La meningite batterica: un rapporto ospite-parassita ad alto rischio. Roberto Nisini Istituto Superiore di Sanità

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Aldo Festa
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1 La meningite batterica: un rapporto ospite-parassita ad alto rischio Roberto Nisini Istituto Superiore di Sanità

2 Esiti di meningite batterica correttamente trattata Decesso (5-16%) Lesioni neurologiche permanenti gravi (10%) Lesioni neurologiche permanenti lievi (30%) Danni neurologici transitori (10-20%)

3 Patogeni responsabili di meningite Patogeni extracellulari fattori di virulenza Difesa immunitaria Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Neisseria meningitidis Haemophilus influenzae tipo B Capsula polisaccaridica: inibizione fagocitosi e attivazione S.complementare Anticorpi-fagocitosi-killing Patogeni intracellulari Mycobacterium tuberculosis Listeria monocytogenes Ciclo intracellulare ed interferenza sulle funzioni del sistema immunitario dell ospite Linfociti T helpercitotossici-citochine (?)

4 Patogeni responsabili di meningite Patogeni extracellulari fattori di virulenza Difesa immunitaria Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Neisseria meningitidis Haemophilus influenzae tipo B Capsula polisaccaridica: inibizione fagocitosi e attivazione S.complementare Anticorpi-fagocitosi-killing Patogeni intracellulari Mycobacterium tuberculosis Listeria monocytogenes Ciclo intracellulare ed interferenza sulle funzioni del sistema immunitario dell ospite Linfociti T helpercitotossici-citochine (?)

5 Protezione da batteri capsulati responsabili di meningite: anticorpi specifici per il polisaccaride capsulare C3b receptor Fc receptor fagocita

6 Attivazione del sistema immunitario naturale Attivazione meccanismi effettori Attivazione del sistema complementare Reclutamento di polimorfonucleati Attivazione di Cellule presentanti l antigene Attivazione di Cellule presentanti l antigene Attivazione di linfociti B Attivazione di linfociti T CD4 Differenziamento di linfociti B In plasmacellule Produzione di anticorpi specifici Fagocitosi-killing Neutralizzazione Attivazione del sistema immunitario adattativo

7 Chemiotassi e fagocitosi Batteri Chemiotassi Attivazione del S.Complementare Fagocitosi Opsonizzazione

8 Attivazione complemento IgM o IgG aggregate Immunocomplessi VIA CLASSICA Superfici batteriche PAMPS VIA delle Lectine (MBL) VIA ALTERNATIVA

9 Attivazione del complemento e infiammazione Deposito su batteri di opsonine (C3b) Deposito su batteri di MAC Rilascio di fattori vasoattivi (C2a-C4a) Rilascio di fattori chemiotattici (C5a)

10 Fagocitosi e Killing PMN dipendente Rilascio di Metalloproteinasi Intermediari reattivi dell O 2 (ROIs) Intermediari reattivi di N (RNIs)

11 Attivazione del sistema immunitario adattativo

12 Stimoli maturativi Lipopolisaccaride (LPS) Acido lipoteicoico (LPT) Mannani Peptidoclicani Acidi micolici RNA DNA Batteri Gram + Batteri Gram - Micobatteri Funghi Virus PAMPs <-----> PRR

13 RICONOSCIMENTO DI PAMPS (Pathogen Associated Molecular PatternS) come danger-signals TLR1 PRR Co-recettore di TLR2 Funzione/ligando TLR2 Peptidoglicani, lipoproteine, lipopeptidi, lipoarabinomannano, TLR3 TLR4 TLR5 TLR6 RNA a doppia elica LPS, in associazione a LPS binding protein, CD14 Flagellina Co-recettore di TLR2 TLR7 Strutture associate a imidazo-chinoloni, come Imiquimod / RNA a singola elica TLR8 TLR9 TLR10 TLR11 RNA a singola elica DNA batterico (motivi CpG non metilati) Ligando non identificato Profillina-altro (uropatogeni)

14 Attivazione di TLRs nelle meningiti TLR2 Peptidoglicani, lipoproteine, lipopeptidi, lipoarabinomannano, TLR4 LPS, in associazione a LPS binding protein, CD14 TLR6 Co-recettore di TLR2 TLR9 DNA batterico (motivi CpG non metilati)

15 Lisi batterica Da attivazione di (auto)lisine, spontanea, Mediata da Complemento, Mediata da antibiotici etc. Liberazione di componenti in grado di legare TLRs

16 Il DNA procariotico come segnale di danger

17 Codice di danger La struttura: 5 -due purine-(citosina-guanina non metilate)-due pirimidine-3 ricorre con frequenza estremamente più elevata nel DNA procariotico ESEMPI: 5 -GA CG TC-3 5 -AG CG CT-3 5 -AA CG TT-3

18 Tali sequenze sono palindromiche e hanno le caratteristiche di PAMP e TLR9 è uno specifico PRR. G A-C-T-A-A-T-G-C- A - CG C T A-C-T-A-A-T-G-C- A-G - C-G- C-T-T-G-A-A-T-C-C- -T-G-A-A-T-C-C-

19 IN PATOLOGIA Il DNA procariotico potrebbe svolgere un ruolo immunostimolante la risposta autoimmune Anche dopo la morte dei batteri (eventualmente determinata da antibiotici) il DNA può permanere e determinare infiammazione (cronica?)

20 Proprietà del DNA procariotico attraverso TLR9 Attivazione cellulare diretta (modello murino): monociti, macrofagi, cellule dendritiche, cellule NK linfociti B Induzione di secrezione di citochine: IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, TNF INF Attivazione cellulare indiretta: Linfociti B, linfociti T preferenzialmente Th1

21 Patogeni responsabili di meningite Patogeni extracellulari fattori di virulenza Difesa immunitaria Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Neisseria meningitidis Haemophilus influenzae tipo B Capsula polisaccaridica: inibizione fagocitosi e attivazione S.complementare Anticorpi-fagocitosi-killing Patogeni intracellulari Mycobacterium tuberculosis Listeria monocytogenes Ciclo intracellulare ed interferenza sulle funzioni del sistema immunitario dell ospite Linfociti T helpercitotossici-citochine (?)

22 Fas e Fas ligando Macrofago infettato con intracellulare Granzymes TCR CTL: CD8 + o DN CD4 - /CD8 - Molecole di restrizione (MHC Class II o CD1)

23 In corso di infezione batterica, indipendentemente dall agente eziologico, la risposta immunitaria inizia con la flogosi per: Attivazione del complemento Attivazione di polimorfonucleati Attivazione delle APC (TLRs) Attivazione di linfociti T Tutto questo determina danno tissutale ed in particolare neuronale diretto e indiretto (edema e vasculite) Da fattori vasoattivi Da citochine Da metalloproteinasi, ROIs, RNIs Da attivazione di caspasi-->apoptosi

24 Importanza dell infiammazione I pazienti con difetto delle frazioni tardive del sistema complementare (C5-C9) hanno un rischio 8000 volte maggiore di avere meningite meningococcica La mortalità e gli esiti neurologici in tali pazienti sono però estremamente più rari che nei soggetti senza deficit

25 Esiti di meningite batterica correttamente trattata Decesso (5-16%) Lesioni neurologche permanenti gravi (10%) Lesioni neurologiche permanenti lievi (30%) Danni neurologici transitori (10-20%) Correttamente trattata significa meningite prontamente riconosciuta con instaurazione di un regime terapeutico antibiotico adeguato E possibile pensare di ridurre la frequenza e gravità degli esiti con un adeguato trattamento dell infiammazione?

26 Metalloproteinasi della matrice Alte concentrazioni di MMP caratterizzano il liquido cefalo rachidiano (CSF) di pazienti con meningite batterica acuta (ABM) Sono rilasciate da PMN e altre cellule attivate Provocano danno tissutale

27 Inibitori delle MMP Inibitori delle MMP riducono l infiammazione subaracnoidea, l edema cerebrale e la permeabilità della barriera ematoencefalica nei modelli murini di meningite acuta In particolare gli inibitori BB-94, GM 6001 e BB-1101 riducono l incidenza di mortalità,convulsioni, e deficit di apprendimento in paragone ad animali trattati con i soli antibiotici

28 ROIs e RNIs Prodotti reattivi dell ossigeno e dell azoto rilasciati da PMN ma anche da magrofagi microglia in risposta a stimolazione con citochine/chemochine e da alcuni batteri Provocano danno attraverso: Perossidazione di lipidi di membrana con alterazioni dell integrità e funzione cellulare Danno al DNA e attivazione di poly(adp-ribosio) polimerasi con consumo di ATP e riduzione energetica cellulare che porta a morte le cellule Sono particolarmente dannosi nel cervello per Alta tensione di O 2 nel cervello e assenza di meccanismi protettivi (catalasi, superossido dismutasi)

29 Antiossidanti α-phenyl-butyl-nitrone (PBN) riduce la sintesi di ROIs proteggendo dall infiammazione e dall ischemia in modelli murini Inibitori della perossidazione (U74389F) e tirylizadamesylate (TLM) Aumento delle difese antiossidanti (Nacetilcisteina) aumenta il glutatione endogeno Inibitori della poly(adp-ribosio)sintetasi, come la 3-aminobenzamide, prevengono il danno infiammatorio nella meningite sperimentale

30 Caspasi Enzimi in grado di clivare proteine del citoscheletro e la pro-forma del fattore di frammentazione del DNA alla base dell apoptosi. Sono attivati fra l altro dal rilascio di cytocromo c dal mitocondrio e da granzymes. Si reputa che abbiano un ruolo chiave nell apoptosi neuronale da meningite (pneumococcica) e quindi nella patogenesi dei danni anatomici, funzionali e cognitivi che caratterizzano gli esiti di meningite

31 Inibitori delle Caspasi Gli studi sono assolutamente a livello sperimentale nell animale ma inibitori chimici (z-vad-fmk) e i dati sull infezione sperimentali di topi Casp-1 deficienti indicano che in assenza di funzione delle caspasi gli esiti di meningite sono assolutamente meno gravi

32 Cortisonici Unico vero presidio antiinfiammatorio utlizzabile oggi Riduzione degli esiti se la terapia è iniziata contemporaneamente agli antibiotici Vari trials hanno dimostrato la riduzione dei casi letali e degli esiti neurologici

33 Conclusioni Il danno neuronale è un fenomeno complesso e multifattoriale nelle meningiti Il danno dipende dalla tossicità batterica diretta ma anche dalla reazione dell ospite ai componenti batterici Le strategie di intervento terapeutico dovranno nel futuro essere basate sulla prevenzione (vaccino) e sulla limitazione della risposta infiammatoria e immunologica.

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