxel Piemonte Valle d Aosta Lombardia Liguria Trentino Alto Adige Trento Bolzano Veneto Friuli Venezia Giulia Emilia Romagna Toscana Umbria Marche Lazio Abruzzo Basilicata Sicilia Molise Sardegna Campania Puglia Calabria ITALIA è inoltre attualmente in studio anche in pazienti non metastatici ad alto rischio di ripresa di malattia [24,25]. In caso di fallimento (progressione biochimica, strumentale o sintomatica) della chemioterapia di prima linea, la terapia standard in Italia, risulta essere oggi costituita dall uso off-label, non supportato da evidenze scientifiche di buona qualità, di diversi agenti chemioterapici tra i quali il più attivo e diffusamente utilizzato risulta essere il mitoxantrone, impiegato principalmente per la sua attività di palliazione della sintomatologia, in particolare quella dolorosa. Il decesso, dopo fallimento di una terapia di prima linea, sopraggiunge dopo una mediana di 10,9 mesi (7,3 mesi dopo l ulteriore progressione) nel caso che, dopo docetaxel, venga erogata al paziente la sola terapia di supporto [26], e dopo 12,7 mesi (11,3 mesi dopo l ulteriore progressione) in caso il paziente riceva una 6 C A P I T O L O 1

5 chemioterapia tradizionale a scopo palliativo [27] (dati riferiti ai bracci di controllo degli studi registrativi di abiraterone acetato e cabazitaxel). Tra breve si renderà disponibile anche in Italia un trattamento chemioterapico (cabazitaxel) di seconda linea nei pazienti in progressione dopo un trattamento di prima linea con docetaxel [26] o una nuova manipolazione ormonale (abiraterone acetato) [27]. Queste nuove strategie terapeutiche hanno dimostrato di apportare un miglioramento significativo della sopravvivenza. Tali trattamenti, seppur confrontandosi negli studi registrativi con standard differenti (mitoxantrone per cabazitaxel o placebo per abiraterone), hanno infatti avvicinato (manipolazione ormonale) o superato (cabazitaxel) la soglia dei 15 mesi di sopravvivenza mediana dall inizio della terapia (dati riferiti agli studi registrativi). Ancora per quantificare la dimensione del problema, i dati IMS Onco3 [28] permettono di stimare per il 2012 in i pazienti in trattamento chemioterapico di seconda linea, dopo fallimento della prima linea con docetaxel, nel corso del 2012 (Tabella 4); tali pazienti potrebbero quindi essere candidabili nell immediato futuro ai sovracitati trattamenti medici innovativi post-docetaxel. Conclusioni La selezione dei pazienti candidabili alla chemioterapia e il suo corretto timing di introduzione, può tradursi in una più lunga sopravvivenza e in una migliore qualità di vita. Molti pazienti con progressione di malattia dopo trattamento con docetaxel si presentano oggi con un performance status conservato, ma in assenza di trattamenti di efficacia provata in studi randomizzati di buona qualità l obiettivo terapeutico per questi pazienti può difficilmente andare oltre la palliazione dei sintomi. Le nuove opportunità terapeutiche che si stanno affacciando oltre la prima linea metastatica [26,27] costituiranno un opportunità per migliorare l aspettativa di vita di molti pazienti che ad oggi ricevono trattamenti subottimali. Un dialogo sempre più attento tra specialisti, istituzioni e industria rappresenta uno strumento importante per garantire, sia a livello nazionale che regionale, l accesso a terapie realmente innovative in un contesto di appropriatezza e sostenibilità. Bibliografia 1) AIRTUM Working Group. La prevalenza dei Tumori in Italia. Epidem Prev 2010;34(suppl 2). 2) Istituto Superiore di Sanità. I tumori in Italia. Disponibile online da: [Ultimo accesso: ottobre 2011]. 3) ISTAT. Popolazione residente Disponibile online da: [Ultimo accesso: ottobre 2011]. 4) ISTAT. Popolazione residente Disponibile online da: [Ultimo accesso: ottobre 2011]. 5) ISTAT. Popolazione residente Disponibile online da: [Ultimo accesso: ottobre 2011]. 6) ISTAT. 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