Paziente dislipidemico con SCA: come combinare efficacia e sostenibilità terapeutica

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1 Santa Margherita Ligure, 16 febbraio 2012 Paziente dislipidemico con SCA: come combinare efficacia e sostenibilità terapeutica Francesco Bovenzi U.O. di Cardiologia, Ospedale Campo di Marte, Lucca

2 Prevalenza di utilizzo delle statine dopo SCA nei registri italiani Studi Prevalenza uso statine (%) BLITZ 2, BLITZ 3, IN-ACS, ICAROSa*, BLITZ 4, * setting di Cardiologia Riabilitativa Urbinati e al, G Ital Cardiol 2010; 11 (12 Suppl 3): 22S-26S)

3 SDO nazionali Composizione della mortalità per IMA a 30 gg, 60 gg e 1 anno 30 giorni 60 giorni 1 anno Deceduti durante il ricovero indice Dimessi vivi e deceduti nei giorni successivi

4 L interruzione precoce (entro 90 giorni dalla fase acuta) della terapia con statine dopo una SCA comporta un incremento della Mortalità successiva

5 Interruzione della terapia con statine dopo Sindrome Coronarica Acuta NSTE: i dati del registro prospettico 2234 pazienti; 1385 maschi; età media 72 anni Dimissione dopo SCA NSTE Durante il follow-up di 12 mesi, il 27.3% interrompe la terapia con statine. Tempo mediano all interruzione 35 giorni (tange interquartile 21-79). (x effetti collaterali) Colivicchi F, et al. Eur Heart J 2008;29 (Suppl. 1):68

6 Courage trial: optimal Medical Therapy Risk Factor Goals Variable Smoking Total Dietary Fat / Saturated Fat Dietary Cholesterol LDL cholesterol (primary goal) HDL cholesterol (secondary goal) Goal Cessation <30% calories / <7% calories <200 mg/day mg/dl >40 mg/dl Triglyceride (secondary goal) Physical Activity <150 mg/dl min. moderate intensity 5X/week Body Weight by Body Mass index Initial BMI Weight Loss Goal BMI <25 > % weight loss Blood Pressure <130/85 mmhg Diabetes HbAlc <7.0%

7 Aderenza e statine L interruzione della terapia con statine dopo SCA comporta un inevitabile peggioramento del profilo lipidico e del mancato raggiungimento dei target di intervento previsto nelle linee guida. Il fenomeno è spesso riconducibile ad effetti collaterali e reazioni avverse. L interruzione della terapia comporta un significativo peggioramento della prognosi clinica con incremento della mortalità.

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9 IL PASSAGGIO DA UNA STATINA PIU EFFICACE AD UNA MENO EFFICACE E ASSOCIATO AD UN INCREMENTO DEL RISCHIO DI MORTE O EVENTO CARDIOVASCOLARE MAGGIORE 1 Tempo alla morte o al primo evento cardiovascolare Incidenza cumulativa (%) HR non corretto = 1.29 (95%CI:1.03,1.61), P=0.025 HR corretto = 1.30 (95%CI:1.02,1.64), P=0.030 Gruppo di controllo Switch Anni dalla data di inizio e numero di pazienti a rischio Controllo Switch Fonte: 1. Berkeley P. et al Switching Statins: the Impact on Patient Outcomes Br J Cardiol 2007;14:280-5

10 La strategia di trattamento con statine nel paziente con sindrome coronarica acuta fonda su tre ipotesi razionali 1. Conoscenza fisiopatologica 2. Meccanismi di azione 3. Timing, efficacia e dose

11 1. Dalla fisiopatologia al controllo dell instabilità della placca Ossidazione LDL Aggregazione - Riparazione delle cellule muscolari lisce ed endotelio - Miglioramento della funzione endoteliale Proliferazione cellululare INFIAMMAZIONE macrofagi, linfociti T Stabilità della placca Instabilità della placca con conseguente trombosi e manifestazioni cliniche Ross R. N Engl J Med 1999;340:

12 2. Il principale meccanismo di azione delle statine fonda sull inibizione delle HMG-CoA reduttasi con ricadute positive che sono - dose ed efficacia correlate - Dentro il fegato e le pareti vascolari Acetil coa + Acetoacetal CoA Inibizione dose dipendente da parte delle statine HMG CoA Mevalonato Inibizione dose dipendente da parte delle statine Fegato Inibizione epatica del metabolismo lipidico Isopentanil PP Geranil PP Farnesil PP Effetto vascolare RAPIDO Cellule endoteliali, infiammatorie e muscolari lisce Trasloca sulla membrana cellulare Epatocita RhO LDL Colesterolo Squalene Attivazione dei fattori di trascrizione Geranil g PP hs-crp Attivazione cellulare Adesione molecolare Trombosi Produzione di citochine Vasodilatazione

13 3. Timing, efficacia e dosaggio A) Precoce il trattamento B) Indipendenza dai livelli basali LDL-C C) Alta dose, ma ancor più alta efficacia Nissen S, JAMA 2004;292;1365

14 A) PRECOCITA cronaca di un ipotesi terapeutica intrigante nelle SCA Il beneficio precoce della terapia con statine è connesso all effetto intrinseco antinfiammatorio delle stesse (pleiotropismo) Il beneficio tardivo sembra essere legato all effetto di riduzione del livello di LDL colesterolo Nissen S, JAMA 2004;292;1365

15 Early statins in ACS: What Evidence? Observational studies Aronow et al, 2001 (GUSTO-IIB+PURSUIT) Stenestrand et al, 2002 (RIKS-HIA database) Lenderink et al, 2006 (Euro Heart Survey ACS) Large RCTs MIRACL (2001) A to Z (2004) PROVE-IT TIMI 22 (2004) Small trials - Armida-ACS - Yun Meta-analysis - Davidson (Circulation (2005) - Hulten (2006)

16 ESC Guidelines for Statin Therapy Le Linee-guida raccomandano l uso di statine in tutti i pazienti con NSTE-ACS (in assenza di controindicazioni) indipendentemente dai livelli di colesterolo di partenza. Le statine vanno iniziate precocemente (1-4 giorni dal ricovero), con l obiettivo di raggiungere livelli di LDL-C < 100 mg/dl (Evidenza I-B). Può anche essere raccomandata una terapia intensiva con stative (PROVE-IT) con l obiettivo di livelli di LDL-C <70 mg/dl (Evidenza IIa-B). ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of non-st-segment elevation acue coronary syndromes. Eur Heart J, June 2011.

17 MIRACL è stato il primo studio controllato randomizzato a esaminare il beneficio delle statine nelle SCA MIRACL LIPID (N=9014) (N=3086) AVERT (N=341) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) 4S (N=4444) Tempo dell'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) MIRACL=Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344: ; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341: Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:

18 Studio MIRACL: Atorva 80 vs Placebo, iniziati ore dal ricovero, FU 16wk End-point primario composito: morte, IMA non fatale, arresto cardiaco non fatale, ischemia miocardica ricorrente che richieda ri-ospedalizzazione in emergenza I Componenti dell End-Point Primario RR %CI, P= % RR Schwartz GG et al. JAMA 2001;285:1711.

19 A to Z: nessuna differenza a 4 mesi Dal quarto mese al termine dello studio tendenza favorevole (riduzione degli eventi non significativa; p=0.2 ) endpoint principale combinato n 652 (morte cardiovascolare, IM non fatale, riammissione per SCA, e ictus) 20 Tasso totale (%) Placebo + simvastatina (20 mg) n=2232 Simvastatina (40 mg, 80 mg) n= % RRR in endpoint combinato P=0.14 CI Tempo dalla randomizzazione (mesi) Tendenza favorevole Adattato da de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:

20 A to Z vs. MIRACL: Il trattamento intensivo con statine, ma non quello moderato, riduce il numero di eventi ischemici precoci dopo la sindrome coronarica acuta Adapted from Schwartz GG et al. Am J. Cardiol. 2005; 96(Suppl.): 45F-53F

21 Razionali di discussione la precocità del trattamento, la dose di attacco e i possibili vantaggi dell effetto pleiotropico l alta efficacia (potenza) del trattamento

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23 PROVE IT: disegno dello studio Caratteristiche pazienti Uomini e donne 18 anni Ricoverati con AMI o UA ad alto rischio TC 240 mg/dl Condizioni stabili, arruolati dopo PCI, se pianificato 4162 pazienti 10 giorni Atorvastatina 80 mg (n=2099) Pravastatina 40 mg (n=2063) mesi Endpoint principale di efficacia Composto di morte per qualsiasi causa, MI, UA documentato con ricovero, rivascolarizzazione, e ictus Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:

24 PROVE IT: benefici precoci e consistenti di Atorvastatina rispetto a Pravastatina Morte o eventi cardiovascolari maggiori (%) Endpoint principali combinati (morte, IM, UA con ricovero, rivascolarizzazione, ictus) Pravastatina (40 mg) n=2063 Atorvastatina (80 mg) n= Follow-up (mesi) 16% RRR in endpoint combinato P =.005 Adattato da Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:

25 PROVE IT TIMI 22 (ACS 2 Year Trial) Log CHD Risk THE LOWER THE BETTER Atorvastatin 80 mg Pravastatin 40 mg Intensive vs Moderate statin therapy in CHD pts 16% Reduction in CVD LDL-C (mg/dl) Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350:

26 Pravastatin 40 Atorvastatin 80 Pravastatin 40 Atorvastatin 80 Ray, K. K. et al. J Am Coll Cardiol 2009

27 Le prime evidenze dell alta dose 1. L uso precoce di statine ad alta dose nella SCA migliora la prognosi grazie a una più rapida e maggiore riduzione delle LDL 2. Maggiore potenza sul controllo della flogosi

28 Efficacia comparata delle statine Riduzione del C-LDL dai valori di base (%) Rosuvastatina 10 mg * 20 mg 40 mg Atorvastatina 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Simvastatina 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Pravastatina 10 mg 20 mg 40 mg *p<0.002 vs atorvastatin 10 mg; simvastatin 10, 20, 40 mg; pravastatin 10, 20, 40 mg p<0.002 vs atorvastatin 20, 40 mg; simvastatin 20, 40, 80 mg; pravastatin 20, 40 mg p<0.002 vs atorvastatin 40 mg; simvastatin 40, 80 mg; pravastatin 40 mg Adapted from Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:

29 CENTAURUS study design Rapporto ApoB/ApoA1 Primary End Point - superiority hypothesis - ITT analysis Patients (n=1108) years ACS, hospitalised within 24 h of onset PCI planned Evidence of CAD Placebo (n=887) Early Rosuvastatin 20 mg (n=221) Late Rosuvastatin 20 mg (n=437) Late Atorvastatin 80 mg (n=450) Visit: Day: 1 6 PCI month 4 3 months ACS, eligibility, randomisation, lipids, tolerability, ECG PCI AE Lipids Tolerability ECG Lipids Tolerability ECG Lipids Tolerability ECG ACS=acute coronary syndrome; PCI=percutaneous coronary intervention; CAD=coronary artery disease; AE=adverse event; ECG=electrocardiogram n=number of evaluable patients required

30 % Reduction Comparison of Rosuvastatin vs Atorvastatin in Reducing Apo B/Apo A-1 Ratio in Patients with ACS Months Results of the CENTAURUS Study ns ROSU 20 (369) ATOR 80 (384) ns 0 Apo B/Apo A1 LDL-Chol Lablanche JM et al, Arch Cardiovasc Dis 2010;103:

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32 CENTAURUS - Conclusioni Nel paziente con SCA: Rosuvastatina 20 mg riduce il rapporto ApoB/ApoA1 in misura sovrapponibile a dosi quadruple di Atorvastatina Rosuvastatina 20 mg e Atorvastatina 80 mg riducono l LDL-C in misura sovrapponibile Entrambi i trattamenti risultano ben tollerati

33 There is a limitation on data about the clinical benefits of pretreatment with statins in patients undergoing PCI

34 Patti et al, J Am Coll Cardiol 2007;49:1272 Studio ARMYDA-ACS Atorva vs Placebo prima della PCI, FU 30d End-point primario composito: MACE (morte, IMA,rivascolarizzazione del vaso target) nei 30 giorni

35 Atorvastatin Pretreatment Improves Outcomes in Patients With ACS Undergoing Early PCI ARMYDA-ACS Randomized Trial Patti et al, J Am Coll Cardiol 2007;49:1272

36 Studio Yun et al. Rosuva 40 vs Placebo prima della PCI, FU 30d (R10 a tutti)

37 Pretrattamento con rosuvastatina e intervento coronarico percutaneo Studio randomizzato Obiettivo primario: infarto miocardico periprocedurale dopo 6 o 24 ore in soggetti sottoposti ad intervento coronarico percutaneo Soggetti con sindrome coronarica acuta senza sovraslivellamento ST, mai trattati con statina e con valori medi di colesterolemia LDL di 123 mg/dl Trattamento pre-procedurale con singola dose di rosuvastatina 40 mg (n=225) o nessun trattamento (n=220) Yun KH et al. Int J Cardiol, 2008;131:ahead of print

38 Studio Yun et al. Rosuva 40 vs Placebo prima della PCI, FU 30d (R10 a tutti) End-point Primario: incidenza di IMA peri-procedurale

39 Studio Yun et al. Rosuva 40 vs Placebo prima della PCI, FU 30d (R10 a tutti) MACE (Major Adverse Cardiac Events)

40 International Journal of Cardiology 2010

41 Sostenibilità terapeutica delle statine E efficace nel ridurre gli eventi ischemici, soprattutto nei pazienti ad alto rischio dopo un evento acuto. Deve tendere al raggiungimento degli obiettivi terapeutici previsti in rapporto al profilo di rischio del singolo paziente (C-LDL almeno al di sotto di 100 mg/dl, meglio se al di sotto di mg/dl). Deve proseguire indefinitamente ponendo attenzione all aderenza del paziente al trattamento prescritto. La scelta di una molecola con migliore rapporto rischio/beneficio riduce la probabilità di interruzione del trattamento

42 Conclusioni Il miglioramento della prognosi con statine nelle SCA è legato all efficacia delle alte dosi e potenza nella maggiore riduzione delle LDL (the lower, the better) e al loro uso precoce (the earlier, the better), per un effetto antifiammatorio Con questi due meccanismi anche nell interventistica coronarica le statine ad alta efficacia contribuiscono con dose di carico a migliorare la prognosi limitando il danno periprocedurale La sfida del ns futuro resta quella di migliorare l aderenza terapeutica in particolare dopo SCA