Permettono la rimozione irreversibile dei farmaci dall'organismo

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2 VIE DI ELIMINAZIONE DEI FARMACI Permettono la rimozione irreversibile dei farmaci dall'organismo Le principali vie di eliminazione sono: renale epato-biliare polmonare saliva, sudore, liquido lacrimale, latte

3 1. ELIMINAZIONE RENALE

4 1. ELIMINAZIONE RENALE Mechanisms of Renal Excretion Fattori farmaco-dipendenti: grandezza molecolare lipofilicità grado di ionizzazione legame alle proteine plasmatiche Physicochemical presenza di trasportatori Determinants Tre meccanismi: 1. filtrazione glomerulare 2. secrezione tubulare 3. riassorbimento tubulare

5 1. Filtrazione glomerulare: dal sangue ai tubuli peso molecolare legame alle proteine plasmatiche pressione di filtrazione glomerulare

6 2. Secrezione tubulare: dal sangue ai tubuli La secrezione tubulare avviene tramite trasportatori Due superfamiglie: proteine ABC (trasporto attivo) Trasportatori di Soluti (Solute Carrier Transporter, SLC trasporto facilitato) Sono trasportatori polispecifici perché trasportano composti di diversa grandezza e struttura molecolare

7 2. Secrezione tubulare A: Trasporto attivo: Principalmente PGP, espresse sulla membrana apicale delle cellule tubulari

8 SUBSTRATI DELLE GLICOPROTEINE P Antineoplastici Inibitori delle proteasi Antagonisti H2 Antigottosi Antidiarroici Antiemetici Beta bloccanti Anti fungini Anti ipertensivi Corticosteroidi Antibiotici Vincristine, doxorubicina Saquinavir Cimetidina, ranitidina Colchicina Loperamide Domperidone, ondansetron Talinololo Ketoconazolo Losartan Triamcinolone Eritromicina, valinomicina

9 2. Secrezione tubulare B: diffusione facilitata tramite i Trasportatori di Soluti (Solute Carrier Transporters, SLC) 43 sottofamiglie comprendenti: Trasportatori degli anioni organici (Organic Anion Transporters, OAT o SLC22A) Polipeptidi trasportanti gli anioni organici (Organic Anion Transporting Polipeptide, OATP o SLC21A) Trasportatori dei cationi organici (Organic Cation Transporters, OCT o SLC22A) Trasportatori dei nucleoside equilibrativi (Equilibrative Nucleoside Transporters, ENT o SLC29) o concentrativi (Concentrative Nucleoside Transporters, CNT o SLC28).

10 2. Secrezione tubulare SUBSTRATI DEI TRASPORTATORI DI ACIDI ORGANICI (AOT) SUBSTRATI DEI TRASPORTATORI DI BASI ORGANICHE (OCT) SUBSTRATI endogeni SUBSTRATI esogeni SUBSTRATI endogeni SUBSTRATI esogeni Metaboliti coniugati con Glicina, solfato Acido glucuronico Penicilline Salicilati Fenilbutazone Cefolosporine Diuretici dell'ansa Acetazolamide Acido etacrinico Acido para aminoippurico Acetilcolina Dopamina Serotonina Istamina Creatinina Atropina Chinino Neostigmina Isoproterenolo Morfina Procaine Pyridostigmine Esametonio

11 2. Secrezione tubulare Saturabilità (T max ) Interazioni tra farmaci inibizione e induzione Ruolo nel tempo di emivita Ruolo delle proteine plasmatiche

12 3. Riassorbimento tubulare: dai tubuli al sangue Principalmente a livello dei tubuli prossimali, avviene con due diversi meccanismi: presenza di trasportatori specifici per il riassorbimento (per costituenti delle urine) diffusione passiva secondo gradiente di concentrazione; dipende dal pka per farmaci acidi [aspirina, nitrofurantoina] e basici [antiistaminici, antidepressivi triciclici]

13 3. Riassorbimento tubulare

14 La quantità di soluto escreta con le urine è pari a: quantità ultrafiltrata a livello glomerulare nel tubulo prosimale - quantità riassorbita nella vena renale attraverso l epitelio tubulare + quantità secreta nel lume tubulare attraverso l epitelio renale

15 Clearance la clearance di un soluto è il volume virtuale di sangue da cui viene totalmente allontanato il dato soluto nell unità di tempo Velocità con cui il rene elimina il soluto con le urine è PARI alla velocità con cui il soluto sparisce dal sangue Per il soluto X: L'unità di misura è ml/min Clearance Conc. di X nelle urine C x = U x x V P x Volume di urine formate nell unità di tempo Conc. di X nel plasma

16 Alcuni composti possono essere eliminati dal sangue IN UN UNICO PASSAGGIO nell'unità di tempo Un esempio: l acido p-aminoippurico (PAH) che viene ultrafiltrato, secreto ma non riassorbito Il PAH è un acido organico che viene somministrato per infusione a una dose che non satura il sistema secretorio (i trasportatori) Quindi, la clearance del PAH dà una buona stima del flusso plasmatico renale (RPF) totale (quasi) ~0,650 L/min

17 Altri composti (esempio: inulina, creatinina) sono 1. Ultrafiltrati a livello glomerulare 2. Non sono riassorbiti nè secreti dai nefroni In questo caso, la quantità del composto misurato nelle urine equivale a quanto ultrafiltrato dal glomerulo nell unità di tempo Quindi il sul valore di clearance da una buona stima della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ~0,130 L/min

18 Flusso ematico renale (RBF)

19 Flusso ematico renale (RBF) In un individuo a riposo, i reni (~0.5% del peso totale corporeo) ricevono ~1.25 L/min di sangue (~25% della gittata cardiaca, di cui il 50% è acqua plasmatica e il rimanente 50% parte corpuscolata ~0,650 L/min ) ~20% del sangue è filtrato attraverso i glomeruli (frazione di filtrazione = GFR/RBF ) ~0,130 L/min di acqua plasmatica Il rimanente 80-85% del sangue procede dai glomeruli verso le arteriole efferenti e i capillari peritubulari, ritornando al circolo sistemico attraverso la vena renale

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21 CLEARANCE Uguale a GFR ~ 0,130 L/min MECCANISMO DI ELIMINAZIONE liberamente filtrato ma non secreto né riassorbito Maggiore di GFR tra ~ 0,130 e ~0,650 L/min secrezione tubulare renale Minore di GFR < ~ 0,130 L/min riassorbimento

22 Volume di distribuzione (L) quanto il farmaco si allontana dal plasma per distribuirsi ai tessuti Clearance (ml/min) quanto velocemente il farmaco passa dal plasma nelle urine

23 Relazione tra clearance (ml/min), tempo di emivita (minuti) e volume di distribuzione (Vd) per un farmaco eliminato per via renale

24 Cl = k VD ml/min= k L Costante di eliminazione k = T½ Cl = VD T½

25 ELIMINAZIONE EPATO-BILIARE L eliminazione epato-biliare consiste in una serie di processi che comprendono l entrata del farmaco negli epatociti la translocazione intracellulare la biotrasformazione l efflusso nella bile

26 ELIMINAZIONE EPATO-BILIARE

27 ELIMINAZIONE EPATO-BILIARE

28 RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DEI TRASPORTATORI A LIVELLO EPATICO

29 ELIMINAZIONE EPATO-BILIARE: CIRCOLO ENTERO-EPATICO Reproduced from: Levine RR. Pharmacology: Drug Actions and Reactions, 4 th edition, Little, Brown, and Company, p. 146

30 ELIMINAZIONE FECALE Membrana basolaterale (sangue) CYP3A4 Membrana apicale (lume intestinale)

31 ALTRE VIE DI ELIMINAZIONE ARIA ESPIRATA (etanolo) CAPELLI (metalli pesanti) SUDORE (Br - e I - ) LACRIME (rifampina) SALIVA (spiramicina)