La terapia: il presente e il futuro

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Guido Ippolito
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1 La terapia: il presente e il futuro Dr. Fabio Vescini Gorizia

5 Calcio e vitamina D

6 Effect of calcium or calcium in combination with vitamin D on fracture risk reduction Tang BMP et al, Lancet, 2007

7 Effect of compliance with calcium and vitamin D on fracture risk reduction Tang BMP et al, Lancet, 2007

8 Prevention of nonvertebral fractures and Dose Dependency Bischoff-Ferrari et al, Arch Intern Med, 2009

9 Rossini M, et al, Aging Clin Exp Res 2004

15 RDA AI

16 Società Italiana dell'osteoporosi del Metabolismo Minerale e delle Malattie dello Scheletro

19 163 (39 prem., 124 postm.) patients with arthritis 84 Clodronate + Ca+Vit D 79 Ca+Vit D DXA (Expert),QUS (Achilles Plus) MXA (Expert) every 12 months for 4 years

20 ( )Clodronate) plus calcium plus vitamin D ( ) Calcium plus vitamin D. **P < 0.01

21 Hot Topic : Aderenza alle terapie

22 BISFOSFONATI SETTIMANALI PER 3 ANNI Il 40% dei pz non è compliante dopo soli 6 mesi Solo il 40% circa dei pz è compliante dopo 2-3 anni Penning-van Beest FJ. et al. Osteopor Int. 2008;19(4):511-7

23 linear trend p < 0.05 linear trend p < 0.05

26 COMPLIANCE

27 Hot Topic : Esofagite da BPs

28 Fratture Vertebrali cifosi Incontinenza cardias Bisfosfonati orali Reflusso GE Esofagite

29 Yamaguchi T J Bone Miner Metab 2005

30 TEMPO DI DISSOLUZIONE COMPRESSA DI FOSAMAX E DI ALCUNE FORMULAZIONI DI ALENDRONATO GENERICHE Epstein S et al. Curr Med Res Opin, 2002

31 TRANSITO DELLA MOLECOLA DI ALENDRONATO GENERICO NELL APPARATO GASTROESOFAGEO Compressa nella bocca La compressa comincia a sciogliersi nell esofago dopo 6 secondi Dispersione della cp dopo 12 secondi Perkins AC et al Clin Ther, 2008

32 DIFFERENZE DI TRANSITO TRA MOLECOLE BRANDED E GENERICI Risedronato branded 35 mg giunge nello stomaco intatto dopo 6 secondi alendronato 70 mg (Novopharm) si scioglie lungo l esofago alendronato 70 mg (Teva) inizia a sciogliersi dopo 6 secondi a livello del cardias Perkins AC et al. Clin Ther. Clin Ther. 2008;30(5):834-44

33 Hot Topic : osteonecrosi dei mascellari e BPs

34 BP-associated osteonecrosis of the jaws

35 Bisphosphonate-Associated Osteonecrosis of the Jaw: Report of a Task Force of the American Society for Bone and Mineral Research JBMR. 2007;22(10):

36 Bisphosphonate-Associated Osteonecrosis of the Jaw: Report of a Task Force of the American Society for Bone and Mineral Research JBMR. 2007;22(10): Less than 1 in patient-treatment years

37 Assorbimento per via orale dei BPs Assorbimento intestinale pari allo 0.5-2% della dose Simile tra i vari BPs ed indipendente dalla dose La dose assorbita presenta una discreta variabilità interindividuale Un rispetto della regole di assunzione condiziona un adeguato assorbimento intestinale

38 POSOLOGIA E SCHEDULA DI SOMMINISTAZIONE BP Metastasi Osteoporosi Dose (dose cumul/anno) (assorbimento orale 0.6%) Pamidronato 90 mg/ev/ 30gg - Zoledronato 4mg/EV /30 gg (48mg) 5mg/EV/anno (5mg) Ibandronato 5mg/EV/30 gg (60 mg) 3mg/EV/3 mesi (12mg) Ibandronato 50 mg/os/die (109 mg) 150 mg/os/mese (10.8 mg) Alendronato - 70mg/settimana (20.16 mg) Risedronato - 35 mg/settimana (10 mg)

39 FATTORI DI RISCHIO PER ONJ Ruolo delle Farmaco Pazienti con metastasi: dose cumulativa media dei BP all insorgenza ONJ Farmaco Mesi Dose media mg (range) Terapia osteoporosi Zoledronato 15, (4-240) 12 anni Ibandronato mg ( ) 17,5 anni Felsenberg D et al - Mavrokokki T et al. J Oral Maxillofac Surg 2007;65: Hoff A et al. J Bone Min Res 2008

41 Terapia con BPs, assunti REGOLARMENTE, per meno di 3 anni: Incoraggiare a mantenere o iniziare adeguata igiene orale e viste regolari dal dentista Non è necessaria una visita odontoiatrica ad hoc prima di iniziare la terapia Terapia con BPs, assunti REGOLARMENTE, per più di 3 anni: Non vi è controindicazione ad eseguire implantologia, estrazioni, altri interventi odontoiatrici invasivi (consenso informato; valutazione rischio/benefici) Adeguata profilassi antibiotica (es. amoxicillina/ac. clavulanico 2 giorni prima e per 7-10 giorni dopo l intervento) Anche nel caso di estrazione sutura ed eventuale chisura con lembo. Monitoraggio della ferita fino alla guarigione Se procedure invasive sospensione del trattamento qualche settimana prima e poi ripresa alla guarigione

42 E il futuro? Targets terapeutici intracellulari

43 Targets terapeutici intracellulari Inibitore monoclonale di RANKL

44 Many Factors Stimulate Osteoblast Expression of RANK Ligand Glucocorticoids PTH CFU-GM Prefusion Osteoclast RANKL RANK Vitamin D PGE 2 IL-11 IL-1 Multinucleated Osteoclast PTHrP TNF- α Activated Osteoclast Osteoblast CFU-GM = colony-forming unit- granulocyte macrophage; PTH = parathyroid hormone PGE 2 = prostaglandin E 2 ; IL = interleukin; PTHrP = PTH-related peptide RANKL = RANK ligand Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Hofbauer LC, et al. JAMA. 2004;292: Amgen Inc. All rights reserved. Do not copy or distribute.

45 OPG Is a Decoy Receptor That Prevents RANK Ligand Binding to RANK and Inhibits Osteoclast Formation, Function, and Survival CFU-GM Prefusion Osteoclast RANKL RANK OPG Hormones Growth Factors Cytokines Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited Osteoblasts Bone Formation Bone Resorption Inhibited Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Amgen Inc. All rights reserved. Do not copy or distribute.

46 Excess RANK Ligand Can Increase Bone Resorption Leading to Osteoporosis CFU-GM Prefusion Osteoclast Multinucleated Osteoclast RANKL RANK OPG Decreased Estrogen Leads to Increased RANK Ligand Osteoblasts Activated Osteoclast Bone Formation Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Bone Resorption 2010 Amgen Inc. All rights reserved. Do not copy or distribute.

47 Denosumab Binds RANK Ligand and Inhibits Osteoclast Formation, Function, and Survival CFU-GM Prefusion Osteoclast RANKL RANK OPG Denosumab Hormones Growth Factors Cytokines Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited Osteoblasts Bone Formation Bone Resorption Inhibited Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Amgen Inc. All rights reserved. Do not copy or distribute.

48 The Effect of Denosumab on Fracture Risks at 36 Months Phase 3: The FREEDOM Trial (3,702 subjects in the denosumab group and 3,691 in the placebo group) Incidence at Month 36 (%) 9% 8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% 0% 7,2% RR = 68% P < ,3% 8,0% RR = 20% P = ,5% 1,2% New Vertebral Nonvertebral Hip RR = 40% P = 0.04 Placebo Denosumab 0,7% RR = risk reduction Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:

49 Conclusioni L osteoporosi rappresenta una delle più importanti priorità sociosanitarie del nostro secolo, soprattutto per l elevata incidenza delle fratture ad essa correlate Affinchè la terapia abbia effetto è necessario che i pazienti siano aderenti al trattamento prescritto Indipendentemente dal farmaco scelto, una terapia evidence based dovrebbe sempre essere garantita ai nostri pazienti, anche tenendo conto degli elevati costi e del grave impatto sociale dell osteoporosi conclamata

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