Scuola Regionale di Formazione Specifica in Medicina Generale
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1 Scuola Regionale di Formazione Specifica in Medicina Generale Prof. Alberto Ferrari Università Modena e Reggio E. La malattia Celiaca Reggio Emilia 24/2/2012 1
2 Schema del modello di danno della mucosa e di risposta anticorpale diretta dai T-linfociti HLA-DQ2 e HLA-DQ8-dependenti Alaedini, A. et. al. Ann Intern Med 2005;142:
3 Presentazione delle gliadine ai T linfociti DiSabatino A, GR Corazza Lancet 2009;373:
4 Fattori coinvolti nella comparsa della celiachia 4 DiSabatino A, GR Corazza Lancet 2009;373:
5 Scuola Regionale di Formazione Specifica in Medicina Generale La malattia Celiaca Modalità di presentazione Reggio Emilia 24/2/2012 5
6 Modalità di presentazione Celiachia nel bambino Quadri clinici fortunatamente sempre meno frequenti 6
7 Modalità di presentazione Il celiaco può presentarsi così 7
8 Oppure così 8
9 CELIACHIA NELL ADULTO Pazienti già diagnosticati in età pediatrica che sono diventati adulti Pazienti con esordio in età pediatrica ma riconosciuti e diagnosticati in età adulta Pazienti con primi sintomi solo in età adulta 9
10 CELIACHIA NELL ADULTO Più comune nel sesso femminile Maggior parte delle diagnosi fra i 30 ed i 50 anni Raro l esordio acuto Caratteristiche fasi di sintomatologia importante alternate ad altre di benessere 10
11 L iceberg della celiachia 11
12 SINTOMI (I) Grande variabilità individuale Non specifici (possono essere riferiti ad altre malattie gastro-intestinali) Dipendono dall estensione dell atrofia intestinale Possono esordire nell infanzia ma migliorare spontaneamente nell adolescenza 12
13 SINTOMI GASTRO-INTESTINALI Diarrea, flatulenza, calo ponderale (non costante e variabile), astenia Stipsi In caso di diarrea severa : disidratazione, turbe elettrolitiche Raro il dolore addominale 13
14 SINTOMI EXTRA-INTESTINALI (I) ORGANI Sangue : MANIFESTAZIONE anemia, emorragie Scheletro: osteopenia, artropatie, fratture patologiche Muscolo: atrofia, tetania S. nervoso: neuropatia periferica, crisi epilettiche, lesioni SNC demielinizzanti 14
15 SINTOMI EXTRA-INTESTINALI (II) ORGANI MANIFESTAZIONE Endocrino: amenorrea, infertilità, impotenza, diabete, iperparatiroidismo II Cute: ipercheratosi follicolare, dermatite erpetiforme, petecchie, ecchimosi, edemi 15
16 RUOLO DELLA GRAVIDANZA? In passato ipotizzato che la celiachia venisse svelata dallo stress della gravidanza Case-reports di celiachia insorta nel puerperio Durante e dopo la gravidanza descritte patologie autoimmuni Ipotetico effetto degli ormoni sessuali 16
17 IPERTRANSAMINASEMIA Può essere l unico segno di celiachia E presente in circa il 40% dei pazienti Può essere dovuta alla malnutrizione ma più probabilmente all azione di tossine per l aumentata permeabilità a livello intestinale Le transaminasi si normalizzano con la dieta priva di glutine Volta U. et al Lancet 1998, Bardella M.T. et al. Hepatology
18 SINTOMI PSICHIATRICI Sintomi neurologici comuni nella celiachia Sintomi psichiatrici: depressione, neurosi ansiosa, disturbi di personalità, schizofrenia, autismo Meccanismo non chiaro: polipeptidi con attività endorfinica? Deficit di assorbimento di triptofano? Miglioramento con la dieta 18
19 CELIACHIA NELL ANZIANO Diagnosi oltre i 60 anni nel 5-20% dei casi Di solito sintomi presenti da anni ma non interpretati correttamente Più comune nel sesso maschile Sintomo più frequente anemia non spiegata Utile biopsia digiunale di routine in corso di EGDS per anemia 19
20 20
21 CELIACHIA SILENTE Pazienti con aspetto patologico della mucosa Assenza di segni clinici e sintomi Interessamento dell intestino tenue prossimale con compenso dei restanti tratti Sintomi con l aumento dell introduzione del glutine 21
22 22
23 CELIACHIA LATENTE (I) Pazienti con mucosa istologicamente normale in corso di dieta libera Successivo sviluppo di mucosa digiunale atrofica Risposta alla dieta priva di glutine Troncone R et al. Acta Paediatr
24 CELIACHIA LATENTE (II) Segnalata la comparsa di celiachia manifesta dopo dieta molto ricca in glutine Descritti casi di evoluzione spontanea a celiachia manifesta Fattori ambientali che trasformano la predisposizione genetica in malattia Corazza G.R. et al. Am. J. Gastroenterol
25 Comorbidità 25
26 Prevalenza di malattie autoimmuni in soggetti celiaci in diverse fasce di età p< ,9 13,8 1,8 3,6 Fibrosi M. di Malattia cistica Crohn celiaca Controlli * 11/19 Sono stati sottoposti al test di scatenamento a un età > 12 mesi. n.s 5,1 p<0.001 p<0.05 p < 0.05 * 14,4 25,8 < > ,1 10,5 16, < >20 26
27 Prevalenza di MC nei diabetici, parenti di primo grado e controlli 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% 0% Diabetics Parents Siblings Sons Blood donors 27
28 COMPLICANZE Celiachia refrattaria Linfoma intestinale Adenocarcinoma intestino tenue Carcinoma squamocellulare del laringe Iposplenismo 28
29 Celiachia refrattaria 29
30 COMPLICANZE Aumento del rischio di Non-Hodgkin Lymphoma OR 3,1 (CI 95% 1,3-7,6) Catassi et Al. JAMA 2002;287:
31 Scuola Regionale di Formazione Specifica in Medicina Generale La malattia Celiaca Diagnosi Reggio Emilia 24/2/
32 Scuola Regionale di Formazione Specifica in Medicina Generale La malattia Celiaca Sierologia 32
33 EMA : Endomisial Antibody Esofago di scimmia: terzo inferiore Cordone ombelicale umano 33
34 Anti ENDOMISIO (EMA) Identificati nel 1983 con tecnica IFI per le IgA su esofago di primate 1998 : utilizzo di cordone ombelicale umano Aspetto reticolare della muscolatura liscia Altamente sensibile e specifico Difficoltà di interpretazione (operatore dipendente) 34
35 Anti TRANSGLUTAMINASI TISSUTALE (ttg) Individuato nel 1997: metodo RIA, ELISA Antigene estrattivo da guinea pig Sensibilità: 92% Specificità: 96% 2000: antigene ricombinante umano Sensibilità: 98,1% Specificità: 98,2% 35
36 CARATTERISTICHE DELLE TRANSGLUTAMINASI Enzimi ca+ dipendente ampiamente distribuito nell organismo Associata alle fibre che circondano il muscolo liscio e l endotelio nel tessuto connettivo e coinvolte nell assemblaggio della matrice extracellulare e nella riparazione delle ferite, come quelle del piccolo intestino, dove aumenta di concentrazione Le gliadine presenti nel grano sono il substrato di questi enzimi che le deamidano Costituisce un cross-linking tra proteine, favorendone una presentazione anomala ai T linfociti di soggetti geneticamente predisposti 36
37 SENSIBILITA E SPECIFICITA DEI MARKER SIEROLOGICI TRADIZIONALI valori medi della letteratura Sensibilità Predittivo negativo Specificità Predittivo positivo IgA ARA 68% 77% 98% 99% IgA AGA 60% 74% 95% 87% IgG AGA 76% 92% 72% 66% IgAEMA 95% 98% 98% 98% 37
38
39 Performance of DP AGA test for Celiac disease Sensitivity % Specificity% IgA DP AGA 86% 93% IgG DP AGA 86% 97% Dati Laboratorio AUSL Modena 2011
40 Scuola Regionale di Formazione Specifica in Medicina Generale La malattia Celiaca Danno anatomico 40
41 Aspetti endoscopici 41
42 Mucosa intestinale normale 42
43 Malattia Celiaca Quadro istopatologico 43
44 Patologia intestinale da malattia celiaca 44
45 Classificazione della lesione istologica nella Malattia Celiaca (Oberhuber G. Eur.J.Gastroenterol Hepatol 1999;11: ) 0 mucosa normale con linfociti < 25/100 enterociti 1 linfociti > 25/100 enterociti con normale architettura dei villi (parenti asintomatici, pazienti in dieta senza glutine) 2 linfociti > 25/100 enterociti, normale architettura dei villi, iperplasia delle cripte (rara osservazione) 3 3a modesta atrofia dei villi, Iperplasia delle cripte, linfociti > 25/100 enterociti 3b marcata atrofia dei villi, iperplasia delle cripte, linfociti > 25/100 enterociti 3c totale atrofia dei villi (mucosa piatta) iperplasia delle cripte, linfociti > 25/100 enterociti 4 Completa ipoplasia della mucosa con normali cripte e conta dei linfociti Corazza G. J. Clin. Pathol. 2005;58;
46 Patologia intestinale da malattia celiaca 46
47 Scuola Regionale di Formazione Specifica in Medicina Generale La malattia Celiaca Genetica 47
48 Combinazione dei geni HLA per DQ2 48
49 ASSOCIAZIONE MENO FREQUENTE 2-10% dei pazienti non presenta DQα1 0501,β1 02, ma presentano diversi tipi di DR4 Presentano DQα1 03, DQβ che codificano per il fenotipo DQ8 49
50 SIGNIFICATO DIAGNOSTICO DELLA TIPIZZAZIONE DQ I celiaci hanno il genotipo DQ2(DQA1*0501/DQB1*02) 90-98% oppure DQ8(DQA1*0301/DQB1*0302) 2-10% La popolazione normale ha questi fenotipi nel 20-30% Forte potere predittivo negativo 50
51 SIGNIFICATO DIAGNOSTICO DELLA TIPIZZAZIONE DQ CLINICALLY RELEVANT CONCLUSIONS -1 Genetic susceptibility is a prerequisite for developing CD,with HLA class II as the most important genetic factor identified so far. The absence of HLA-DQ2/DQ8 can exclude the possibility or future development of CD with a certainty close to 100%. In asymptomatic HLA-DQ2/DQ8 positive first-degree relatives <20 yr old serologic screening is indicated approximately every 5 10 yr. In asymptomatic HLA- DQ2/DQ8 positive first-degree relatives>20 yr old one single screening at the age of approximately 50 yr is 51 indicated, as complications of CD can develop.
52 SIGNIFICATO DIAGNOSTICO DELLA TIPIZZAZIONE DQ CLINICALLY RELEVANT CONCLUSIONS -2 The presence of HLA-DQ2/DQ8 is clinically irrelevant since 30 40% of the general population is positive for one or both of these factors and only a fraction (0.5 1%) of these individuals has CD. Considerable advances in the genetics of CD will identify more genetic determinants for CD development and disease progression and establish clinically relevant genetic risk profiles. CD might serve as a model for other autoimmune diseases. (V. M.Wolters,C.Wijmenga Am J Gastroenterol 2008;103:190) 52
53 CONCLUSIONI (1) attualmente la diagnostica di laboratorio della celiachia si avvale di: Screening ELISA per ttg IgA/IgG ed eventuale dosaggio IgA totali Screening ELISA per AGA IgG/IgA (<2a.a.) Test di 2 livello di conferma con EMA in IFI Test di 3 livello di esclusione: tipizzazione genomica di DQ2 e DQ8 53
54 CONCLUSIONI (2) attualmente la diagnostica di laboratorio della celiachia si avvale di: Screening ELISA per ttg IgA/IgG Screening ELISA per DGP-AGA IgG Screening ELISA per AGA IgG/IgA (<2a.a.) Test di 2 livello di conferma con EMA in IFI Test di 3 livello di esclusione: tipizzazione genomica di DQ2 e DQ8 54
55 Scuola Regionale di Formazione Specifica in Medicina Generale La malattia Celiaca Trattamento Reggio Emilia 24/2/
56 LINEE GUIDA PER LA DIETA NELLA CELIACHIA Evitare tutti i cibi contenenti cereali Evitare inizialmente cibi contenenti lattosio Leggere attentamente le etichette degli alimenti Attenzione al glutine contenuto in additivi alimentari, stabilizzanti ed emulsificanti 56
57 LINEE GUIDA PER LA DIETA NELLA CELIACHIA LA DIETA DEVE ESSERE PROSEGUITA PER TUTTA LA VITA NON SONO CONSENTITE DEROGHE ANCHE PER MINIME QUANTITA DI GLUTINE 57
58 Scuola Regionale di Formazione Specifica in Medicina Generale La malattia Celiaca Terapia Nuove Prospettive Reggio Emilia 24/2/
59 Terapia Nuove Prospettive 59
60 Scuola Regionale di Formazione Specifica in Medicina Generale La malattia Celiaca Messaggi da portare a casa Reggio Emilia 24/2/
61 Cose da fare - 1 Considerare la malattia celiaca una patologia frequente Sospettare la celiachia in presenza di manifestazioni diverse non solo nel caso di alterazioni intestinali Sospettare la diagnosi tramite ricerca nel siero delle ttg IgA + DGP AGA IgG ed in caso di positività confermarla sempre con l esame istologico di biopsie digiunali 61
62 Cose da fare - 2 Effettuare l iter diagnostico con il paziente in dieta con glutine ed introdurre la dieta solo quando la diagnosi è completata Consigliare di osservare la dieta con regolarità per tutta la vita Ricercare altri casi di celiachia nei familiari di primo grado tramite la ricerca delle ttg IgA + DGP AGA IgG per evidenziare quadri pauci o asintomatici. 62
63 Cose da NON fare Iniziare la dieta senza glutine prima del completamento dell iter diagnostico (positività della sierologia - in attesa di eseguire la biopsia digiunale) Consentire irregolarità dietetiche perché una volta ogni tanto non succede nulla Sospendere la dieta una volta che la sintomatologia si risolve Sospendere la dieta prima di effettuare gli esami di controllo periodico Consigliare la dieta solo sulla base del criterio ex iuvantibus 63
64 Algoritmo Diagnostico nel sospetto di Malattia Celiaca Sospetto Clinico Ricerca anti-ttg-iga DGP-AGA IgG Positivi con Istologia Positiva Positivi con Istologia negativa Negativi con Istologia Positiva CELIACHIA Determinazione HLA DQ2/DQ8 Esclusione di altre cause di mucosa piatta Se negativi falsa positività t-tg-iga Se positivi monitoraggio periodico Anche con BD Determinazione HLA DQ2/DQ8 Se positivi, CELIACHIA, conferma con GFD Challenge BD 1-2 ripetere BD Se negativi bassa probabilità celiachia ulteriore ricerca altre cause di danno mucosale
65 Scuola Regionale di Formazione Specifica in Medicina Generale Ipersensibilità al glutine Reggio Emilia 24/2/
66 Soggetti che manifestano sintomi intestinali ed extraintestinali collegati all assunzione di alimenti contenenti glutine. Le osservazioni raccolte nel tempo hanno richiamato l attenzione su questa condizione in cui sono assenti gli indici umorali di attivazione dell autoimmunità. 66
67 Il quadro clinico caratterizzato da alvo irregolare con dolori addominali, assieme a disturbi dell attenzione, cefalea, depressione, astenia, formicolii agli arti, artromialgie, eczema e rash cutanei a breve distanza di tempo dall ingestione di alimenti come pane, pizza, dolci. Sono negativi i test sierologici ed il quadro bioptico non presenta elementi patologici in particolare raramente sono presenti IEL fra 25 e 30/100. Il miglioramento con l esclusione del glutine dalla dieta è drammatico. 67
68 Scuola Regionale di Formazione Specifica in Medicina Generale Prof. Alberto Ferrari Università Modena e Reggio E. La malattia Celiaca Grazie dell attenzione Reggio Emilia 24/2/
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