La via non polipoide al cancro del colon-retto

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1 La via non polipoide al cancro del colon-retto Il 70% dei cancri sporadici del colon-retto (CCR) deriva dalla classica sequenza adenoma-carcinoma attraverso una via morfologica polipoide, mentre il 30% seguirebbe, invece, una via diretta di carcinogenesi de novo attraverso una via morfologica non polipoide, che rende più difficile il riconoscimento delle lesioni neoplastiche superficiali. La conoscenza di questa tipologia di lesioni, più spesso localizzate al colon prossimale, deve indurre l endoscopista ad una attenta valutazione endoscopica di tutto il colon per ridurre il rischio di lesioni missed ed incrementare la qualità della colonscopia di screening e di sorveglianza. About 70% of sporadic colorectal cancers (CRC) develop through the classical adenoma-carcinoma sequence via a polypoid route, while some 30% would develop through a direct route of carcinogenesis with a non polypoid morphology hastening detection of superficial neoplastic lesions. Awareness of these non polypoid lesions, most often localized in the proximal colon, should prompt the endoscopist to a careful evaluation of the whole colon in order to reduce the missing rate as well as improve quality of screening and surveillance colonoscopy. Parole chiave: cancro colorettale, cancerogenesi de novo, via diretta, lesioni non polipoidi, colonscopia Key words: colorectal cancer, carcinogenesis, non polypoid colorectal lesions, de novo carcinoma, total colonoscopy Maria Antonia Bianco Gianluca Rotondano Fabio Cipolletta Livio Cipolletta U.O.C. di Gastroenterologia PO Maresca di Torre del Greco ALNA5, Napoli Introduzione Il cancro del colon retto (CCR) è la seconda più frequente causa di morte per tumore in entrambi i sessi. Ogni anno vengono diagnosticati nuovi casi negli UA con circa morti nel mondo (1,2). Vi sono forme ereditarie di CCR, quali il cancro non poliposico (HNPCC) o la poliposi adenomatosa familiare, e forme sporadiche, in assoluto prevalenti a livello epidemiologico. La incidenza e la mortalità da CCR può essere significativamente ridotta attraverso la identificazione e la rimozione endoscopica dei precursori (adenomi) e/o del carcinoma in fase iniziale (early cancer) (2,3). È indispensabile dunque incrementare il potenziale diagnostico della colonscopia riducendo al minimo il rischio di missing, che in letteratura è riportato essere del 15-27% per gli adenomi (4,5) e del 4-6% per i cancri (6-9). Aspetti morfologici La attuale classificazione di Parigi distingue le lesioni neoplastiche superficiali del colon-retto, cioè quelle confinate alla mucosa e sottomucosa, in polipoidi e non polipoidi. Le prime sono caratterizzate da altezza della lesione maggiore di un terzo del suo diametro, mentre le lesioni non polipoidi (LNP) sono definite come qualsiasi irregolarità della mucosa con altezza < 1/3 del diametro, e distinte in leggermente rilevate (0-IIa), perfettamente piatte (0-IIb) o leggermente depresse rispetto alla mucosa sana circostante (0-IIc) (tabella 1) (10,11). Giorn Ital End Dig 2006;29:

2 tab. 1: classificazione di Parigi delle lesioni neoplastiche superficiali (10-11) CLAE MORFOLOGIA CHEMA 0-I Polipoide 0-II Non Polipoide 0-III Forme miste 0-Ip Peduncolato 0-Is essile 0-IIa Lievemente rilevato 0-IIb Piatto 0-IIc Depresso Escavato o ulcerato 0-IIa + 0-IIc Rilevata con depressione centrale 0-IIc + 0-IIa Depressione centrale con margini rilevati Ip Is IIa IIb IIc III IIa + IIc IIc + IIa 308 M.A. Bianco et al: > La via non polipoide al CCR Le lesioni piatte vengono definite endoscopicamente quelle la cui altezza è meno della metà del loro diametro o istologicamente quelle in cui lo spessore della lesione è meno del doppio della mucosa sana adiacente. Per le lesioni depresse, quando la depressione non raggiunge il livello della superficie mucosa circostante, la lesione dovrebbe essere etichettata come una combinazione di lesione rilevata e depressa (tipo 0-IIa + 0-IIc). Quando invece la depressione è più profonda della superficie mucosa circostante, la lesione va classificata come depressa (tipo 0-IIc) ed il rischio di carcinoma invasivo nella sottomucosa è molto elevato. In Giappone, la presenza di LNP piatte o depresse fu descritta più di 20 anni fa (12,13), e da allora un numero sempre crescente di carcinomi non polipoidi (in maggioranza precoci) sono stati descritti in quel Paese. Per anni gli endoscopisti occidentali si sono mostrati scettici nei confronti di queste lesioni, ritenute esclusive di quelle aree geografiche, tanto da coniare il termine di carcinoma fantasma o malattia di Akita dal nome dell ospedale oncologico giapponese dal quale provenivano la maggioranza delle segnalazioni ad opera di Kudo e collaboratori (14,15). Ma questa convinzione è stata clamorosamente sconfessata da una serie di studi prospettici che hanno invece rivelato analoghe percentuali di prevalenza di queste lesioni anche nelle popolazioni occidentali, tra il 25 ed il 45%, più spesso localizzate nei segmenti prossimali del colon (16-21) (tabella 2). Al contrario della evidente protrusione luminale delle lesioni polipoidi, le LNP sono difficili da identificare e possono essere facilmente mancate (figura 1). Esse sono appena distinguibili dallo sfondo circostante per fini caratteri cromatici, aspetto o rilevatezza. Pertanto, si raccomanda una adeguata e completa preparazione intestinale ed una tecnica di esecuzione della colonscopia che contempli alternanza di insufflazione ed aspirazione in fase di uscita. Una volta identificata un area sospetta (perdita di trama vascolare, pallore focale, convergenza delle pliche o irregolarità marginali), è utile eseguire una cromo-endoscopia con indaco carminio per verificare la presenza di una LNP e studiarne in dettaglio l aspetto macroscopico (24,25). Questo colorante blu di contrasto, applicato topicamente con cateteri spray atraumatici, accentua la microarchitettura mucosa riempiendo i solchi e le fossette ghiandolari, e rende visibili i bordi e la forma della lesione, difficilmente valutabili prima dello staining. L impiego di strumenti magnificatori, che ingrandiscono l immagine fino a 100 volte, consente di analizzare la disposizione spaziale degli orifizi delle cripte ghiandolari (pit pattern) e prevedere alcune caratteristiche istologiche della lesione (24-27). Le lesioni con caratteristiche benigne vengono sottoposte a resezione endoscopica, mentre lesioni che appaiono invasive vengono affidata alla chirurgia (28).

3 Autore Paese tab. 2: studi prospettici sulla epidemiologia delle LNP in Europa ed UA (16-21) Numero pazienti LNP (%) LNP con HG-IEN (%) LNP piatte (0-IIa e 0-IIb) con carcinoma invasivo (%) LNP depresse (0-IIc) con carcinoma invasivo (%) Jaramillo 1995 vezia Rembacken 2000 UK aitoh 2001 UA Tsuda 2002 vezia Hurlstone 2003 UK Diebold 2004 Francia UK: Gran Bretagna; HG-IEN: neoplasia intraepiteliale di alto grado fig. 1: lesioni non polipoidi del colon-retto a b c d a) Lesione non polipoide tipo 0-IIa dopo colorazione con indaco di carminio b) Lesioni tipo 0 IIa + 0-IIc (rilevata con depressione centrale) in visione convenzionale c) Analogo tipo di lesione dopo colorazione con indaco carminio d) Lesione non polipoide del colon tipo 0-IIc (depressa) in visione convenzionale Aspetti clinico-patologici Al momento esistono due ipotesi relative al percorso di istogenesi e progressione verso il CCR: la classica sequenza adenoma-carcinoma in cui si postula che l adenoma contenga epitelio displastico (29,30) e la carcinogenesi de novo, in cui il carcinoma non si sviluppa da un adenoma pre-esistente (31-33). Dal punto di vista istopatologico, le LNP includono gli adenomi piatti o depressi, l adenoma serrato piatto ed il carcinoma de novo. L aspetto macroscopico degli adenomi è determinato dall equilibrio tra proliferazione ed apoptosi; l elevata apoptosi documentata negli adenomi depressi correla con una ridotta crescita netta. In questo tipo di adenomi l architettura tubulare è diversa ed il pattern villoso non esiste. I carcinomi non polipoidi possono rivelare tessuto adenomatoso residuo (sia tubulovilloso che serrato) o possono essere interamente carcinomatosi, originando de novo in alternativa alla sequenza polipoide adenoma-carcinoma. Questi cancri mostrano una rapida crescita con comportamento aggressivo, perché non essendo accompagnati da ghiandole adenomatose, tendono ad invadere lo strato sottomucoso nonostante le dimensioni relativamente piccole (34,35). i stima che oltre l 80% dei cancri del colon che mostrano crescita non polipoide siano rappresentati da carcinoma de novo (31). A differenza delle lesioni polipoidi, per le quali il criterio dimensionale è predittivo del rischio di istologia avanzata o cancerizzazione, anche LNP di piccole dimensioni (< 5 mm) in particolare se depresse, possono già presentare infiltrazione sottomucosa e quindi più elevato rischio di coinvolgimento linfonodale. Il rischio globale di contenere cancro invasivo, infatti, è quasi doppio rispetto alle lesioni polipoidi [OR 1.83] (17). In particolare, le LNP depresse (tipo 0-IIc) hanno un elevato potenziale di malignità e comportano una precoce infiltrazione della sottomucosa anche quando Giorn Ital End Dig 2006;29:

4 310 M.A. Bianco et al: > La via non polipoide al CCR sono ancora di piccole dimensioni (< 5 mm). Esse rappresentano meno del 3% di tutte le lesioni neoplastiche superficiali del colon-retto, ma il tasso di infiltrazione della sottomucosa può sfiorare il 31%, rispetto al 2.1% delle lesioni polipoidi (0-I) ed allo 0.6% delle lesioni piatte (0-IIa e 0-IIb) di analoghe dimensioni (14,15,34,36). In popolazioni giapponesi è stata segnalata una forte associazione tra familiarità di primo grado per CCR e presenza di LNP (OR 1.71, p = ), in particolare per le forme depresse tipo 0-IIc (OR 2.78, p = ) (37). Agli endoscopisti giapponesi, pertanto, si raccomanda di verificare accuratamente la presenza o l assenza di lesioni polipoidi e soprattutto LNP di tipo depresso quando si esegue una colonscopia per familiarità per CCR. ebbene la prevalenza di lesioni depresse nelle popolazioni occidentali sia decisamente inferiore, sentiamo di condividere profondamente questo tipo di raccomandazione. Le LNP piatte non hanno, invece, un comportamento biologico più aggressivo rispetto ai corrispettivi polipoidi: esse non sono associate a maggior rischio di displasia severa alla diagnosi iniziale né di adenoma avanzato in corso di sorveglianza. Rispetto alle lesioni polipoidi, le LNP piatte prevalgono nel colon destro, in pazienti anziani ed in soggetti con familiarità per CCR. Le dimensioni di questo tipo di neoplasie sono di solito superiori sia alle neoplasie polipoidi che a quelle di aspetto depresso, ma la profondità di infiltrazione sottomucosa é significativamente inferiore rispetto alle altre tipologie di lesioni neoplastiche (p < 0.05 vs. LNP depresse e p < vs. lesioni polipoidi) (22,38,39). Aspetti genetico-molecolari La carcinogenesi colorettale è un processo multistep nel quale l accumulo di alterazioni genetiche somatiche in un singolo clone cellulare conduce progressivamente al cancro. I colpi al genoma (mutazioni a carico di specifiche sequenze di DNA che determinano inattivazione di geni onco-soppressori o attivazione di geni onco-promotori) si susseguono e la cellula acquisisce progressivamente il fenotipo iperplastico, displastico e poi quello francamente maligno. Vi è dunque una lunga fase pre-morfologica in cui si determinano le alterazioni fenotipiche e genotipiche della mucosa. Ad essa segue una fase morfologica di displasia, cancro precoce e cancro avanzato. Esistono due differenti percorsi molecolari responsabili della carcinogenesi colorettale: essi includono la instabilità cromosomica (CIN) e la instabilità microsatellitare (MI) (40-43). Instabilità cromosomica (CIN) Circa il 60-80% dei CCR mostra un fenotipo CIN, caratterizzato da aneuploidia e mutazioni in specifici geni onco-soppressori sui cromosomi 5q, 18q, e 17p che controllano la mitosi. Il deficit molecolare che più frequentemente si verifica nelle fasi precoci della cancerogenesi è la mutazione del gene APC. Questo comporta sia un alterato controllo del ciclo cellulare e dell apoptosi, per iper-espressione di oncogeni (tipo c-myc e ciclina D1), sia anomalie della segregazione cromosomica durante la mitosi. A ciò segue la migrazione all apice delle cripte ghiandolari, la espansione e la formazione dell adenoma precoce. La fase di progressione è caratterizzata dall accumulo sequenziale di altre mutazioni genetiche ed epigenetiche con perdita della stabilità del genoma. i verifica sia attivazione di altri oncogeni (K-ras) con formazione dell adenoma intermedio che inattivazione di altri geni onco-soppressori (DCC/MAD4) con espansione clonale della linea cellulare alterata e sviluppo dell adenoma avanzato (44,45). Nella transizione da adenoma a carcinoma invasivo gioca un ruolo fondamentale la inattivazione del gene soppressore p53 (40-43), la cui perdita determina ulteriore indebolimento dei meccanismi di controllo del ciclo cellulare e dell apoptosi. Instabilità dei microsatelliti (MI) I microsatelliti sono sequenze ripetute di mono-, di- o tri-nucleotidi, rappresentate nel genoma sia in regioni codificanti (geni) sia in parti non codificanti, in corrispondenza delle quali durante la duplicazione del DNA si verificano frequentemente errori dovuti allo scivolamento della DNA polimerasi (enzima che replica il DNA). Tali mutazioni sono normalmente riparate dal mismatch repair system o MMR, un complesso proteico formato dal prodotto di diversi geni (hmlh1, hmh2, hmh6, hpm1, and hpm2). Il deficit del MMR determina il progressivo accumulo di mutazioni nelle sequenze microsatellite che, quando colpiscono geni pro-apoptotici, conducono ad un difetto della morte cellulare programmata. Questa via di cancerogenesi è stata documentata nel 10-12% dei CCR sporadici (40-43). Il grado di instabilità microsatellitare ha una rilevanza prognostica: le neoplasie ad elevata instabilità (MI-H) prevalgono nel colon prossimale e in soggetti di età più avanzata, sono spesso sincrone e metacrone, presentano una istologia mucinosa, con notevole risposta infiammatoria peri-tumorale, migliore prognosi a lungo termine e relativa insensibilità ai trattamenti con 5-FU (47-49). La inattivazione del gene hmlh1 nei tumori sporadici MI-H, avviene attraverso un peculiare meccanismo di silenziamento epigenetico. Non vi è infatti una delezione, cioè perdita di pezzi di DNA come nel fenotipo CIN, ma il gene, pur integro, viene silenziato nella sua funzione dalla

5 metilazione del suo promotore. Recenti evidenze suggeriscono che il precursore dei cancri MI-H possa essere il polipo iperplastico (50), in cui la perdita del sistema MMR è responsabile della evoluzione verso forme adenomatose. Il dogma storico che il polipo iperplastico non evolve in senso maligno sembra da confutare e ciò imporrebbe al gastroenterologo una valutazione più attenta sulla potenzialità evolutiva di queste lesioni. Appare dunque evidente che il CCR non rappresenta una singola malattia, ma un gruppo eterogeneo, caratterizzato da un complesso di alterazioni genetiche ed epigenetiche, in grado di determinare una diversità morfologica e prognostica che condiziona interventi terapeutici differenziati. Considerazioni e prospettive Il 60-70% dei CCR deriva dalla classica sequenza adenoma-carcinoma attraverso una via morfologica polipoide (mountain route) in cui prevale dal punto di vista genetico la instabilità cromosomica. Il 30-40% dei CCR, invece, seguirebbe una via diretta di carcinogenesi geneticamente associata ad una prevalente instabilità microsatellitare, spesso attraverso una via morfologica non polipoide, che ne rende più difficile il riconoscimento precoce. Le LNP possono trasformarsi in cancro invasivo nell arco di pochi anni dopo una colonscopia giudicata erroneamente normale. La conoscenza di questa tipologia di lesioni, più spesso localizzate nei segmenti prossimali del colon, deve indurre l endoscopista ad una attenta valutazione endoscopica di tutto il colon per ridurre il rischio di lesioni missed ed incrementare la qualità della colonscopia di screening e di sorveglianza. i tratta di una rivoluzione concettuale nel nostro approccio alla colonscopia: è indispensabile imparare a riconoscere i precursori polipoidi e non polipoidi, e colmare questo gap culturale richiede adeguato training, tempo e pratica. Tecniche diagnostiche avanzate come la cromo-endoscopia e la magnificazione hanno dimostrato di essere utili nella identificazione e nella valutazione precisa della estensione e dei margini di queste lesioni. Man mano che aumenta il tasso di diagnosi delle lesioni piatte e depresse del colon, di pari passo è necessario acquisire capacità tecnica di rimuoverle con efficacia e sicurezza attraverso metodiche di resezione endoscopica. i ringrazia il dott. Massimilano Di Pietro per la preziosa consulenza sulla parte di genetica. Corrispondenza Gianluca Rotondano U.O.C. di Gastroenterologia PO Maresca di Torre del Greco, ALNA5 Via Cappella Vecchia Napoli Tel Fax gianluca.rotondano@virgilio.it Bibliografia 1. Jemal A, Tiwari R, Murray T et al. Cancer statistics, CA Cancer J Clin 2004;54: Lieberman DA, Atkin W. Balancing the ideal versus the practical-considerations of colorectal cancer prevention and screening. Aliment Pharmacol Ther 2004;19: Winawer J, Zauber AG, Ho MN et al. 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