AIEOP ASSOCIAZIONE ITALIANA DI EMATOLOGIA ED ONCOLOGIA PEDIATRICA COMITATO STRATEGICO E DI STUDIO IMMUNODEFICIENZE

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1 AIEOP ASSOCIAZIONE ITALIANA DI EMATOLOGIA ED ONCOLOGIA PEDIATRICA COMITATO STRATEGICO E DI STUDIO IMMUNODEFICIENZE AGAMMAGLOBULINEMIA AUTOSOMICA - RECESSIVA Addendum alle Raccomandazioni per l XLA Versione aggiornata: 7 Aprile 2004

2 Coordinatore del CSS Immunodeficienze AIEOP : Prof. Alberto G. Ugazio (Roma) Responsabile: Comitato Scientifico: Prof. L. Armenio (BA) Prof. A. Biondi(Monza) Dott. G. Cazzola (VR) Prof. D.De Mattia (BA) Prof. M. Duse (BS) Prof. GL. Marseglia (PV) Prof. M. Masi (BO) Prof. LD. Notarangelo (BS) Prof. G. Paolucci (BO) Prof. A. Pession (BO) Prof. MC. Pietrogrande (MI) Prof. C. Pignata (NA) Dott. I. Quinti (Roma) Prof. P.Rossi (Roma) Prof. A. Stabile (Roma) Prof. PA. Tovo (TO) Prof. A. Vierucci (FI) Consulenti di Laboratorio: Dott. M. Fiorini (BS) Dott. P. Orlandi (Roma) Redazione: Dott. A. Soresina (BS) Raccolta e Gestione dei dati: Centro Operativo AIEOP Bologna Data Review Committee: Dott. A. Soresina (BS) Dott. R. Rondelli (BO)

3 INTRODUZIONE Circa il 10-15% dei pazienti maschi con ipo/agammaglobulinemia e linfociti B circolanti inferiori al 2% e storia familiare negativa, non presentano mutazioni del gene BTK escludendo quindi la forma di agammaglobulinemia X-recessiva; inoltre il riscontro di un fenotipo immunologico simile in pazienti di sesso femminile ha suggerito l esistenza di forme di agammaglobulinemia a trasmissione autosomica recessiva. L analisi citofluorimetrica dell espressione dei markers di differenziazione dei linfociti B eseguita sul sangue midollare di questi pazienti ha dimostrato la presenza di un blocco nella differenziazione dei linfociti B dallo stadio pro-b a quello pre-b, simile a quello osservato nella agammaglobulinemia X-recessiva. Queste osservazioni assieme all acquisizione di nuove conoscenze sul ruolo dell espressione di alcuni prodotti genici sulla differenziazione precoce dei linfociti B, nonché alla dimostrazione che topi knock-out per alcuni geni presentano un fenotipo immunologico compatibile con la forma di agammaglobulinemia autosomica recessiva, hanno consentito di identificare dei possibili geni candidati come responsabili delle forme di agammaglobulinemia autosomica recessiva. L analisi di sequenza di diversi di questi geni candidati ha dimostrato che forme autosomiche recessive di agammaglobulinemia sono dovute a mutazioni dei geni che codificano per la catena µ, per la catena λ5 del pre-b cell receptor, per la catena Igα del B cell receptor e per la proteina citoplasmatica BLNK. In particolare mutazioni del gene della catena µ sono risultate la causa più frequente della forma di agammaglobulinemia autosomica recessiva (9/40 pazienti che non presentavano mutazioni del gene BTK). Singoli casi sono stati descritti con mutazioni del gene che codifica pel la catena λ5, per la catena Igα o per BLNK. Questo suggerisce che per più della metà dei pazienti con una forma autosomica recessiva di agammaglobulinemia non è stato ancora identificato il gene responsabile. L analisi di sequenza di questi geni nei pazienti con agammaglobulinemia senza mutazioni del gene BTK, offre pertanto la possibilità di raggruppare l agammaglobulinemia autosomica recessiva in gruppi omogenei per difetto molecolare e di studiare la storia naturale delle singole forme con lo scopo di meglio definirne i fattori prognostici ed elaborare degli approcci terapeutici più adeguati. Inoltre la identificazione del difetto genetico consente di offrire un corretto consiglio genetico e la possibilità di diagnosi prenatale.

4 PROTOCOLLO DIAGNOSTICO Criteri di inclusione. Nell addendum per la agammaglobulinemia a trasmissione autosomica recessiva verranno inclusi: - pazienti che, arruolati nelle raccomandazioni per la XLA, sono risultati negativi all analisi di mutazione del gene BTK. Lo spostamento di questi pazienti dalle raccomandazioni per l XLA a quelle per la agammaglobulinemia autosomica recessiva verrà eseguito automaticamente dal CO AIEOP su indicazione del responsabile delle raccomandazioni per l XLA. - i pazienti di sesso femminile con un fenotipo immunologico simile a quello della XLA (ipo/agammaglobulinemia con linfociti B circolanti <2%.). Per i pazienti che soddisfano questi criteri di inclusione verranno compilate la scheda di registrazione, la scheda di diagnosi e quindi le schede di follow-up annuale, direttamente in internet nell apposita banca dati. Invio dei campioni. Su richiesta del Centro afferente, il Centro Coordinatore eseguirà l analisi di mutazione dei geni che codificano per la catena µ, per la catena λ5, per la catena Igα e per la proteina citoplasmatica BLNK. Per i pazienti che sono stati inclusi nelle raccomandazioni per l XLA e che sono risultati negativi per BTK non è necessario inviare alcun campione di sangue perché per le analisi di mutazione verrà utilizzato il DNA già disponibile. Al contrario, per i pazienti di sesso femminile è necessario inviare: - 1 provetta contenente 5 ml di sangue in EDTA. I campioni devono essere spediti a temperatura ambiente al seguente indirizzo: Prof. Alessandro Plebani Laboratorio di Clinica Pediatrica Spedali Civili P.le Sedali Civili n Brescia.

5 - l invio dei campioni dovrà essere accompagnato dal modulo A/Agammaglobulinemia autosomica recessiva debitamente compilato e avverrà tramite servizio TRACO 10 che garantisce la consegna del campione entro le ore 10 del giorno seguente. - l invio dei campioni dovrà essere accompagnato da n. 1 impegnativa del servizio Sanitario Nazionale debitamente compilata (data del prelievo, generalità del paziente con luogo e data di nascita e luogo di residenza, n. di Tessera Sanitaria, n. di Codice Fiscale; causale: screening molecolare per agammaglobulinemia autosomica rcessiva) - i campioni vanno inviati dal lunedì al giovedì di ogni settimana, previo contatto telefonico con la dott.ssa Maurilia Fiorini: tel ). - i risultati dell analisi di mutazione verranno comunicati entro 2 mesi. RACCOMANDAZIONI TERAPEUTICHE Le raccomandazioni terapeutiche sono analoghe a quelle proposte per la agammaglobulinemia X-recessiva.

6 Modulo A/ Agammaglobulinemia autosomica recessiva Paziente Cognome Nome Data di nascita I_I_I_I_I_I_I giorno mese anno Medico di riferimento:.. Istituto di Appartenenza... Via CAP. Città... Tel Fax.. e- mail. Si richiede: Analisi di mutazione dei geni che codificano per la catena µ, per la catena λ5, per la catena Igα e per la proteina citoplasmatica BLNK. Data di invio del prelievo I_I_I_I_I_I_I giorno mese anno Spedire a: Prof. Alessandro Plebani Laboratorio di Biologia Molecolare e Genetica Medica Clinica Pediatrica Spedali Civili P.le Spedali Civili Brescia