FATTORI CHE INFLUENZANO LA DISTRIBUZIONE DI UN FARMACO

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1 FATTORI CHE INFLUENZANO LA DISTRIBUZIONE DI UN FARMACO - Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco - Fissazione proteica della molecola - Irrorazione degli organi - Affinità specifica dei tessuti

2 Alla somministrazione Farmaco idrosolubile All equilibrio Plasma Cellule Farmaco liposolubile Plasma Cellule Cellules

3 Legame alle proteine Sopra0u0o alle albumine Il farmaco legato non a0raversa le membrane Equilibrio con:nuo tra parte libera e legata (forma di deposito ) Al: livelli ema:ci, basso volume di distribuzione

4 Il legame alle proteine plasmatiche è saturabile Il grado di legame di un farmaco alle proteine plasmatiche è espresso dal rapporto tra concentrazione di farmaco legato e concentrazione di farmaco totale nel plasma Farmaco fortemente legato se il rapporto è <0,9 Farmaco scarsamente legato se il rapporto è < 0,2

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6 Distribuzione di un farmaco tra due soluzioni proteiche 50% legato 1. 90% legato Farmaco libero (1) Farmaco libero (1) Farmaco legato (1) Farmaco legato (9) Farmaco totale (2) Farmaco totale (10)

7 CINETICHE DI LEGAME REVERSIBILE [P] + [F] [PF] [PF] Ka = [P] [F] Solo in rari casi il legame è irreversibile: no effetto farmacologico Moli di farmaco legato r= Moli totali di proteina r= entità del legame alle proteine per un determinato farmaco r= [PF] [PF]= ka [P] [F] [P] + [PF]

8 r= ka [F] 1+ ka [F] per un complesso 1:1 Se ci fossero più siti di legame: n ka [F] r= 1+ ka [F] Questa è una situazione semplificata perché poi ogni sito di legame avrà una sua costante di affinità Ka1, ka2

9 DETERMINAZIONE DEL NUMERO DEI SITI DI LEGAME E DELLE COSTANTI DI AFFINITA (Ka) In vitro r= n ka [F] 1+ ka [F] 1+ ka [F] 1 ka [F] 1/r= = + = n ka [F] nka [F] nka [F] 1 1 = + n ka [F] n /n Tecnica di Klotz 1/r pendenza= 1/nka Serie /F

10 Se non ottengo un andamento lineare allora il processo di legame è più complesso. Scatchard Plot n ka [F] r= 1+ ka [F] r(1+ka [F])=n ka [F] r+rka [F]=nka [F] r=nka [F]-rka [F] r= (nka-rka) [F] r/ [F]=nka-rka r/f nka pendenza= -ka r Serie1

11 Farmaco di classe I (tolbutamide, sulfaniluree insulina) si trova al 95% legato e 5% libero. Se viene somministrato un farmaco di classe II (sulfamidico), questo spiazza la tolbutamide causando un rapido aumento plasma:co (n.b. La concentrazione plasma:ca di tolbutamide non rimane elevata perchè il farmaco esce dal plasma verso il liquido inters:ziale)

12 Le molecole di farmaco esistono in forma legata e non legata in ciascun compartimento, ma solo le molecole libere possono muoversi tra compartimenti

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14 Farmaci molto lega:... Lega: alle albumine o alle glicoproteine alfa: FANS warfarin cemiofur doxiciclina furosemide chinidina diazepam propranololo

15 Fa0ori che modificano il legame farmaco- proteico Ogni modificazione del tasso di proteine plasma:che: Insufficienza epa:ca Insufficienza renale Enteropa:e Parassitosi Us:oni Se aumenta la quota libera: Aumento dell effe0o Aumento della velocità di eliminazione

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17 TECNICHE USATE PER DETERMINARE LA FRAZIONE DI FARMACO LIBERO E/O LEGATO a) determinazione della concentrazione di farmaco libero b) alterazione delle proprietà chimico-fisiche del farmaco legato c) alterazione delle proprietà chimico-fisiche della proteina Varie tecniche: Dialisi Ultrafiltrazione ed ultracentrifugazione Gel filtrazione

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19 FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE L ASSORBIMENTO DEI FARMACI VIA ORALE Ø Interferenza con il cibo Ø Diarrea (aumentata peristalsi intes:nale) Ø Vomito Ø Interazione tra farmaci Ø Condizioni di malassorbimento (anziani) Ø Resezioni gastriche o intes:nali Ø Stenosi pilorica

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21 FARMACI E CIBO Ø In generale la somministrazione di un farmaco per os lontana dai pas: comporta un assorbimento più rapido e completo. Ø La somministrazione in vicinanza dei pas: può limitare i fenomeni irrita:vi alle mucose. Ø Alcuni farmaci possono interagire con determina: alimen:, ad esempio le tetracicline (an:ba0erici) si legano al calcio contenuto nel la0e (o formaggi) e questo impedisce il loro assorbimento. Ø Per somministrazione prima dei pas: si intende: da 30 a 0 minu: prima del pasto Ø Per somministrazione dopo i pas: si intende: entro 30 minu: dopo il pasto Ø Per somministrazione lontano dai pas: si intende: 3-4 ore prima o dopo il pasto

22 ESEMPI DI INTERAZIONI CON ALIMENTI Tetracicline + alimenti (es. latte, formaggi) Diversi farmaci + succo di pompelmo Farmaci che agiscono sul SNC + alcool

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24 ALTRI ESEMPI L eccessiva assunzione di caffeina (es. più di 6-10 tazze di caffè) può inibire il metabolismo della teofillina Cibi con elevato contenuto di grassi possono aumentare e cibi con alto contenuto di carboidrati diminuire l assorbimento di teofillina e comunque i trigliceridi naturali inibiscono la motilità gastrica Assumere furosemide insieme al cibo porta ad una sua diminuzione (30% in meno) della biodisponibilità Il cibo incrementa le concentrazioni plasmatiche del propranolo o del labetalolo Il succo di mirtillo può aumentare la disponibilità del warfarin e quindi incrementare il rischio di emorragie. Cibi ricchi di vitamina K possono contrastare al contrario l effetto anticoagulante del warfarin

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