La malattia da reflusso gastroesofageo

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1 L ISOLA DEL REFLUSSO La malattia da reflusso gastroesofageo

2 EIDEMIOLOGIA La Malattia da Reflusso GastroEsofageo (MRGE) raggiunge percentuali considerevoli nei aesi industrializzati e va acquisendo un rapido e significativo incremento anche nei aesi in via di sviluppo (Tab. 1). Tab. 1 - Dati epidemiologici sulle più comuni patologie esofago-gastro-duodenali EGDS su casi (1991) EGDS su casi (2007) Esofagite 2,3 % 8,6% Ulcera 15,3% 8,5% Ulcera gastrica 4,7% 3,5% Si assiste a un andamento complessivo in espansione per una maggiore esigenza e facilità di ispezione delle prime vie digestive, ma soprattutto per una reale diffusione della MRGE come conseguenza della modernità: stili di vita e norme dieteticocomportamentali errati, condizioni di stress che derivano dall organizzazione sociale, dalle condizioni lavorative e in generale dal ritmo di vita incalzante che ogni persona deve sostenere o riservare per sé, più o meno liberamente, contribuendo a propagarli nel contesto in cui vive. I dati riportati nella letteratura variano a seconda delle posizioni geografiche, dei punti di osservazione e dei metodi statistici utilizzati. Sussistono anche motivazioni intrinseche, di incertezza, nella stessa realtà nosologica dell affezione: 1. non esiste una definizione universalmente accettata di malattia da reflusso gastroesofageo, con conseguente possibile variazione del significato e del peso attribuiti ai parametri utilizzati, che in queste condizioni subiscono varie interpretazioni nelle differenti casistiche; 2. appare molto ampio lo spettro delle manifestazioni cliniche avvertite dalle persone che costituiscono di fatto il profilo clinico della MRGE; 1

3 3. in terzo luogo, non sono disponibili criteri definiti e del tutto affidabili per giungere alla certezza della diagnosi di MRGE in assenza di esofagite. Questa condizione endoscopica, se viene assunta ad unico parametro, accompagnata ad una sintomatologia occasionale di modesta entità o controllata con l assunzione spontanea di antiacidi, conduce ad escludere una quota di pazienti: è la condizione che si verifica nella malattia da reflusso senza infiammazioni ed erosioni dell esofago che il mondo anglosassone chiama NERD (Non Erosive Reflux Disease), in cui la diagnosi endoscopica negativa diventa un fattore di esclusione dalle indagini statistiche. La MRGE, se considerata come esofagite, è riscontrabile nei aesi industrializzati nel 50-75% dei soggetti adulti sintomatici e fino al 40% negli asintomatici che vengono sottoposti ad endoscopia digestiva, con un incremento da tre a quattro volte negli ultimi vent anni. Nello stesso tempo, in Gran Bretagna l esofago di Barrett è passato dallo 0,2-1,6% degli anni 90 al 6-14% dei primi anni del 2000 con un fattore di crescita di 16 volte, non imputabile all utilizzazione più estesa di esami endoscopici dal momento che il loro fattore di crescita specifico risulta stabilizzato attorno al valore di 2. In uno studio svolto nella popolazione degli Stati Uniti è stato osservato che circa il 45% della popolazione ha accusato pirosi o rigurgito almeno una volta all anno con un 19% che riferisce gli stessi sintomi almeno due volte alla settimana (Tab. 2). Tab. 2 - Diffusione e cadenza della sintomatologia da MRGE nella popolazione USA Annuale Settimanale irosi 44,4% 18,8% Rigurgito 45% 9,3% irosi e rigurgito 58,7% 19,8% 2

4 La MRGE conclamata si aggira attorno al 10% della popolazione adulta, cioè il 75% di tutta la patologia esofagea, producendo un costo diretto di almeno 10 miliardi di dollari per anno (Tab. 3). Tab. 3 - Costi di trattamento della MRGE negli USA Terapia medica ~ $ Chirurgia Laparoscopica ~ 5000 $ lastiche antireflusso Laparoscopia Laparotomia Costi diretti 2981 $ 3140 $ Costi indiretti 4525 $ 9978 In un altra indagine risulta che il 20-40% degli statunitensi almeno una volta alla settimana accusano una sintomatologia di intensità significativa, soprattutto pirosi retrosternale, riferibile a MRGE. Negli anni 70 l incidenza della MRGE, già segnalata come in crescita, risultava essere presente nello 0,3% degli statunitensi, ben diversamente da quanto oggi viene rilevato grazie alle nuove tecnologie, ma anche per un aumento effettivo della MRGE. Una conferma dell impennata statistica proviene da uno studio condotto negli anni 90 fra la popolazione adulta statunitense: la sintomatologia da reflusso si manifesta nel 9% con cadenza giornaliera, nel 15% settimanale, nel 27% mensile; l assunzione di farmaci antiacidi avviene in misura del 16% fra le persone adulte sebbene la richiesta esplicita di cure mediche si attesti soltanto al 3%. 3

5 In Italia l esofagite da MRGE è presente in ragione dell 8,5% se si considerano nel computo soltanto i soggetti sottoposti ad endoscopia per sintomi digestivi tipici, con uno 0,8% di esofago di Barrett accertato con l esame istologico (Tab. 4). Tab. 4 - Dati epidemiologici su esofagite ed esofago di Barrett revalenza di esofagite: 8,6% Trend temporale ( ): 3 volte revalenza dell esofago di Barrett: 0,8% Cancro esofageo: 2434 nuovi casi/anno decessi/anno Sopravvivenza a 5 anni: 8% A tal riguardo rivestono particolare interesse i risultati di uno studio condotto presso i medici italiani di medicina generale (ace, 2008), sebbene la corretta valutazione della prevalenza nella popolazione si sia resa difficile per la eterogeneità dei quadri clinici. Nella maggior parte dei casi, infatti, la MRGE si è manifestata con sintomi tipici facilmente riconoscibili, ma ha rilevato che per il 25-30% è insorta con sintomi atipici più o meno intensi. Questa varietà clinica minoritaria può essere responsabile di una sottostima del suo reale tasso di incidenza. Lo studio ha evidenziato che, mediamente, ogni anno 1,5-2 milioni di italiani adulti lamentano pirosi retrosternale, rigurgito o entrambi i sintomi attribuibili a MRGE. Un altra inchiesta, condotta dal Gruppo Italiano per lo Studio della Motilità dell Apparato Digerente (GISMAD) su un vasto campione di popolazione sottoposta ad endoscopia, ha permesso di determinare una prevalenza di esofagite maggiore di quella riscontrabile nell ulcera duodenale e gastrica: l 8,6% contro, rispettivamente, l 8,5 ed il 3,5%. In Italia, complessivamente, il trend di crescita è valutabile con un fattore ascensionale equivalente ad almeno tre volte negli ultimi 10 anni. Questa tendenza è confermata dall oltre 5% di ulcerazioni esofagee, complicate da substenosi e stenosi comprese fra l 8 e il 20%. 4

6 SINTOMATOLOGIA La sintomatologia comprende classicamente i sintomi tipici, perchè evidenti nella MRGE clinicamente rilevata, di solito comparsi già da molti anni, a volte discontinui quali pirosi e rigurgiti. Si possono presentare insieme (rigurgiti acidi), solo di notte o nel periodo postprandiale. In ogni caso l attenta anamnesi è fondamentale per individuare tali sintomi e quindi porre già la diagnosi di MRGE. A questi sintomi se ne possono sovrapporre altri quali dolore retro sternale e disfagia. Se questi si accompagnano o succedono ai sintomi tipici, possiamo considerare la presenza di complicanze locali della MRGE. Sono infatti in questo caso dei segni di allarme per presenza di esofagite, stenosi esofagea, esofago di Barrett o altro. Naturalmente in questi casi l accertamento diagnostico con EGDS (EsofagoGastro- DuodenoScopia) si impone (specie se concomita calo ponderale). Il dolore toracico da solo è invece un sintomo atipico e più complesso da spiegare: la Diagnosi Differenziale (DD) va posta con il dolore da malattia pneumologica o il dolore cardiaco. 5

7 rima di affrontare la possibile genesi esofagea del dolore toracico è fondamentale escludere queste cause SINTOMI ATIICI Un capitolo a parte meritano i sintomi atipici più frequenti (detti anche extraesofagei). La MRGE è stata ritenuta responsabile, molto spesso a torto, di una pletora di sintomi o malattie non riferite al tratto digerente (Tab. 5). Tab. 5 - SINTOMI SEGNI EXTRA-ESOFAGEI DA MRGE ATOLOGIA ORL ATOLOGIA OLMONARE ALTRO Raucedine Tosse Globo Faringite Otite Laringite Sinusite Granulomi delle corde vocali Stenosi Ipoglottidea Ca Laringeo Asma Bronchite Bronchiectasie olmonite da aspirazione Fibrosi idiopatica Dolore toracico non cardiaco Erosioni dentali Apnea notturna In realtà la situazione è molto complessa e variabile e ogni sintomo dovrebbe essere esaminato approfonditamente. Riassumendo, tuttavia, possiamo dire che il sintomo atipico più frequente e con qualche probabilità di essere correlato alla MRGE è la tosse cronica in non fumatori, dopo l esclusione di una malattia pneumologica e dopo la doverosa visita ORL. Meno frequente come patologia, ma con recenti sviluppi che orienterebbero verso una partecipazione della MRGE, è la fibrosi polmonare idiopatica. Tuttavia in questi casi la diagnosi è sicuramente tardiva; inoltre spesso si tratta di pazienti che provengono da centri pneumologici avanzati. 6

8 Un importante problema ancora aperto riguarda tutti i numerosi pazienti non fumatori con sintomi localizzati alla gola quali disfonia, raucedine, senso di globo o corpo estraneo in gola, pirosi faringea, odinofagia e così via. Questi pazienti sono stati visitati da specialisti ORL che non hanno osservato lesioni alle corde vocali e all ipofarige o tutt al più hanno evidenziato una laringite posteriore, che rappresenterebbe un segno patognomonico di MRGE. In realtà la diagnosi strumentale di MRGE è molto bassa in questi paziente (15-20%) e questo rende estremamente scettico lo specialista gastroenterologo. Ultimamente è stato proposto dagli Otorini un meccanismo patogenetico che spiegherebbe la persistenza di sintomi laringei nonostante esami normali funzionali: la quota di refluito acido in grado di irritare e danneggiare l epitelio laringo-tracheale può essere minima, molto più bassa comunque della quota acida necessaria per fornire sintomi o danni all esofago stesso. Questa minima quantità sarebbe impossibile da rintracciare con la corrente diagnostica strumentale (ph-impedenzometria). Attualmente non esiste un esame specifico che permetta di rilevare con sicurezza la presenza di materiale acido in laringe: una ph-metria o una ph-impedenzometria delle prime vie aeree non è eseguibile perchè una sonda, in tale sede, per quanto piccola non è tollerabile se pur per breve tempo. Un altra possibile spiegazione della difficoltà di diagnosticare e trattare simili patologie è che siano multifattoriali: molte patologie partecipano e si concretizzano in sintomi laringei: allergie misconosciute, esiti di flogosi locali, aspecifica reazione locale a prodotti tossici esogeni; a queste patologie anche una MRGE più o meno latente potrebbe aggiungersi per completare un quadro clinico sfuggente. Concludendo questo capitolo, ribadiamo la necessità di una anamnesi estremamente accurata per definire con precisione i sintomi riferiti dal paziente: tipo, durata, frequenza, da quanti anni, recente comparsa di nuovi sintomi, ecc. Solo così potrà essere possibile eseguire una prima diagnosi di MRGE, che potrebbe essere sufficiente in presenza di sintomi tipici e frequenti. Infatti spesso la nostra diagnosi potrà essere corroborata dalla successiva terapia con farmaci Inibitori di ompa rotonica (I), la cui risposta clinica positiva confermerà la diagnosi. 7

9 La risposta clinica positiva agli I eviterà anche l utilizzo di metodiche diagnostiche invasive e dispendiose, inutili a questo livello. DIAGNOSI SUCCESSIVA Nel caso la risposta clinica non vi sia o non sia completa, oppure nel caso siano presenti altri sintomi di allarme quali disfagia, calo ponderale, anemia, la diagnosi deve essere completata dalla EGDS. Soprattutto nel caso in cui siano presenti i sintomi di allarme è corretto eseguire l esame con una urgenza differita (7 gg), perchè vi è il rischio di una complicanza della MRGE. COMLICANZE DELLA GERD ersistenza dei sintomi Manifestazioni extraesofagee Stenosi Sanguinamento Esofago di Barrett Adenocarcinoma Esofageo Ricordiamo la classificazione endoscopica delle esofagiti secondo Los Angeles (A,B,C,D) e la classificazione di raga dell esofago di Barrett (C0M0). A questo punto è utile anche definire la storia naturale della MRGE: NERD g ERD g BARRETT g DISLASIA LIEVE g DISLASIA GRAVE g CARCINOMA Questo semplice schema può ricordare quello del polipo-cancro del colon, tuttavia purtroppo nell esofago le cose sono molto più complicate. Il passaggio tra le varie fasi non è assolutamente accertato, se non nell ultimo DISLASIA GRAVE g CARCINOMA. 8

10 Le varianti della NERD (malattia da reflusso senza esofagite) sono numerose, inglobando anche la sintomatologia atipica. Il passaggio da NERD-ERD all esofago di Barrett non solo non è assolutamente certo ma non se ne conoscono neanche le ragioni. A questo si aggiunge anche l incertezza che attualmente si ha sulla possibile variazione della storia naturale della malattia grazie alla terapia medica. Una cosa tuttavia è certa: nel caso di riscontro di esofago di Barrett la sorveglianza negli anni permette di accertare la presenza di aree displastiche e quindi di poter prevenire la comparsa del carcinoma esofageo. Il tumore dell esofago è il nono tumore più comune nel mondo. È una malattia che colpisce l età medio-avanzata (60-70 anni). C è una marcata differenza di incidenza in base al sesso, alla collocazione geografica, alla razza ed allo stato economico. L incidenza annuale, aggiustata per l età, negli uomini varia da meno di 5 casi su per la popolazione di razza bianca negli USA a casi in qualche regione della Francia, sino a più di 100 casi per nel Lixian (Cina) o nella regione caucasica o nell Iran. Nella maggior parte dei paesi il tumore dell esofago è 2-4 volte più frequente negli uomini piuttosto che nelle donne. In Italia l incidenza si è ridotta, in entrambi i sessi, dopo i 50 anni, e questa riduzione si è vista soprattutto per l istotipo squamoso (Ferretti 2004). Il pattern di incidenza dei sottotipi istologici sta cambiando, con una riduzione di incidenza dello squamocellulare ed un incremento dell adenocarcinoma (incremento di 5-6 volte ) in diversi paesi occidentali. Negli anni novanta in Europa dopo intervento chirurgico, la probabilità di essere liberi da malattia era del 31% a un anno e solo del 9% a 5 anni (Roazzi 2003). Non si segnalano differenze di sopravvivenza in base al sesso. La sopravvivenza si riduce con l aumentare dell età al momento della diagnosi dal 16%(15-44 anni) al 6% (per età >75 anni) (Roazzi 2003). Lo stadio tumorale è il fattore prognostico più importante per la sopravvivenza (Trivers 2005). La sopravvivenza a 5 anni era del 21% per la popolazione presa in esame tra il con malattia localizzata, mentre solo dell 1% per la malattia localmente avanzata o metastatica (Dickman 1999). 9

11 Al momento non vi è una politica comune di screening per il tumore esofageo. La bassa incidenza di questo tumore e l assenza di una chiara evidenza di efficacia (riduzione della mortalità in soggetti sottoposti a screening), non rendono questa procedura applicabile nei paesi occidentali, anche se il precoce riscontro di tumori in stadio iniziale è riconosciuta in diversi studi in grado di ridurre la mortalità. Lo scopo di uno screening endoscopico è il riscontro di un carcinoma (invasivo o precoce) o di displasia. La prevalenza di adenocarcinoma in pazienti con esofago di Barrett varia marcatamente nella letteratura e va da un 10 a un 15%; la prevalenza di displasia è intorno al 10-25% (Ligresti 1998). La presenza di displasia è riconosciuta essere una situazione di tipo preneoplastico, pertanto l identificazione di pazienti ad alto rischio di sviluppare un tumore invasivo dipende dal riscontro istologico di displasia severa, fatto non facile anche per i patologi più esperti. Il beneficio dello screening non è ancora chiaro, ma il riscontro precoce di lesioni precoci trattate appropriatamente è in grado di ridurre la mortalità (Hölscher 1997). Una campionatura con grandi campioni bioptici (2 cm in ogni quadrante per tutta la lunghezza dell epitelio colonnare e di tutte le lesioni sospette) è raccomandato con un livello C di evidenza (Stein 1996) per ottimizzare la possibilità di trovare un epitelio displastico o maligno, il che potrebbe succedere in caso di assenza di anormalità endoscopiche. La variabilità di interosservazione nell interpretazione della displasia è alta; la diagnosi di un alto livello di displasia dovrebbe esser confermata attraverso un secondo parere istopatologico su una base di tipo C (Stein 1996). Il ruolo dei marcatori molecolari (p53, contenuto di DNA) in questi pazienti è sotto valutazione. Nei pazienti con esofago di Barrett senza displasia, è raccomandato, con un livello C di evidenza, l esecuzione di un controllo endoscopico annuale con un mappaggio istopatologico (Siewert 1997; Stein 1996). Nei pazienti con una displasia a basso grado, una sorveglianza endoscopiaca annuale con mappaggio istopatologico è raccomandato con un livello C di evidenza (Stein 1996; Siewert 1997). Se si riscontra un alto grado di displasia, si consiglia con un livello di evidenza R e per utilizzo clinico individualizzato, una attenta osservazione (ogni 3-6 mesi) o un approccio terapeutico (terapia fotodinamica, chirurgica, ablazione della mucosa). 10

12 La decisione dovrebbe essere presa valutando i rischi di una mancanza di riscontro precoce di tumore esofageo o il rischio di mortalità operatoria (Falk 1996; Wright 1997; Siewert 1997). TERAIA DELLA MRGE TERAIA FARMACOLOGICA E OSOLOGIA urtroppo la mancata conoscenza della intima eziopatogenesi della malattia non consente una terapia causale e quindi non è possibile la sconfitta completa della malattia. Mentre la storia naturale della malattia ulcerosa è radicalmente cambiata con l acquisizione fondamentale della patogenesi infettiva della malattia e la conseguente eradicazione quasi completa dell infezione da H.. e della malattia peptica, nella MRGE le nostre conoscenze sono limitate: sappiamo che i rilasciamenti inappropriati del LES causano i reflussi gastro-esofagei ma non sappiamo perchè avvengano. ossiamo solo cambiare l effetto principale dei reflussi, cioè la persistenza e la natura acida del refluito. In altre parole i reflussi rimangono ma non sono più acidi. oichè l acidità è responsabile dei danni mucosali sia direttamente che indirettamente con l attivazione del pepsinogeno, la riduzione dell acidità nel refluito diminuisce i danni mucosali della malattia pur senza abolire i reflussi. Da qui anche l evidente spiegazione della frequente recidiva sia dei sintomi che dell esofagite nei pazienti che sospendono la terapia con I. Da qui l evidente necessità di proseguire spesso con una terapia prolungata. Infatti lo scopo fondamentale di una terapia è quello di togliere i sintomi migliorando la qualità della vita, evitare le complicanze cercando di cambiare la storia naturale della malattia, non avere effetti collaterali importanti mantenendo un costo basso. Tutti questi parametri sono raggiunti dagli I, anche se non raggiungono lo scopo ultimo di abolire la malattia. In realtà la guarigione da sintomi o da esofagite è intorno al 70-80% dei casi come abbiamo visto, tuttavia con terapia prolungata, raddoppiata ed eseguita con le giuste precauzioni, possiamo aumentare e soprattutto mantenere nel tempo la remissione clinica. 11

13 Secondo le linee guida moderne è necessario raddoppiare la terapia con I (con due somministrazioni mattino e sera a digiuno) nella terapia delle esofagiti più gravi e nel trattamento dei sintomi atipici qualora si sospetti la loro dipendenza da una MRGE. Contemporaneamente la terapia andrebbe anche prolungata per più mesi (anche 1 anno e oltre) per evitare precoci recidive o complicanze (stenosi, emorragie). Un altro caso di terapia prolungata e raddoppiata o splittata in due somministrazioni è quella riguardante i pazienti non responders alla terapia con dosaggio normale. La MRGE può sussistere come entità clinica puramente sintomatica oppure accompagnata da lesioni erosive della mucosa esofagea dimostrati all esame endoscopico. Vi è comunque scarsa correlazione tra intensità dei sintomi e gravità delle lesioni endoscopicamente riscontrabili sulla mucosa esofagea. Nella maggior parte dei casi, quando sussistano lesioni mucose, il pieno controllo dei sintomi si accompagna alla risoluzione delle lesioni, che invece tendono a persistere qualora non si raggiunga l asintomaticità. Dobbiamo ricordare che, qualora i sintomi permettano una diagnosi chiara di MRGE, l approccio più corretto è quello di somministrare una terapia, riservando approfondimenti strumentali ai casi refrattari oppure a quelli ove, ai sintomi tipici, si accompagnino sintomi di allarme. La terapia ottimale della MRGE è rappresentata dai farmaci I, che si sono dimostrati molto più efficaci degli antagonisti dei recettori H2 nel controllo della secrezione acida. er quanto non sia comprovata l efficacia dei procinetici sul reflusso, c è da dire che la MRGE spesso si associa a dispepsia funzionale e sindrome dell intestino irritabile. ertanto questi farmaci possono avere valore nelle sindromi combinate. Gli antiacidi e l allignato hanno un elevato valore come sintomatici, nonché nel gestire gli episodi saltuari di reflusso. Infatti la MRGE da trattare con terapia strutturata con I deve essere definita come: episodi di reflusso e/o rigurgito lieve almeno due volte/settimana oppure episodi di reflusso/rigurgito severo almeno una volta/settimana. 12

14 Gli I manifestano generalmente una considerevole rapidità di azione, vantaggiosa anche sotto l aspetto psicologico nel garantire un ottima adesione del paziente al ciclo terapeutico. Tuttavia è importante sottolineare come sia necessario protrarre il trattamento per almeno 4 settimane per produrre un beneficio duraturo sul sollievo dei sintomi. L assunzione una-tantum di un inibitore di pompa non ha alcun significato terapeutico. Un argomento ampiamente dibattuto riguarda il rapporto fra infezione da Helicobacter pylori e MRGE sintomatica, e differenti studi hanno volta per volta prospettato la possibilità di effetti dannosi o benefici sui sintomi da reflusso. Al momento non è stato dimostrato un nesso eziopatogenetico tra infezione da H. pylori e MRGE. L eradicazione del batterio non deve pertanto far parte dell abituale schema di trattamento della MRGE. Alcuni esperti consigliano tuttavia di procedere all eradicazione, nei casi in cui si preveda una terapia con I continuativa e prolungata nel tempo, perché questa, in associazione alla persistenza dell H. pylori, potrebbe accelerare lo sviluppo di un atrofia della mucosa gastrica, anche se la nota AIFA 48 evidenzia la presenza di studi discordanti. D altra parte anche l eradicazione di H. pylori è stata ipotizzata come fattore favorente l insorgenza di una MRGE. Questa ipotesi, tuttora controversa, non è stata al momento confermata con chiarezza dagli studi evidenziati. Infine è raccomandata la terapia prolungata anche nei pazienti con esofago di Barrett, sia per consentire una riduzione della sintomatologia sia per cercare di evitare la progressione alla displasia e all adenocarcinoma. A questo riguardo non esistono dei dati conclusivi. Alla fine degli anni 90 sono stati pubblicati alcuni articoli che cercavano di dimostrare la regressione dell esofago di Barrett a mucosa senza metaplasia intestinale o della displasia lieve a Barrett senza displasia dopo una prolungata terapia con I, tuttavia questi dati sono stati contestati perchè probabilmente conseguenti ad errori di campionamento bioptico. Non sembra possibile infatti una regressione di un danno istologico semplicemente con l assunzione di un farmaco antiacido. Nel 2004 El-Serag ha dimostrato la diminuzione della progressione alla displasia nei pazienti con Barrett sotto terapia con I da più anni. Anche se su questo dato persistono dubbi, tuttora viene fortemente raccomandata la terapia cronica con I nell esofago di Barrett da quasi tutti gli studiosi. 13

15 LA MRGE si sviluppa con decorso cronico caratterizzato da riacutizzazioni e periodi silenti sintomatologicamente. Come abbiamo visto la terapia degli episodi recidivante è ben definita. Quello che è necessario definire è invece come gestire il paziente nel lungo termine. Ebbene, sarà proprio la storia clinica ad influenzare le nostre decisioni. L entità e frequenza delle riacutizzazioni determineranno infatti le nostre scelte terapeutiche nel lungo termine. ossiamo dire che la terapia on demand o a cicli di breve durata o addirittura autogestita può essere consigliata solo a quei paziente che riferiscono una sintomatologia lieve, non frequente e di recente insorgenza. Nei paziente con vera MRGE, con sintomi tipici frequenti, invalidanti e perduranti da anni, la terapia andrebbe continuata a lungo, almeno un anno, cercando però di raggiungere una risposta terapeutica stabile con il dosaggio più basso (di solito metà dose la mattina a digiuno). Nei pazienti non responders nei quali si è eseguita l EGDS per escludere complicanze, la terapia potrà essere a dosaggio doppio, per poi, dopo mesi di questo regime terapeutico passare a un dosaggio normale e in seguito anche a metà dosaggio. Stesso protocollo terapeutico si consiglia nel paziente con sintomi atipici (tosse cronica, fibrosi polmonare). Infine, qualora persistano i sintomi dopo una terapia prolungata e con doppio dosaggio, si dovrà porre in dubbio la diagnosi di MRGE. Sarà quindi necessario eseguire ulteriori esami specialistici (manometria esofagea, ph-impedenzometria esofagea 24 h) per stabilire se è presente la MRGE e compredere le ragioni della mancata risposta terapeutica. 14

16 RICAITOLANDO INDICAZIONI RATICHE NELLA GESTIONE DEL AZIENTE AFFETTO DA MRGE aziente con sintomatologia tipica di recente insorgenza: il paziente di età non superiore ai 45 anni, che presenti disturbi tipici di MRGE non accompagnati da sintomi o segni d allarme quali disfagia, calo ponderale, sanguinolento deve essere posto sotto trattamento con I a dosi piene, assunti quotidianamente preferibilmente a stomaco vuoto, prima dell assunzione di un pasto, per 4-6 settimane. Ottenuta la piena remissione dei sintomi, il trattamento può essere sospeso per valutare il successivo decorso della malattia. Tuttavia sappiamo dalla letteratura che la MRGE è una patologia cronica recidivante. Ci si aspetta che a 6 mesi-un anno circa il 60-70% dei pazienti ripresentino episodi di riacutizzazione. A quel punto cosa fare? Non esistono schemi fissi e definitivamente codificati per quanto riguarda la durata del trattamento e la frequenza dei cicli di ritrattamento. Una riacutizzazione prevede lo stesso schema di trattamento come il primo episodio. È tuttavia la storia clinica successiva a dominare le strategie terapeutiche. Nei pazienti in cui i sintomi riprendono precocemente e tendono alla continuità, il trattamento dovrà essere continuativo alla dose minima efficace. Nei casi in cui i sintomi riprendano dopo periodi più o meno lunghi di benessere, la terapia con I può essere risomministrata secondo lo schema on demand, consistente nell assumere il farmaco solo all eventuale ripresentarsi dei sintomi e per il periodo strettamente necessario alla loro scomparsa, comunque sempre non meno di 4/6 settimane. Nel paziente non responders alla terapia con I a dose standard, si consiglia di raddoppiare il dosaggio, sempre per 4-6 settimane. In caso di insuccesso terapeutico si devono supporre diagnosi alternative e, comunque, procedere con approfondimenti strumentali. 15

17 Nel paziente con storia lunga di MRGE o non rispondente agevolmente alla terapia si dovrà procedere all esecuzione di esami strumentali, in primis endoscopici. La terapia ovviamente si modulerà sulle risultanze diagnostiche. L esame endoscopico infatti potrà rivelare: 1. Assenza di lesioni macroscopiche 2. Esofagite peptica 3. Esofago di Barrett 1. Nel primo caso si formula la diagnosi di NERD (Non Erosive Reflux Disease, cioè Malattia da Reflusso non Erosiva). La più efficace e vantaggiosa, anche sotto l aspetto dei costi, modalità di trattamento è la somministrazione quotidiana di un I a dose piena secondo lo schema step-down sino a completa scomparsa dei sintomi. I pazienti con reflusso non erosivo possono però presentare una minore risposta al farmaco, a causa di una concomitante ipersensibilità recettoriale della mucosa o del sommarsi di una componente di tipo dispeptico funzionale. Come già detto, in questo caso, si può prendere in considerazione l associazione con procinetici o procedere ad incrementare la dose del farmaco, eventualmente prima verificando l effettivo ruolo del reflusso acido attraverso l esecuzione di una ph-metria esofagea delle 24 ore, che consente una stima della probabilità di associazione tra sintomi e reflusso acido. 2. Nel caso, all esame endoscopico, si riscontri un esofagite, questa viene attualmente descritta secondo i quattro gradi della classificazione di Los Angeles: Grado A: una o più perdite di mucosa della lunghezza di non più di 5 mm senza continuità all estremità di due pliche mucose. Grado B: una o più perdite di mucosa della lunghezza superiore ai 5 mm senza continuità all estremità di due pliche mucose. Grado C: perdite di mucosa con continuità tra l estremità di due o più pliche. Ma coinvolgenti meno del 75% della circonferenza esofagea. Grado D: perdite di mucosa che interessano almeno il 75% della circonferenza esofagea. 16

18 I farmaci di scelta nella terapia sono gli Inibitori di ompa rotonica (I) a dosi piene e secondo il seguente schema: esofagite ai primi stadi: I a dosaggio pieno per periodo di 4-6 settimane; esofagite di gravità maggiore: I a doppio dosaggio pieno per periodo di circa 4-8 settimane quindi a dosaggio pieno sino alla 12 settimana). Nei gradi C e D la terapia può essere protratta fino a 6 mesi. La terapia medica dell esofago di Barrett è identica a quella proposta per l esofagite da reflusso, e deve essere mantenuta per tutta la vita. Non esiste comunque alcuna prova scientifica che la terapia antisecretiva o il trattamento chirurgico antireflusso prevengano l insorgenza dell adenocarcinoma o inducano la regressione della metaplasia intestinale, anche se sono stati segnalati casi di regressione della displasia di grado lieve dopo terapia prolungata con I o terapia chirurgica. MRGE ATIICA Le manifestazioni atipiche di MRGE comprendono tosse cronica, asma, raucedine, singhiozzo. Secondo stime recenti il 4-10% dei pazienti valutati da un ORL presenterebbero turbe correlate a reflusso gastroesofageo. Un importante varietà di MRGE atipica è il dolore toracico non cardiaco. In questi casi, una volta esclusa la natura cardiaca del sintomo, si può procedere al trattamento della MRGE. Tuttavia il dosaggio in questi casi va assunto in dose doppia giornaliera per 4 settimane per poi valutare l efficacia terapeutica e procedere ad una strategia step-down. 17

19 NON RESONDERS Nei pazienti non responders una volta esclusa una complicanza endoscopica della MRGE permane il problema della mancata risposta clinica agli I. Nei paziente senza esofagite la risposta clinica alla terapia con I è più bassa. Il protocollo diagnostico prevede a questo punto l esecuzione di altri esami per valutare la presenza o meno di una patologia motoria primitiva o secondaria alla MRGE (manometria esofagea) e soprattutto il tipo di reflussi (acidi, non acidi, minor acid, rereflux, NAB, correlazione tra sintomi e reflussi) mediante una ph-impedenzometria. Questo esame molto sofisticato permette l individuazione diretta dei reflussi e la valutazione diretta del refluito: è quindi l esame principale nella diagnostica della MRGE. Tuttavia è un esame invasivo (posizionamento per 24 h di una sonda n.g. sottile) e complesso nella interpretazione; deve pertanto essere limitato allo studio specialistico dei paziente. Attraverso questo esame è possibile suddividere i paziente non responders in 3 gruppi (Castell, 2006): 1 paziente con sintomi associati a reflusso acido (nonostante la terapia con I): in questo caso occorrerà rivedere la terapia con I (aumentare il dosaggio, splittare la terapia in due somministrazioni, cambiare I, sommistrare a digiuno); 2 paziente con sintomi associati a reflusso non acido: in questo caso occorrerà aggiungere altri farmaci es. antiacidi 3 paziente con sintomi non associati ai reflussi. In questo caso è necessario rivedere la diagnosi: con tutta probabilità non si tratta di una MRGE ma di una pirosi funzionale. 18

20 TERAIA NON FARMACOLOGICA Regole comportamentali: alimentazione e stile di vita* In caso di un reflusso lieve la prima terapia è data da un corretto stile di vita e di alimentazione: ridurre o evitare cibi che possono stimolare la secrezione gastrica, rallentare lo svuotamento gastrico o anche ridurre il tono della valvola tra esofago e stomaco e quindi determinare un reflusso più intenso. Alcuni consigli utili - mangiare e masticare lentamente in quanto la prima tappa della digestione, avviene in bocca con l amilasi salivare; inoltre la triturazione e lo sminuzzamento del cibo facilitano l attività gastrica di digestione ed assorbimento dei principi nutritivi; - evitare: gli insaccati, gli affumicati; i fritti consumare le uova alla coque; i formaggi grassi o fermentati (gorgonzola, taleggio, mascarpone e brie) che rallentano lo svuotamento gastrico; meglio utilizzare quelli freschi come ricotta e mozzarella; il latte è in grado di neutralizzare l acidità del reflusso, ma solo quello scremato perché quello intero, ricco di proteine e grassi, rallenta lo svuotamento e dopo un immediato beneficio si ha una veloce ricomparsa dei sintomi. Stesse considerazioni per lo yogurt; i superalcolici soprattutto a digiuno; meglio un bicchiere di vino rosso rispetto al bianco. - ridurre l utilizzo di carni grasse, a favore del pesce (sia fresco che surgelato). - è preferibile mangiare la frutta non acidula (agrumi ananas arancio, pompelmo, limone, ananas, pomodoro) che va consumata in piccole dosi, meglio mangiare mele, more, lamponi, meloni, banane, pere, pesche. - limitare l uso di thè, caffè, bibite gassate, bibite contenenti caffeina, succhi di frutta, i dolci se farciti con creme o cioccolato. - bere tanta acqua in modo da diluire gli acidi rendendoli meno efficaci. 19

21 - consumare i cibi né troppo caldi né troppo freddi. - cuocere i cibi in maniera leggera: quindi, una cottura alla griglia, ottima la bollitura e le cotture saltate. - tenere sotto controllo il peso: i chili in eccesso peggiorano i sintomi della malattia, e aumentano la pressione addominale e, quindi, peggiorano il reflusso. - fare pasti piccoli e frequenti, mai saltarli. - non fumare: la nicotina ha un effetto ipotonico sul cardias, determina una ipersecrezione di acido cloridrico e riduce la produzione di bicarbonato che ha lo scopo di proteggere la mucosa gastrica dall azione corrosiva del succo gastrico. - non sdraiarsi dopo il pasto anzi una buona passeggiata facilita il processo di digestione. - tenere sotto controllo lo stress. *dr. Fabrizio Moda Specializzazione in Scienze dell alimentazione Università di adova 20

22 BIBLIOGRAFIA 1. Baldi F, Cavoli C, Solimando R, Bianco MA, Cipolletta L, Costamagna G, assaretti S. Reflux oesophagitis in Italy (Diomede project). Dig Liver Dis Jun;40(6): Epub 2008 Feb Moayyedi, Axon AT. Review article: gastro-oesophageal reflux disease. The extent of the problem. Aliment harmacol Ther Aug;22 Suppl 1: Tytgat GN. The value of esophageal histology in the diagnosis of gastroesophageal reflux disease in patients with heartburn and normal endoscopy. Curr Gastroenterol Rep Jun;10(3): Kahrilas J, andolfino JE. Gastroesophageal reflux disease and its complications including Barrett s metaplasma. Sleisenger & fordtran s Gastrointestinal and liver disease. 7th edit on hiladelphia:saunders,2002; Caygill CJ, Reed I, Johnston BJ, et al. A single centre s 20 years experience of columnar-lined (Barrett s) esophagus diagnosis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1999;11: Frank L, Kleinman L. Upper gastrointestinal symptoms in North America: prevalence and relationship to healthcare utilization and quality of life. Dig Dis Sci. 2000,45(4), Kahrilas J, Shaheen NJ, Vaezi M. American Gastroenterological Association Medical osition Statement on the Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Gastroenterol Sept Locke GR 3rd, Talley NJ, Fett SL, Zinsmeister AR, Melton LJ 3rd. revalence and clinical spectrum of gastroesophageal reflux: a population-based study in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterol May;112(5): Sandler RS, Everhart JE, Donowitz M, Adams E, Cronin K, Goodman C, Gemmen E, Shah S, Avdic A, Rubin R. The burden of selected digestive diseases in the United States. Gastroenterol May;122(5): Nebel OT, Fornes MF, et al. Symptomatic gastroesophageal reflux: incidence and precipitating factors. Am J Dig Dis : Isolauri J, Laippala. revalence of symptoms suggestive of gastroesophageal reflux disease in an adult population. Ann Med Feb;27(1): Ferraris R, Bonelli L, Conio M, et al. Incidence of Barrett s adenocarcinoma in an Italian population: an endoscopic surveillance programme. Gruppo operativo per lo studio delle precancerosi esofagee. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1997;9: ace F, Molteni, Casini V, allotta S, Bianchi orro G. Assessment of gastro-oesophageal reflux symptoms in Italian physicians: a survey by Reflux Disease Questionnaire. Dig Liver Dis Apr;40(4): Epub 2008 Feb Becher A, El-Serag HB. Mortality associated with gastroesophageal reflux disease and its nonmalignant complications: a systematic review. Scand J Gastroenterol. 2008;43(6): Becker V et al: Clinical trial: persistent gastro-oesophageal reflux symptoms despite standard therapy with proton pump inhibitors a follow up study of intraluminal-impedance guided therapy. Aliment harmacol Ther Nov 15;26(10): Castell DO: Reflux Testing in the 21st Century: is There a Role for ph only? Clin Gastroenterol Hepatol Aug;6(8):

23 17. Hemmink GJ et al: Esophageal ph-impedance monitoring in patients with therapy-resistant reflux symptoms: on or off proton pump inhibitor? Am J Gastroenterol Oct;103(10): Kline MM et al: The utility of intraluminal impedance in patients with gastroesophageal reflux disease-like symptoms but normal endoscopy and 24-hour ph testing. Clin Gastroenterol Hepatol Aug;6(8): Mainie I et al: Acid and non-acid reflux in patients with persistent symptoms despite acid suppressive therapy: a multicentre study using combined ambulatory impedance-ph monitoring. Gut Oct;55(10): Sharma N et al: An analysis of persistent symptoms in acid-suppressed patients undergoing impedance-ph monitoring. Clin Gastroenterol Hepatol May;6(5): Tutuian R et al: Characteristics of symptomatic reflux episodes on Acid suppressive therapy. Am J Gastroenterol May;103(5): Kurata J H: Epidemiology of peptic ulcer disease. In Swabb E A and Szabo S (eds) Ulcer Disease Investigations and Basis for Therapy. New York, M Dekker, Inc 1991, p NIH Consensus Development anel on H. pylori in peptic ulcer disease. JAMA 1994; 272: Labenz J et al: Evidence for the essential role of H pylori in gastric ulcer disease. Gut 1994; 35: Seppala K et al: The role of H pylori eradication in gastric ulcer healing and relapses. Gastroenterology 1992; 102 A Graham D Y et at al: Effect of treatment of H pylori infection on the long term recurrence of gastric and duodenal ulcer. Ann Intern Med 1992; 116: Miehlke S et al: Helicobacter pylori reinfection is rare in peptic ulcer patients cured by antimicrobial therapy. Eur J Gastroenterol Hepat 1996; 8: Xia H X et al: Recurrence of Helicobacter pylori infection after successful eradication, nature and possible causes. Dig Dis Sc 1997; 42: Soll AH: Gastric, duodenal and stress ulcer In Sleisinger M, Fordtran J eds: Gastrointestinal Disease hiladelphia ; WB Saunders: ; Soll AH: Medical treatment of peptic ulcer disease practice guidelines. JAMA 1996; 275 (8): Russell RI: Helicobacter pylori eradication may reduce the risk of gastoduodenal lesions in chronic NSAID users. Ital J Gastroenterol Hepatol 1997; 29: Bianchi orro G et al: Role of H pylori in ulcer healing and recurrence of gastric and duodenal ulcers in longterm NSAID users. Gut 1997; 39: Seppala K et al: Cure of peptic ulcer associated with eradication of H pylori. Gut 1995; 36: Chan FKL et al: Does eradication of H pylori prevent NSAID-induced ulcers? A prospective randomized study. Lancet 1997; 350: Giral A et al: Does eradication of H pylori reduce low aspirin induced gastroduodenal injury? Gastroenterology 1997; 112: A Taha AS et al: redicting NSAID-related ulcers-assesment of the clinical and pathological risk factors and importance of the differences in NSAID ulcerogenic potential. Gut 1994; 35: Gisbert J.. and ajares J.M.: Systematic Review and Meta-Analysis: Is 1-week roton ump Inhibitor-based triple therapy sufficient to heal peptic ulcer? 37. Aliment harmacol Ther 2005; 21: De Boer WA, Tytgat GNJ. Regular review. Treatment of Helicobacter pylori infection. BMJ 2000;320:

24 38. eterson WL, et al. Helicobacter pylori related disease. Guidelines for testing and treatment. Arch Intern Med 2000;160: Danesh J, ounder RE. Eradication of Helicobacter pylori and non ulcer dyspepsia. Lancet 2000;355: Baldi F, et al. Guidelines for the diagnostic and therapeutic management of patients with gastroesophageal reflux disease. Ital J Gastroenterol Hepatol 1998;30: Moss SF, et al. Consensus statement for management of gastroesophageal reflux disease: result of a Workshop meeting at Yale University School of Medicine, Dept of Surgery, Nov 16 et 17, J Clin Gastroenterol 1998;27: Katzka D. Gastro-esophageal reflux disease. In: Godlee F, 3 eds. Clinical Evidence. London: BMJ ubl Group, 2000: Inadomi JM, et al. Step-down management of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 2001;121: Moayyedi, et al. Helicobacter pylori eradication does not exacerbate reflux symptoms in gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 2001;121: Schwizer W, et al. Helicobacter pylori and symptomatic relapse of gastroesophageal reflux disease: a randomised controlled trial. Lancet 2001;357: Delaney B, et al. Helicobacter pylori infection. In: Godlee F Ed. Clinical Evidence, 8 Edizione 2002, BMJ ubl. Group: Malfertheiner, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection The Maastricht Consensus report. Aliment harmacol Ther 2002;16: Kuipers EJ, et al. Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in patients with reflux esophagitis treated with omeprazole or fundoplication. N Engl J Med 1996;334: Lundell L, et al. (the Nordic GERD Study Group). Lack of effect of acid suppression therapy on gastric atrophy. Gastroenterology 1999;11: EUROGAST Study Group. An international association between Helicobacter pylori infection and gastric cancer. Lancet 1993;341: