Criticità nelle linee guida delle stato epilettico in pronto soccorso. Raffaele Falsaperla

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Angelina Salerno
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1 Criticità nelle linee guida delle stato epilettico in pronto soccorso Raffaele Falsaperla U.O.C. Pediatria Azienda Ospedaliera Universitaria Vittorio Emanuele - Policlinico Catania

2 Definizione Convulsione Episodio critico transitorio caratterizzato da segni e/o sintomi da eccessiva o sincrona attività cerebrale

3 PREMESSA Stato epilettico: 5 minuti Rapido e tempestivo con dosi adeguate come first line therapy Accelerare l instaurarsi secondo farmaco anti convulsivante

4 Itinerario Quale LG? Definizione & Classificazione Point Start e Timing Criticità Flow chart

5 Quale LG?

7 3 paper

8 Definizione & Classificazione

10 Assi

11 Key time periods in natural history of seizures Tempo per iniziare la terapia (definizione operativa) Definizione di tempo per CSE a scopi epidemiologici, patofisiologici ed outcome Intervallo nel quale cessano la maggior parte delle convulsioni Intervallo ottimo per iniziare terapia d urgenza T1 Durata delle convulsioni (min) Durata dell attività convulsiva in rapporto con intervalli chiave nella storia naturale di convulsioni prolungate M. Raspal-Chaure et al. Epilessia, Vol. 48, No. 9, 2007 T2

12 Timing

14 Semeiologia

15 Semeiologia

16 Quando finisce la crisi? Siamo sicuri? Come aiutarci clinicamente? Che esame eseguire se non siamo certi?

17 Stopped? Sono frequenti segni neurologici dopo la fine delle convulsioni toniche-cloniche: Alterazioni delle pupille Alterazioni del tono muscolare Riflesso di Babinsky anomalo Anomalie posturali Clonie Asimmetria dei segni

19 Punti di criticità Pochi dati/papers/contributi età evolutiva Timing no chiaro outcome precoce/tardivo Non vi è un chiaro e/o patognomonico reperto EEGrafico Livello di aggressività terapeutica

20 Utilità EEG Standard e/o routine? Monitoraggio e/o ripetuti Gold standard Pandian JD Digital video-electroencephalographic monitoring in the neurological-neurosurgical intensive care unit: clinical features and outcome Arch Neurol 2004;61:

21 EEG in NCSE Crisi EEGrafica Spike-waves discharges > 3 Hz Scariche di punta-onda, PP Scariche focali ritmiche Nel pz in coma EEG è controverso Pattern EEG ritmico e/o periodico ICTALE?

22 Linea di comportamento 1 fase Stabilizzazione 2 fase Terapia iniziale 2 fase Terapia successiva

1 fase Stabilizzazione Durante le crisi vi è una prima fase in cui aumenta il flusso ematico cerebrale, la disponibilità di glucosio e dei substrati energetici, e l output Cardiaco.

23 1 fase Stabilizzazione Durante le crisi vi è una prima fase in cui aumenta il flusso ematico cerebrale, la disponibilità di glucosio e dei substrati energetici, e l output Cardiaco. Nella seconda fase ( di esaurimento ) e di automantenimeno delle crisi si ritiene che abbia un ruolo il rilascio massivo di catecolamine ed il coinvolgimento dei recettori del GABA e dell NMDA con consequente insufficienza dei meccanismi neurotrasmettitoriali di inibizione e controllo della crisi.

24 2 fase Terapia iniziale Prima opzione IM Midazolam IV Lorazepam IV Diazepam In alternativa IV Fenobarbital ER Diazepam IN Midazolam

25 META-ANALYSIS OF MIDAZOLAM VS DIAZEPAM: OVERVIEW OF INCLUDED STUDIES Study Chamberlain et al Patients, n 24 Lahat et al Mahmoudian and Zadeh McIntyre et al Mpimbaza et al Age range 0 months to 18 years 6 months to 5 years 2 months to 15 years 6 months to 15 years 3 months to 12 years Diazepam dose; route 0.3 mg/kg; IV 0.3 mg/kg; IV 0.2 mg/kg; IV 0.5 mg/kg; rectal 0.5 mg/kg; rectal Scott et al to 22 years 10 mg; rectal Midazolam dose; route 0.2 mg/kg; intramuscular 0.2 mg/kg; nasal 0.2 mg/kg; nasal 0.5 mg/kg; oromucosal 0.5 mg/kg; oromucosal 10 mg; oromucosal Definition of status Seizing >10 minutes Seizing >10 minutes Seizing on arrival at ED Seizing on arrival at ED Seizing at arrival to ED or >5 minutes Seizing >5 minutes ED, emergency department McMullan et al Reproduced with permission of John Wiley and Sons from McMullan et al. Acad Emerg Med 2010 John Wiley and Sons

26 Modalità di somministrazione BENZODIAZEPINE per le CRISI Farmaco 1 6 Possibile modalità di somministrazione 1 6 Midazolam hydrochloride Midazolam maleate Oromucosa Intravenosa Intranasale Intramusculare Diazepam Clonazepam Lorazepam Intravenosa Rettale Oromucosa Intravenosa Oromucosa Intravenosa Intranasale Rettale 1. Aiken and Brown 2000; 2. Patsalos and Bourgeois 2010; 3. Rey et al. 1999; 4. NICE 2012; 5. NVN and NLE 2006; 6. Data on file 26

27 Recettore delle BDZ E funzionalmente correlato al recettore GABA A Il recettore delle BZD è localizzato a livello della subunità del recettore GABA Non si conosce la natura della molecola endogena con cui interagisce

28 Come agiscono le BENZODIAZEPINE? 20-30% dei neuroni SNC GABAergici Modulano: Dolore, emozione, tono muscolare, sonno, memoria, apprendimento, 28

29 Effetti farmacologici Sistema neuromuscolare : - effetto miorilassante (effetto centrale) - il diazepam ha un azione a livello midollare Effetti anticonvulsivanti : - inibizione dello sviluppo e propagazione di attività epilettiforme SNC Apparato cardiovascolare : - diminuzione pressione sanguigna - aumento frequenza cardiaca Apparato respiratorio : - depressione respiratoria in pazienti con patologie polmonari NB : non hanno effetti analgesici

30 Farmacocinetica Distribuzione : modello a due compartimenti - distribuzione iniziale a livello cerebrale ed in altri organi ad alta perfusione - fase di ridistribuzione nei tessuti periferici (spt muscolare ed adiposo) : è molto rapida per i farmaci con maggiore liposolubilità Il volume di distribuzione delle BDZ è elevato ed è aumentato negli obesi e negli anziani. le BDZ passano la barriera placentare e sono secrete nel latte materno.

31 Classificazione delle BDZ in base alla loro emivita BDZ a lunga durata d azione : emivita > 48 h BDZ a durata d azione intermedia : emivita 24-48h BDZ a breve durata d azione : emivita <24 h BDZ a durata d azione brevissima : emivita 1-7 h Triazolam lorazepam flunitrazepam diazepam Midazolam oxazepam nitrzepam prazepam Brotizolam alprazolam bromazepam clordiazepossido temazepam estazolam flurazepam lormatezepam desmetildiazepam

32 4 Trials, includendo 383 paz. Lorazepam e.v. ha la stessa efficacia del Diazepam e.v. con meno effetti collaterali Midazolam per os è più efficace del Diazepam endorettale

META-ANALYSIS OF MIDAZOLAM VS DIAZEPAM: RISK RATIO OF FAILURE TO ACHIEVE SEIZURE CESSATION Study (diazepam vs midazolam) Chamberlain et al. 1997 (IV vs intramuscular) Lahat et al.

33 META-ANALYSIS OF MIDAZOLAM VS DIAZEPAM: RISK RATIO OF FAILURE TO ACHIEVE SEIZURE CESSATION Study (diazepam vs midazolam) Chamberlain et al (IV vs intramuscular) Lahat et al (IV vs intranasal) Mahmoudian and Zadeh 2004 a (IV vs intranasal) McIntyre et al (rectal vs oromucosal) Mpimbaza et al (rectal vs oromucosal) Scott et al (rectal vs oromucosal) Total (95% confidence interval) Diazepam more successful Midazolam more successful a Risk ratio could not be estimated for this study McMullan et al Reproduced with permission of John Wiley and Sons from McMullan et al. Acad Emerg Med 2010 John Wiley and Sons

34 META-ANALYSIS OF MIDAZOLAM VS DIAZEPAM: KEY FINDINGS Varietà somministrazione Midazolam è superiore al diazepam nel STOP crisi (RR 1.52, 95% CI ) Non-IV somministrazione della somministrazione di midazolam Non-IV midazolam più efficace della IV diazepam (RR 0.79, 95% CI ) Non-IV midazolam può essere somministrato più velocemente del IV diazepam (mean difference 2.46 minutes; 95% CI ) Midazolam oromucosale Oromucosal midazolam è superiore al diazepam rettale nel STOP crisi (RR 1.54, 95% CI ) Tempo tra somministrazione farmaco e STOP crisi è similare tra non-iv midazolam and IV diazepam Mean difference 0.68 minutes (95% CI 0.03 to 1.39) CI, confidence interval; RR, risk ratio McMullan et al

2 fase Terapia successiva IMPORTANZA DI UN INTERVENTO TEMPESTIVO Il ritardo nell inizio della terapia (>30min) sembra essere associato a una maggiore

35 2 fase Terapia successiva IMPORTANZA DI UN INTERVENTO TEMPESTIVO Il ritardo nell inizio della terapia (>30min) sembra essere associato a una maggiore refrattarietà alla terapia farmacologica e alla necessità di usare farmaci di seconda linea (fenitoina, Eriksson K et al. Neurology, 2005 fenobarbital, anestetici).

36 Scenario possibile: Alberto: 2,4 aa giunge al nostro PSP in convulsioni toniche-cloniche generalizzate in corso di febbre comparsa il giorno precedente. Deviazione del capo verso destra, movimenti tonici-clonici più evidenti all emilato di sinistra della durata di pochi minuti DIAGNOSI TERAPIA Viene somministrato subito Diazepam (5mg) per via endorettale e dopo 20 minuti nuovamente Diazepam 5 mg e.v. (2,5mg/kg) con l arresto delle convulsioni.

37 Scenario tipico Successivamente per circa 45 min torpore marcato, risvegliabile soltanto agli stimoli dolorosi Assenza di segni meningei

38 Scenario tipico- Domande Erano convulsioni febbrili? Era in stato epilettico non convulsivo (NCSE)? EEG in urgenza? La scelta dei farmaci anti-convulsivo e la sequenza della somministrazione era corretto? Prognosi?

39 Video EEG

40 Il successo è l'abilità di passare da un fallimento all'altro senza perdere l'entusiasmo.

41 CONCLUSIONE Ogni bambino che giunge al PSP in convulsioni è da trattare come SE in fase iniziale Tipo e durata di crisi Primo intervento di stabilizzazione Non più di 2 dosi di benzodiazepine Farmaco in 2 fase in LG Cercare la patologia sottostante

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