Eliminazione dei farmaci

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1 Eliminazione dei farmaci Scomparsa della forma attiva di un farmaco dall organismo Fine dell attività del farmaco Due sistemi di eliminazione: escrezione metabolismo

2 Escrezione dei farmaci Attraverso i reni con l urina Attraverso il dotto biliare e l intestino con le feci Attraverso i polmoni Attraverso il latte (via accessoria) Attraverso il sudore (scarso rilievo) Attraverso la saliva (trascurabile) Attraverso le lacrime (trascurabile) Artificiali

3 Il rene 1. bilancio idrico/salino 2. equilibrio acido/base 3. regolazione p.a. 4. escrezione metaboliti

4 Il rene

5 Il nefrone Flusso renale: 1.2 l/min Filtrato glomerulare: ml/min Lunghezza complessiva dei tubuli: 80 Km

6 La funzione del rene Funzioni del rene: Filtrazione Riassorbimento Secrezione Escrezione

7 1 step: la filtrazione glomerulare Diffusione passiva Diffusione acquosa attraverso i pori acquosi Dimensione delle molecole Carica delle molecole Forma delle molecole

8 % filtrazione 1 step: la filtrazione glomerulare Dimensione delle molecole Carica delle molecole Forma delle molecole Sostanza MW Filtrabilitá relativa H 2 O 18 1 Na Glucosio neutro Diametro molecola Inulina Mioglobina Albumina

9 Pressione di Filtrazione Pf = Pc (Pb + Po) Pf = 60 ( ) = 10 mmhg P f = pressione netta di filtrazione P o = pressione osmotica del sangue P c = pressione del sangue nei capillari del glomerulo P b = pressione idrostatica nella capsula

10 2 step: riassorbimento tubulare Trasporto con carrier AA, glucosio, Na + Diffusione passiva: H 2 O, Soluti, Urea, Cl -

11 2 step: il riassorbimento tubulare Per composti come acidi e basi deboli, il riassorbimento varia in funzione di pka e del ph urinario. alcalinizzazione delle urine (somministrazione di NaHCO 3 ) aumento della velocità di escrezione di acidi deboli (es., salicilati, barbiturici); acidificazione delle urine (somministrazione di NH 4 Cl) aumento della velocità di escrezione di basi deboli (es. amfetamine). Diffusione passiva

12 Influenza del ph Urina alcalina: Aumento escrezione acidi (barbiturici in overdose)

13 Influenza del ph Urina acida: Aumento escrezione basi (amfetamina in doping)

14 2 step: riassorbimento tubulare - 70 ev Trasporto "attivo Diffusione facilitata

15 3 step: la secrezione tubulare ANIONI ORGANICI (glicina, solfato, ac glucuronico) (OAT) sistema di trasporto attivo, aspecifico, importante per alcune classi di farmaci (penicilline, cefalosporine, salicilati, diuretici, ecc.) CATIONI ORGANICI (gruppo aminico carico) (OCT) sistema di trasporto importante per ammine endogene e diversi farmaci (alcaloidi, esametonio, morfina, ecc) I sistemi di trasporto eliminano anche la quota di farmaco legata alle proteine:

16 Sistema di trasporto di ioni organici OCT e OAT

17 name Protein name Expression / Localization Substrates endogenous Substrates exogenous Transport Type SLC22A1 hotc1 liver, kidney organic cations SLC22A2 hotc2 kidney, brain organic cations acyclovir, amantadine, desipramine, ganciclovir, metformin amantadine, cimetidine, memantine facilitated transporter facilitated transporter SLC22A3 hotc3 kidney, liver, skeletal muscle, placenta, heart, lung, brain organic cations Cimetidine facilitated transporter SLC22A6 hoat1 kidney, placenta, brain organic anions penicillin, torasemid, acyclovir, methotrexate, zidovudine, PAH exchanger SLC22A8 hoat3 kidney, liver, brain, skeletal muscle, developing bone organic anions, estrone sulfate, DHEA-S cimetidine, methotrexate, zidovudine, PAH exchanger SLC22A hoat4 kidney, placenta organic anions, estrone sulfate, DHEA-S Ochratoxin asymmetric exchanger

18 Riassumendo.. Riassorbimento Attivo Passivo Composti endogeni (vitamine, zuccheri, aminoacidi) Farmaci Secrezione (carrier) Farmaci organici anionici Farmaci organici cationici

19 ELIMINAZIONE DEI FARMACI PER VIA RENALE 1) I farmaci liposolubili tendono ad essere escreti a concentrazioni simili a quelle presenti nel plasma. La loro concentrazione dipende soprattutto dal volume delle urine 2) I farmaci polari tendono ad essere escreti nelle urine a concentrazioni superiori a quelle presenti nel plasma, quindi la loro escrezione dipende più dal volume del filtrato glomerulare che dal volume delle urine 3) I farmaci coniugati si comportano in maniera simile alle sostanze polari, ma possono essere escreti in misura maggiore perché soggetti a meccanismi di secrezione attiva 4) I farmaci che si ionizzano facilmente, cioè acidi e basi, vengono escreti in maniera ph dipendente

20 Fattori che influenzano il processo di eliminazione dei farmaci assenza di legame con le proteine plasmatiche elevata idrofilia grado di ionizzazione sistemi di trasporto attivo tutti i fattori che influenzano la funzionalità renale ed epatica età gravidanza condizioni patologiche

21 Polymorphisms in human OCTs Metformina Cisplatino Drug Metab. Pharmacokinet. 23 (4): (2008).

22 Escrezione urinaria Dipende da filtrazione, secrezione e riassorbimento Dipende dal flusso ematico renale = ml/min Filtrazione glomerulare = 125 ml/min CL pl (ml/min) = ([Farmaco] ur x flusso) /[Farmaco] pl

23 Velocità di eliminazione renale La velocità di eliminazione renale (Vel) varia con la concentrazione plasmatica, Cp, seguendo una relazione di proporzionalità diretta Vel = CL x Cp. CL = Vel/Cp La clearance è quindi la velocità di eliminazione normalizzata rispetto alla concentrazione plasmatica.

24 CLEARANCE (ml/min) = Cu x V Cp Cu = Concentrazione del farmaco nell urina V = Volume urina in 1 min. Cp = Concentrazione del farmaco nel plasma Clearance Quantità di plasma che in un minuto viene depurata dalla sostanza

25 Clearance totale e clearance d organo La clearance misura la capacità depurativa totale dell intero organismo. Nel caso di xenobiotici eliminati tramite diverse vie (metabolismo epatico, escrezione renale ecc.), ciascun organo contribuisce per una certa percentuale. La clearance totale è quindi pari alla somma delle singole clearance d organo.

26 CLEARANCE DI ORGANO Cl = Flusso ematico x (Ca Cv)/Ca Ca e Cv sono le concentrazioni arteriosa (all ingresso nell organo) e venosa (all uscita). Il rapporto (Ca Cv)/Ca è definito indice (o rapporto) di estrazione ed è costante (indipendente da Cp, se non intervengono fenomeni di saturazione).

27 Clearance totale Clearance totale = Clearance epatica + Clearance renale CL Cl e CL r Clearance metabolica CL m Clearance biliare CL b

28 Eliminazione fecale e circolo entero-epatico

29 Escrezione biliare-intestinale Quantitativamente importante per molti farmaci. L importanza relativa dell escrezione biliare di un farmaco dipende dal PM della sostanza o dei suoi metaboliti: è trascurabile per composti con basso PM (<325 Da) e aumenta all aumentare del PM. I farmaci coniugati con acido glucuronico e con glutatione sono preferenzialmente escreti nella bile

30 trasporto attivo: anioni, cationi acidi biliari sostanze neutre Acidi biliari Estrogeni Vitamina D Vitamina B12 Tetracicline Cloramfenicolo Steroidi Morfina glucuronide

31 classe [bile]/[plasma] meccanismo A: Na, K, Hg, glucosio, ecc B: ac. biliari, bilirubina, Pb, As, ecc C: Zn, Fe, Cr, ecc circa 1?? >1 ( ) Trasporti attivi <1?? Esistono almeno 4 sistemi di trasporto negli epatociti: 2 per gli anioni, 1 per i cationi ed 1 per i composti neutri.

32 Il trasporto nel fegato Blood MRP1,3 OCT1 OAT2 MDR1,3 Bile Ligandine Proteina Z OATP 1B1, 1B3 2B1 MRP2 NTCP Hepatocyte OATP= Organic Anion Transporting Polypeptides

33 Plasma pravastatin concentration-time profiles in eight subjects with a SLCO1B1 variant haplotype and in eight controls after treatment with 40 mg pravastatin daily for 3 weeks (see text for study design and characteristics of the subjects). Pharmaceutical Research, Vol. 24, No. 2, February 2007

34 Quasi tutti i farmaci passano nel latte (capillari Escrezione nel latte alveoli della ghiandola mammaria) Il passaggio dal plasma al latte avviene principalmente per diffusione passiva, ed è quindi influenzato da: legame alle proteine plasmatiche liposolubilità (?) pka: il ph del latte (6,5-7,2) è leggermente più acido di quello del plasma (7,4) favorita l escrezione di basi deboli. peso molecolare

35 Farmaci e latte materno

36 Farmaci da evitare Antitumorali possibile immunosoppressione riportata per methotrexate e ciclofosfamide, oltre al rischio generale a distanza Bromocriptina soppressione dell'allattamento Cloramfenicolo depressione midollare methotrexate bromocriptina cloramfenicolo

37 Alcuni farmaci da tenere sotto controllo Acido nalidixico emolisi in bambini con deficienza congenita di G-6-PDin dosi elevate puo' essere tossico per il lattante Aminofillina irritabilità Amiodaronesi ritrova ad alte concentrazioni nel latte Aminoglicosidi basso indice terapeutico ed emivita protratta nei neonati Analgesici oppiacei sindrome da astinenza in bambini di madri dipendenti ASA da evitare in dosi elevate, dosi occasionali permesse Atropina effetto anticolinergico in lattanti intolleranti Benzodiazepine sedazione con dosi ripetute Corticosteroidi depressione surrenalica ad alti dosaggi Diuretici alcuni sembrano sopprimere la lattazione Fenobarbital sonnolenza per elevate concentrazioni plasmatiche materne

38 Escrezione polmonare FATTORI: Solubilità plasmatica Output cardiaco Respirazione

39 CLEARANCE POLMONARE Aria esterna Spazio morto alveolare Superficie alveolare circolo

40 Anestetici volatili Tensione alveolare (mm Hg) N 2 O Alotano Etere Tempo (min) 120 Escrezione polmonare è inversamente proporzionale alla solubilità nel plasma

41 Un parametro farmacocinetico importante: il tempo di dimezzamento o emivita (T 1/2 ) (Cinetica di ordine 1) E il tempo necessario perché la concentrazione si dimezzi ed è costante per ogni farmaco Il tempo di dimezzamento del farmaco non dipende dalla grandezza della dose somministrata 100 Concentrazione plasmatica di farmaco (unità arbitraria) 50 0 iniezione t 1/2 iniettati 100 mg iniettati 50 mg Tempo 41

42 Ricordate????

43 Quando la cinetica di eliminazione è di I ordine, il tempo necessario affinché Cp si dimezzi è costante (qualunque sia il valore iniziale di Cp). Tale valore temporale è chiamato emivita o tempo di dimezzamento (t 1/2 )

44 Emivita N di t½ Frazione di farmaco rimanente % 50% 25% 12.5% 6.25% 3.125% 1.56% 0.78% 0.39% 0.195% % T 1/2 = / Ke Sono neccessarie 10 emivite per eliminare il 99,9%

45 Tempo di emivita (t 1/2 ) Necessario per determinare: Intervallo tra dosi successive di farmaco Durata dell effetto benefico o tossico Tempi di sospensione Per le reazioni di I ordine t 1/2 SEMPRE costante t 1/2 = / K

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47 [C] plasmatica ( μg/ml) Emivite Steady-state Steady-state Sono necessarie circa 5-7 emivite per raggiungere lo steadystate Somministrando un farmaco a intervalli di una emivita si ottengono minime oscillazione della concentrazione ematica intorno a quella terapeutica (steadystate) 47

48 EMIVITE APPROSSIMATIVE DI ALCUNI FARMACI NEI NEONATI E NELL ADULTO Farmaco Età Neonati emivita (ore) Adulti emivita (ore) DIAZEPAM FENOBARBITALE 0-5 giorni SALICILATO TEOFILLINA neonato bambino

49 CONCLUSIONI I farmaci tendono ad alterare l equilibrio omeostatico dell organismo Spesso l organismo risponde cercando di ripristinare l equilibrio iniziale La risposta complessiva alla somministrazione del farmaco è la risultante dell effetto del farmaco e della risposta dell organismo