Sorveglianza delle MIB: attività del laboratorio di riferimento nazionale per Haemophilus influenzae MARINA CERQUETTI

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1 Torino, Febbraio 2016 Sorveglianza delle MIB: attività del laboratorio di riferimento nazionale per Haemophilus influenzae MARINA CERQUETTI Marina Cerquetti Dipartimento di Malattie Infettive, Istituto Superiore di Sanità

2 Haemophilus influenzae Coccobacillo gram-negativo Ceppi capsulati (a-f) Ceppi non capsulati (non tipizzabili) Colpisce solo l uomo E ubiquitario Spettro dell infezione colonizzazione asintomatica malattia invasiva

3 Patogenesi Ceppi capsulati polisaccaride capsulare Ceppi non capsulati molteplici fattori di virulenza (lipo-oligosaccaride, adesine, IgA proteasi, altre strutture di superficie) Non individuato un singolo fattore di virulenza o una combinazione di fattori associata ai ceppi invasivi Eterogeneità

4 Malattie invasive Interessano siti normalmente sterili (meningiti, sepsi, polmoniti batteriemiche, epiglottiti, celluliti ed artrite settica) Causate da: in epoca pre-vaccinale: 95% tipo b post-vaccinale: non capsulati capsulati b

5 Vaccinazione anti-hib in Italia Introdotta nel 1995 e raccomandata su base volontaria Inclusa nel Calendario Nazionale delle Vaccinazioni nel 1999 Uso dei vaccini combinati per l infanzia (vaccini esavalenti) Copertura vaccinale (media nazionale): 96,0% nei bambini al 24 mese di età (dati 2007, DG Prevenzione- Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche Sociali) Copertura vaccinale (media nazionale): 94,31 % nei bambini al 24 mese di età (dati 2014) Copertura vaccinale Piemonte: 95,65% (dati 2014)

6 incidenza per Cop. vaccinale entro 2 anni Incidenza delle infezioni invasive da Hib < 5 anni e copertura vaccinale; incidenza cop. Vaccinale

7 In Italia Dal 2007 i casi di malattia invasiva da Hi sono segnalati nell ambito della Sorveglianza Nazionale delle malattie invasive da meningococco, pneumococco ed emofilo e delle meningiti batteriche (CCM, Ministero della salute) Valutare l incidenza della malattia Controllare la circolazione di ceppi non capsulati e capsulati diversi dal b Monitorare possibili modificazioni dell epidemiologia della malattia invasiva Studiare i casi di malattia da Hib in soggetti vaccinati

8 Incidenza di malattia invasiva da Hi, per fascia di età ( ) 10 1 < total 0,1 0,01

9 7 TOTALE CASI

10 Haemophilus influenzae Tipizzazione capsulare Sierotipizzazione Genotipizzazione capsulare mediante PCR Genotipizzazione dei ceppi PFGE MLST Sensibilità agli antibiotici Geni di resistenza alla ampicillina Determinazione del n. di copie del locus capb haemophilus.mlst.net

11 Distribuzione per sierotipo capsulare di 220 ceppi isolati nel

12 Distribuzione per sierotipo capsulare di 331 ceppi isolati nel a b e f non cap

13 Distribuzione per sierotipo capsulare di 332 ceppi isolati nel ceppi b ceppi b e f non cap e f non cap ceppi a b e f non cap

14 65 years 5-64 years <5 years Distribuzione dei sierotipi capsulari per fascia di età 2007/ years non cap b 5-64 years e <5 years 2010/2012 0% 20% 40% 60% 80% 100% 0% 50% 100% 65 years 5-64 years <5 years 2013/2015 0% 20% 40% 60% 80% 100% non cap a b e f

15 100% 80% 60% 40% Presentazione clinica in relazione al sierotipo capsulare di 332 ceppi di H. influenzae ( ) % 80% 60% 40% % 20% 0% meningite batteriemia polmonite settica non caps b e f epiglottite altro % meningite batteriemia polmonite settica non caps b e f epiglottite altro 100% 80% 60% 40% 20% 0% meningite batteriemia polmonite settica epiglottite altro non caps a b e f

16 Letalità ( ) Esito della malattia: 382/618 (61.8%) Deceduti 49/382 (12.8%) 24 maschi, 25 femmine Età media: 71.5 anni (4-97) 34 sepsi, 11 polmonite batteriemica, 3 meningite, 1 epiglottite 23 noncap, 3 tipo b, 1 tipo e, 4 tipo f, 18 sierotipo non noto

17 Circolazione di ceppi di Hi di tipo b in epoca post-vaccinale

18 Fallimenti Vaccinali Fattori di rischio dell ospite Clinici: nati pre-termine Immunologici: deficienze quantitative o qualitative di IgG2 o IgA specifiche Fattori legati al vaccino Vaccini meno immunogenici (DTaP+Hib) o calendari vaccinali Fattori del microrganismo Geni codificanti capsula locus cap b Ceppi Hib invasivi Ceppi da fallimenti vaccinali duplicazione del locus copie multiple del locus

19 Fallimenti vaccinali in Italia ( ) 52 casi di malattia invasiva da Hi insorti in soggetti precedentemente vaccinati con almeno una dose di vaccino Causati da: 20 non cap no fallimenti 10 Hib 8 fallimenti (6 in bambini>1 anno, 2 in bambini 10 mesi ) 2 fallimenti parziali 3 tipo e no fallimento 1 tipo f no fallimento 18 sierotipo non noto

20 Sensibilità agli antibiotici di 328 ceppi di H. influenzae ( ), Breakpoints EUCAST Sensibile Resistente Azitromicina Meropenem Cloramfenicolo Ciprofloxacina Cefotaxima Ampicillina β lattamasi + BLNAR

21 Ceppi BLNAR Aumento ridotta sensibilità/resistenza ad ampicillina non associata a produzione di enzima β- lattamasi ma. Associata a mutazioni nel gene ftsi (Penicillin Binding Protein3 con diminuita affinità per β- lattamici) Sequenza PBP3

22 Trend di resistenza all ampicillina R Ampicillina b-lattamasi + BLNAR

23 Genotipizzazione di Hi MLST 87 Hi strains: 7 b 5 e 9 f 66 NcHi Hib Hib STs 2 isolates Hif 124 ST103, ST139, ST145 (DLV) >25% ceppi, 45,5% β-latt+ 69 Hie

24 Sorveglianza delle malattie invasive da Hi in Europa (Report ECDC 2014) Tasso di notifica casi confermati , nella popolazione generale 0.49 per I tassi di notifica variano tra Stato e Stato Trend decrescente: Nord Europa Mediterraneo Paesi del Tasso di notifica più elevato bambini < 1 anno (4.2), anziani 65 anni (1.50)

25 NcHi sierotipo predominante (76.8%) in tutte le fasce di età, con un trend in aumento Capsulati # b (15.2%) (sierotipo f) Hib (8%) trend in decrescita Serotype replacement? Non provato Trend di aumento dei casi da NcHi merita attenzione!!!

26 Malattia invasiva da NcHi nei neonati ( 31 gg) (Inghilterra e Galles ) L incidenza delle malattie invasive da NcHi nelle donne in gravidanza (2.98/ ) era 17.2 volte più elevata (P< 0.001)rispetto alle donne non gravide (0.17/ ) (JAMA 2014) Aborto settico, morte intrauterina e/o perinatale, nascita prematura

27 Maggioranza dei casi: esordio precoce ( 48h) Incidenza: 4.1/ nati vivi Presentazione clinica: sepsi (64%) Fattori materni: 15% sospetta infezione batterica, 35%, PROM, 40% corioamniosite Malattia ad esordio precoce prematurità (<37 settimana) associata a

28 Incidenza aumenta con il grado di prematurità(342/ in neonati nati alla <28 settimana) Letalità 19% Complicazioni a lungo termine 25% Ceppi NcHi da infezioni neonatali rappresentano un gruppo distinto??

29 Malattia invasiva da NcHi nei neonati ( 31 gg) (Italia ) 13 casi di malattia invasiva neonatale da NcHi Presentazione clinica: sepsi (100%) Prematuri: 9/13 Malattia entro le 48h: 11/13, di cui 9 prematuri Letalità: 0 Complicanze a lungo termine (ritardo neurologico, ipoacusia): 2/13 Fattori materni: 3 febbre, 3 corioamniosite, 1 PROM

30 Caratterizzazione ceppi (10/13) 9/10 NcHi 9 diversi cloni ST 1 H. quentini Non rappresentano un gruppo di genotipi correlati nella popolazione dei ceppi NcHi invasivi

31 Carriage del genere Haemophilus nel tratto genitourinario delle donne in gravidanza (35 settimana) 510 donne gravide Genere Haemophilus: 46/510 (9%) 37/510 (7,3%) H. parainfluenzae (27% rampicillina) 7/510 (1,4%) H. pittmaniae 2/510 (0,4%) H. haemolyticus 0/510 H. influenzae

32 Carriage di H. influenzae nei bambini

33 Colonizzazione orofaringea da H. influenzae Bambini 6 anni: 101/719, 14.1% Età mediana 11.6 mesi 98/101 (97%) NcHi, 2 tipo e, 1 tipo f Prevalenza di colonizzazione per fascia di età ,0% 5,0% 10,0% 15,0% 20,0% 25,0% 30,0% 35,0%

34 Fattori di rischio indipendenti associati a colonizzazione orofaringea Età Luogo geografico (Milano/Roma 27.4% vs. 8.2%) Presenza di fratelli e sorelle piccoli Aver completato la vaccinazione contro Hib (perché????)

35 Colonizzazione orofaringea Caratterizzazione ceppi Resistenza ad ampicillina: 15.8% Produzione β-lattamasi Modificazione PBP3 Genotipizzazione: 98 isolati NcHi 76 cloni ST differenti, soli 4 STs con 3 isolati (ST 12, ST57, ST238, ST1238) Metà degli ST da malattia invasiva si ritrovano nel carriage Nessun ceppo da carriage appartiene al gruppo di ST geneticamente correlati (ST103, ST139, ST145) associati alla malattia invasiva

36 Colonizzazione nasofaringea da H. influenzae e S. pneumoniae L impatto della vaccinazione dei vaccini coniugati per l infanzia (Hib e vaccini coniugati pneumococco PCV7/ e PCV13) sulla colonizzazione del nasofaringe nei bambini 6 anni 301 bambini 6 anni vaccinati (57.8%) e no (42.2%) con PCV7/PCV13 vaccinati (95,3%) contro Hib Età mediana 31.6 mesi

37 Prevalenza di colonizzazione nasofaringea per fascia di età (emofilo-pneumo) Colonizzazione da S. pneumoniae: 31.56% Colonizzazione da H. influenzae: 43.18% Co-colonizzati: 17.94% Pneumo + Emofilo Emofilo Pneumo 0-5 0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0%

38 Colonizzazione nasofaringea Isolati H. influenzae 130/130 (100%) NcHi Associazione sinergica tra H. influenzae e S. pneumoniae (rho: 0.27; 95%CI: ; p = 0.004) Colonizzazione da H. influenzae associata a vaccinazione con PCV7 (coef 0.43; 95%CI: ; p = 0.021) e PCV13 (coef: 0.45; 95%CI: ; p = ) Vaccinazione pneumococcica aumenta il carriage di NcHi Come??

39 Conclusioni Nelle malattie invasive da Hi: Il sierotipo predominante è NcHi, in tutte le fasce di età e con tutte le presentazioni cliniche Le sepsi neonatali da NcHi vanno monitorate I casi da Hib, dopo una drastica riduzione, rimangono costanti, ma leggero aumento nella fascia 0-5 anni Ceppi capsulati diversi dal b (f ed e) rimangono rari Comparsa del tipo a

40 Conclusioni La letalità è moderatamente elevata (soggetti di età 65 anni) La resistenza ad ampicillina dovuta a modificazioni delle PBP3 dopo una fase di aumento si è stabilizzata Il numero dei casi di fallimento vaccinale è basso I cloni/genotipi di NcHi circolanti sono numerosi ed eterogenei, ma. E presente un gruppo di cloni geneticamente correlati relativamente più frequente nella malattia

41 Conclusioni Nei bambini portatori sani 6 anni: La colonizzazione orofaringea e nasofaringea da H. influenzae esclusivamente sostenuta da NcHi I cloni NcHi da carriage orofaringeo sono numerosi, eterogenei e diversi da quelli frequentemente associati a malattia invasiva La colonizzazione nasofaringea con NcHi è elevata L immunizzazione con vaccini coniugati contro pneumococco aumento del carriage di NcHi nel nasofaringe

42 H. Influenzae MIPI Maria Giufrè Rita Cardines CNESPS Paolo Fortunato D Ancona Maria Grazia Caporali

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