OMS, IASP, FEDERDOLORE, EFSN

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1 Gli oppiacei nel trattamento del dolore cronico non-oncologico oncologico Vittorio Guardamagna UCPTD A.O. G.SALVINI Garbagnate M.se Dir. Prof. F.Zucco

2 Quale scelta farmacologica per il dolore cronico? VA/DoD CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FOR THE MANAGEMENT OF OPIOID THERAPY FOR CHRONIC PAIN Department of Veterans Affairs Department of Defense OMS, IASP, FEDERDOLORE, EFSN

3 Quale scelta farmacologica per il dolore cronico? RACCOMANDAZIONI (European League Against Rheumatism, 2003; American Pain Society, 2005; British Pain Society, 2005): Gli analgesici oppioidi consentono un efficace e sicuro trattamento del dolore CRONICO NON ONCOLOGICO, e debbono essere considerati, eventualmente in associazione ai FANS, nel DOLORE SEVERO in tutti i casi in cui gli antinfiammatori non steroidei: sono controindicati non sono tollerati non garantiscono un sufficiente controllo del dolore

4 Dolore Severo NRS >= 7 Scale di valutazione VAS 0 10 NRS

5 CLASSIFICAZIONE PATOGENETICA Tale classificazione è importante nella scelta del trattamento: Dolore nocicettivo somatico (acuto, continuo, pulsante.) Dolore nocicettivo viscerale (mal localizzato, crampiforme, profondo) Dolore neuropatico (urente, parossistico, tipo scossa elettrica) Dolore misto Dolore nocicettivo: attivazione dei nocicettori a livello delle strutture somatiche e viscerali. Dolore neuropatico: da alterazione nelle afferenze somatosensoriali causata da un danno nel SNC o SNP. Si associa ad alterazioni i della sensibilità: parestesie, allodinia i ed iperalgesia. i

6 PRINCIPI DI TERAPIA FARMACOLOGICA DEL DOLORE ONCOLOGICO Per bocca: semplice somministrazione Ad ore fisse: prevenire l insorgenza del dolore Secondo la scala OMS: semplice nella sua attuazione e facile nella sua diffusione (?) Individualizzata: dosaggi, tipo di farmaci, vie di somministrazione,.

7 Scala analgesica a tre gradini prevede l utilizzo di: Farmaci non oppioidi per il trattamento del dolore lieve/moderato Farmaci oppioidi distinti per il dolore lieve/moderato e per il dolore moderato/severo Farmaci adiuvanti: anticonvulsivanti, corticosteroidi, antidepressivi, ansiolitici Farmaci per il trattamento e/o la prevenzione degli effetti collaterali più comuni indotti dalla terapia antalgica

8 La Normativa Legge n 12, 8 Febbraio 2001: Norme per agevolare l impiego di ricettazione dei farmaci analgesici oppiacei nella terapia del dolore

9 La Normativa DM 4 aprile 2003 Ricettario per la terapia del dolore (ricetta autocopiante in tre copie valida sull intero territorio nazionale) Prescrizione senza obbligo di utilizzare le tutte lettere per dosi, via e tempi di somministrazione i i e quantità di confezioni Eliminazione dell obbligo di indicare l indirizzo di residenza del paziente

10 IL RICETTARIO Oppiodi: ricettario a ricalco fino a due preparati diversi i Oppure due dosaggi differenti dello stesso farmaco Dosaggio di cura non superiore a 30 giorni

11 PRESCRIVERE GLI OPPIACEI GRDVTR67B27F205Z NOME COGNOME INDIRIZZO TDL Oxycontin cpr venti mg, una compressa ogni dodici ore, totale cinquantasei compresse, due confezioni, quantitativo per ventotto i i Oxycontin cpr quaranta mg, una compressa ogni dodici ore, totale cinquantasei compresse, due confezioni, quantitativo tat per ventotto giorni DUE giorni TIMBRO, DUE FIRMA

12 La Normativa DM 4 aprile 2003 Eliminazione dell obbligo di conservare la copia della autoricettazione per 6 mesi Ritiro del ricettario: presso la propria ASL

13 La Normativa Nota 03 AIFA Tramadolo a carico del SSN per pazienti affetti da dolore lieve e moderato in corso di patologia neoplastica o degenerativa Codeina-paracetamolo: classe A senza nota limitativa

14 La Normativa Regione Lombardia Nota Codifica Operativa TDL 01 Prescrizione dei farmaci per terapia del dolore severo in corso di patologia neoplastica o degenerativa per trattamento non superiore a 30 giorni

15 PRESCRIVERE GLI OPPIACEI GRDVTR67B27F205Z NOME COGNOME INDIRIZZO TDL01 Oxycontin cpr venti mg, una compressa ogni dodici ore, totale cinquantasei DUE compresse, due confezioni, quantitativo per ventotto giorni TIMBRO FIRMA

16 tramadolo codeina buprenorfina fentanyl morfina metadone idromorfone ossicodone propossifene

17 Gli oppioidi e i loro recettori Recettori degli oppioidi: idi recettori μ (suddivisi in μ1 1eμ2) recettori κ (suddivisi in κ1, κ2, e κ3) recettori δ (suddivisi i i in δ1 1 e δ2) recettori σ

18 ANALGESICI OPPIOIDI Agonisti Agonisti: Morfina Codeina Meperidina Metadone Tramadolo Fentanyl Ossicodone Agonisti parziali: Buprenorfina Agonistiantagonisti: Pentazocina Antagonisti: Naloxone

19 II gradino scala OMS: oppiacei deboli Codeina Tramadolo Buprenorfina Propossifene

20 CODEINA Metabolismo epatico:10% viene dimetilata a morfina Dosi abituali di somministrazione: mg per os ogni 4-6 ore (10 mg sufficienti a determinare attività antitussigena)

21 CODEINA Effetto-tetto : 360 mg Associazione Paracetamolo 500 mg Codeina 30 mg (Co-efferalgan, Tachidol ), somministrata fino ad un masssimo di 6 cp/die: buon sinergismo.

22 TRAMADOLO Duplice meccanismo d azione: Debole attività agonistica oppioide (µ e limitatamente δ e k) Inibizione i reuptake noradrenalina e serotonina (analogo agli antidepressivi triciclici) Utile per il controllo del dolore neuropatico, oltre che nocicettivo

23 TRAMADOLO Effetto-tetto : t mg Minor incidenza di stipsi e di depressione respiratoria In commercio: CONTRAMAL,TRADONAL, TRADONAL FORTRADOL, PRONTALGIN, TRALODIE, ADAMON, TRAFLASH

24 BUPRENORFINA Agonista parziale µ e K: volte più potente della morfina A dosaggi terapeutici non è evidente l effetto-tetto: dosaggi > 4 mg/die Può essere usato nei pz con insufficienza renale (eliminazione biliare)

25 Buprenorfina per via transdermica Dimensioni del cerotto (cm 2 ) Dose/die (mg) Dose rilasciata in mcg/h 25 TRANSTEC mg 35 mcg/h 37 TRANSTEC mg 52.5 mcg/h mg 70 mcg/h TRANSTEC 70

26 III gradino scala OMS: oppiacei maggiori Morfina Ossicodone Fentanil Idromorfone Metadone

27 MORFINA Metabolismo epatico: due metaboliti M-3-G (60-70%) non ha l azione farmacologica degli oppioidi, è responsabile di effetti collaterali centrali: mioclono, convulsioni, allucinazioni M-6-G (5-12%) oppioide a tutti gli effetti (analgesia ed effetti collaterali), li) potenza 4 volte superiore a quella della morfina.

28 MORFINA Eliminazione renale (possibili accumuli nei pz con insufficienza renale!!) Dose terapeutica: notevole variabilità individuale (polimorfismo genetico, entità e tipologia del dolore, farmaci precedentemente assunti, età del soggetto, funzionalità renale)

29 MORFINA Iniziando un trattamento con morfina orale ad immediato rilascio si può partire con una dose pari a 5-10 mg ogni 4 ore salendo con incrementi di dose del 25-50%, valutando continuamente efficacia ed effetti collaterali Non effetto-tetto

30 MORFINA Morfina cloridrato: fiale da 10 e 20 mg Morfina solfato SR (MS-Contin o Skenan o Ticinan): discoidi o cps da 10, 30, 60, 100 mg per somministrazioni ogni 8-12 ore Morfina solfato IR (ORAMORPH): soluzione orale (8 gtt=10 mg, in flaconcini da 20 e 100 mg), sciroppo (1 ml=2 mg, in flaconi da 100 ml e da 250 ml); confezioni predosate UDV (unique dosage volume)

31 OSSICODONE Elevata efficacia anche nel controllo del dolore neuropatico (Watson, 2003), meno efficacemente controllato dagli oppioidi rispetto al dolore nocicettivo (Watson, 2003; Cherny, 1994). Gli anziani non necessitano dosi speciali

32 OSSICODONE - OXY CONTIN Collocato accanto alla morfina con livello di evidenza A. Rilascio controllato per os Profilo di assorbimento bifasico: 1. Componente a rapido assorbimento (38% della dose): minuti 2. Componente lenta (62% della dose): 6 h -> rapido inizio e copertura continua delle 12 ore

33 OSSICODONE - OXY CONTIN In commercio: 5, 10, 20, 40 e 80 mg 5 e 10 mg ricettabili su ricettario regionale 20, 40 e 80 mg ricettario a ricalco Rapporto consigliato: 2:1 in switch morfina- >ossicodone 1:1 in switch ossicodone-> morfina

34 OSSICODONE - DEPALGOS Ossicodone cloridrato rilascio rapido + paracetamolo Analgesia sinergica Cp da 5 mg, 10 mg e 20 mg PARAC CETAM MOLO O Azione diretta sulle vie bulbospinali serotonino-dipendenti Riduzione della sensibilizzazione nocicettiva centrale Azione specifica sulla ciclossigenasi del SNC e SNP Dose giornaliera totale suddivisa Dose giornaliera totale suddivisa in 4 somministrazioni

35 FENTANYL Agonista sintetizzato nel 1960 ed ampiamente utilizzato in anestesia Elevata lipofilia: garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute Vie di somministrazione: im, epidurale, spinale, transdermica e transmucosale

36 IL SISTEMA TRANSMUCOSALE - OTFC INDICAZIONE TERAPEUTICA ACTIQ è indicato per il trattamento dei picchi di dolore acuto in pazienti già in terapia di mantenimento con un oppioide per il dolore cronico da cancro OTFC è farmaco di prima scelta nel trattamento del DEI Evidenza A

37 IL SISTEMA TRANSMUCOSALE - OTFC 25% OT rapido assorbimento (natura lipofila) 50% Biodisponibilità Totale Fentanyl passa la barriera ematoencefalica in 3-5 minuti 25% GI = Lento assorbimento

38 IL SISTEMA TDS Conc. alta nel cerotto Conc. Bassa nel s.c. e nei vasi

39 Somministrazione Transdermica Dopo la prima dose, raggiungimento livello terapeutico in 1/3 h (media 13 h) I livelli plasmatici continuano a salire sino allo steady-statestate Se rimosso: concentrazioni plasmatiche decadono lentamente

40 Somministrazione Transdermica Assorbito lentamente Rilasciato in modo continuo Concentrazioni ematiche relativamente costanti Minori effetti collaterali legati a effetto bolo MA non indicato per esacerbazioni del dolore e per dolori irregolari

41 IDROMORFONE - JURNISTA Agonista, minor effetti collaterali di morfina Tecnologia Push-Pull: rilascio controllato nelle 24 ore Monosomministrazione giornaliera Cpr 8, 16, 32 mg Scarse esperienze

42 Indicazioni: METADONE Dolore cronico severo (anche non neoplastico) Dolore neuropatico o misto Funzionalità renale compromessa Rotazione degli oppioidi Basso costo In commercio: Metadone cloridrato o Eptadone

43 METADONE Via orale; non effetto-tettotetto Iniziare con 5 mg ogni 8 ore mantenimento mg/24 ore (soggetti naive agli oppioidi) Tolleranza<morfina Interazione con: antiepilettici e rifampicina-> crisi di astinenza Rischio di accumulo

44 E GLI EFFETTI COLLATERALI??

45 A BREVE TERMINE NAUSEA STIPSI SEDAZIONE PRURITO RITENZIONE URINARIA

46 A LUNGO TERMINE Tolleranza T Dipendenza fisica/assuefazione Dipendenza psichica Disfunzione organica (gastrointestinale, riproduttiva, genitourinaria, i i ventilatoria) t i Deterioramento neuropsicologico e cognitivo Uso per diletto Efficacia discutibile per dolore non nocicettivo Iperalgesia Esternalizzazione del luogo di controllo Effetto non dimostrato sullo stato funzionale del paziente Modificata da Portenoy

47 TOLLERANZA E DIPENDENZA FISICA Somministrazione cronica di oppiacei: alterazione dell espressione di proteine G - desensitizzazione recettoriale ed aumento eccessivo dell attività di adenilato ciclasi Base della sindrome da astinenza da interruzione brusca della somministrazione o da somministrazione di un antagonista recettoriale

48 TOLLERANZA E DIPENDENZA FISICA La stimolazione della liberazione di dopamina nel sistema limbico è la causa probabile dell effetto di rinforzo delle esperienze positive da parte degli oppioidi Questi effetti portano facilmente ad abuso di queste sostanze

49 TOLLERANZA E DIPENDENZA FISICA Sintomi di astinenza: disforia agitazione nausea, vomito dolori e crampi muscolari insonnia diarrea sudorazione

50 TOLLERANZA E DIPENDENZA FISICA In presenza di dolore gli oppioidi tendono a dare meno assuefazione e dipendenza In caso di sviluppo di tolleranza ad un farmaco è possibile passare ad un altro farmaco poiché la tolleranza crociata a livello dei recettori μ non è completa.

51 E LA DIPENDENZA PSICHICA? Non è il dolore che determina il desiderio o il bisogno di assumere un oppiaceo, ma l aspettativa di modificare l umore o lo stato cognitivo: Occorre una predisposizione della personalità, condizioni neurobiologiche, genetiche e psicosociali particolari. Incidenza: 7/24 000!! (Friedmann, JPSM 1990)

52 Oppioidi & sistema immunitario Uno studio ha valutato t l effetto di diverse molecole su parametri immunologici Le modifiche della formula di struttura hanno determinato t un aumento dell attività ità antinocicettiva in confronto con la molecola originaria (es. idromorfone vs. morfina), ma hanno anche completamente bloccato l effetto immunosoppressivo Sacerdote P. et al. Br J Pharmacol Jun;121(4):

53 Il più famoso mito sugli oppioidi

54 è la depressione respiratoria E la complicanza peggiore degli oppioidi, ma è molto rara.

55 Depressione respiratoria Non si manifesta se gli oppioidi sono usati correttamente C è Cè un antitodo: il naloxone (Narcan)

56 Depressione respiratoria Iperdosaggio: l attività dei diversi centri del respiro viene influenzata in maniera progressiva, l interessamento della corteccia avviene prima del tronco cerebrale. Prima che i livelli lli di oppioidi divengano sufficientemente elevati da inibire il centro del respiro, il pz sviluppa uno stato stuporoso e di scarsa reattività. Attenzione a quando la causa del dolore viene rimossa, un dosaggio di oppioidi che era ben tollerato può risultare sedativo!!!!!!

57 ROTAZIONE DEGLI OPPIOIDI / SWITCH QUANDO? effetti collaterali intollerabili analgesia insufficiente entrambi problemi somministrazione, compliance Ashby 98, Portenoy 99

58 ROTAZIONE DEGLI OPPIOIDI PERCHE? migliorare il rapporto analgesia/tollerabilità in relazione all esistenza di una tolleranza crociata incompleta tra i diversi i oppioidi idi (De Stoutz et al, 1995; Bruera et al, 1996; Barnett, 2001).

59 ROTAZIONE DEGLI OPPIOIDI COME? da un oppioide agonista ad un altro oppioide agonista si deve valutare la dose a cui inserire il nuovo oppioide: EQUIANALGESIA

60 Dosi equianalgesiche di oppiacei per os e transdermici Nel passare da oppiacei minori a oppiacei maggiori, è consigliato iniziare la terapia con il nuovo oppiaceo seguendo il dosaggio raccomandato per i pazienti naïve. Le dosi di tramadolo NON dovrebbero essere considerate equianalgesiche alle dosi di agonisti puri. (19) 1. Clinical Practice Guidelines -Opioid Therapy for Chronic Pain, US Department of Veteran Affairs (accessibile da

61 Rotazione: In conclusione... La rotazione degli oppiodi rappresenta una opzione quando l analgesia è insoddisfacente o gli effetti secondari sono inaccettabili Favorita dal crescente numero di sostanze disponibili: individualizzazione Evidenza della rotazione ancora debole

62 COLLABORARE