6. Stato endocrino V

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1 6.1 Cortisolo, screening 6.2 Curva cortisolica urina 3x8h Curva 6-sulfatoxy-melatonina 3x8h, urina 6.3 Tiroide 6.4 Stato iodio, urina 6.5 Dosaggio su saliva 6.6 Metabolismo osseo 6.7 Profilo ormonale femmina 6.8 Profilo androgenico

2 STATO ENDOCRINO Stress, obesità Affaticamento cronico, burn-out Affaticamento cronico, problemi di sonno e/risveglio Ora Cortisolo, screening Saliva Cortisolo ZCOR COSA Curva cortisolica urina 3x8h Urina (curva su 3 campioni) Cortisolo 07h00-15h00 Cortisolo 15h00-23h00 Cortisolo 23h00-07h00 ZCOLU Curva 6-sulfatoxy-melatonina 3x8h, urina Urina (curva su 3 campioni) 6-sulfatoxy-melatonina 07h00-15h00 6-sulfatoxy-melatonina 15h00-23h00 6-sulfatoxy-melatonina 23h00-07h00 ZMEL Bilancio basale Tiroide ZTHY 1 provetta di sangue intero con gel TSH TSHS FT4 T4L FT3 T3L Autoimmunità tiroidea AAT + Calcolo del rapporto (TSH/fT4) Affaticamento cronico, eccesso ponderale Stato iodio, urina Urina Minzione del mattino ZIOU Iodio, urina IOUC Creatinina Monitoraggio terapeutico o in caso di prescrizione autonoma Dosaggio su saliva Saliva Testosterone DHEA Estradiolo Progesterone ZSAL TESA DHSA E2SA PRSA Ora Bilancio basale, in particolare per età >50anni Dismenorrea In caso di irsutismo, acne e seborrea Metabolismo osseo 1 provetta di sangue intero con gel 1 provetta con EDTA PAL Ossea 25-OH vitamina D Calcio Fosfati Albumina CTX crosslaps (riassorbimento) ZOS PALO V-D CAL PHO ALBG CTX Profilo ormonale ZFEM femmina 1 provetta di sangue intero con gel FSH FSH LH LH Estradiol EST Progestérone PFG Prolattina PRL AMH HAM Profilo androgenico ZTES 1 provetta di sangue intero con gel Testosterone totale TES SHBG SHBG DHEAS DHEAS Delta-4 androstendione AND + Calcolo testesterone libero + Calcolo di calcio corretto per albumina Ricerca di varianti genetiche : metabolismo osseo** 1 provetta con EDTA GENB5 INVECCHIAMENTO Età biologica 1 provetta con EDTA GENB6 *

3 6.1 Cortisolo, screening Il dosaggio del cortisolo è proporzionale al dosaggio del cortisolo sierico libero. Riflette in modo adeguato il cortisolo circolante mediante un dosaggio non invasivo. Cortisolo salivare Il dosaggio del cortisolo nella saliva offre la possibilità di fare una raccolta in assenza di qualunque situazione stressante, come il prelievo di sangue, che può provocare un aumento fisiologico del cortisolo. Questa tecnica permette inoltre l autoprelievo che risulta particolarmente utile per eseguire il ritmo del cortisolo nel corso della giornata. La saliva contiene una quantità di cortisolo di circa 500 volte inferiore a quella presente nel siero. Occorre perciò evitare di contaminare il campione con sangue proveniente da lesioni gengivali. Fornisca al paziente indicazioni precise sulle condizioni di prelievo mediante il materiale fornito dal laboratorio. Il prelievo non deve essere effettuato dopo aver lavato i denti né prima che sia trascorsa un ora dalla fine del pasto. Questo dosaggio è utile per escludere una malattia o la sindrome di Cushing, o, in assenza di una patologia maligna, di valutare la risposta del surrene allo stress. Per escludere una produzione patologica del cortisolo è consigliabile fare due raccolte consecutive alle ore 23.00, a due giorni di intervallo. Fra le diagnosi differenziali, tenere conto di un possibile sfalsamento del ritmo del cortisolo verso la fine della giornata, in particolare dopo un cambio di orario (fuso orario, cambiamento dell orario di lavoro) o in autunno inverno, nelle persone che si espongono poco al sole (persone anziane sedentarie). Uno sfalsamento del ritmo può essere documentato mediante due o tre raccolte di saliva durante la giornata o seguendo il ritmo del cortisolo nelle urine. Escludere la sindrome di Cushing Valutare il ritmo circadiano nel corso della giornata Bilanci associati: ritmi circadiani di cortisolo e melatonina

4 6.2 Curva cortisolica urina 3x8h Curva 6-sulfatoxy-melatonina 3x8h, urina La misurazione del cortisolo e della melatonina su 3 periodi di 8 ore consecutive permette di individuare le alterazioni del ritmo circadiano (jet-lag, stress, burn-out, disturbi del sonno/risveglio, stanchezza). Cortisolo urinario in tre periodi di 8 ore consecutive e 6-sulfatossi-melatonina (6SM) urinaria negli stessi tre periodi di 8 ore consecutive Il ritmo circadiano corrisponde a un ritmo biologico su circa 24 ore, caratterizzato principalmente dall alternanza veglia-sonno. I ritmi circadiani sono endogeni, un prodotto del nostro orologio biologico. Quest ultimo varia da persona a persona, e anche se in teoria è regolare, può alterarsi facilmente, per esempio in caso di jet-lag. Lo studio dei ritmi circadiani è utile in molti casi in cui si riscontrano patologie diffuse senza cause apparenti, le più comuni delle quali sono stanchezza cronica, problemi infiammatori cronici, depressione stagionale, ecc. La misurazione del cortisolo e della melatonina (6SM) permette di valutare l ampiezza e la fase del ritmo circadiano. Potrà richiedere telefonicamente, allo , il protocollo per il prelievo, che sarà accompagnato da un questionario medico per facilitare l interpretazione dei risultati. Il cortisolo e la melatonina svolgono diverse funzioni nell organismo. Queste non sono facilmente abbinabili ai dosaggi sierici, fatta eccezione per il cortisolo nelle grandi patologie come la malattia di Addison o di Cushing. È risaputo che il cortisolo risponde allo stress, consente l attivazione dei sistemi di difesa e svolge un ruolo nella gestione del sistema immunitario. La melatonina è implicata in numerose funzioni dell organismo, di cui le più note sono la sincronizzazione dei ritmi dopo uno spostamento di orario e un ruolo nel sonno. Gli interventi medici sono a volte necessari. Quello meno invasivo e che dà risultati soddisfacenti contro la depressione stagionale è la luminoterapia (luce dell alba al risveglio) Con l aiuto delle risposte al questionario medico, seguono alcuni esempi di interpretazione. Cortisolo: ampiezza eccessiva, eccesso di stress ampiezza esigua, deficit surrene; ritmo desincronizzato: controllare il ritmo della melatonina. Melatonina: ampiezza eccessiva, meccanismo compensativo (controllo delcortisolo) ampiezza esigua, affaticamento, problemi del sonno ritmo desincronizzato, difficoltà di risveglio Ritmo cortisolo e melatonina desincronizzati: problemi di adattamento (la preghiamo di consegnare la domanda insieme all apposito questionario clinico, disponibile in laboratorio) Burn-out Sensazione di stanchezza ingiustificata Disturbi del sonno Depressione stagionale

5 6.3 Tiroide Questo bilancio di base valuta l asse ipofisi-tiroide verificando la possibilità di una malattia autoimmune (frequente nelle donne di età superiore a 50 anni). TSH T3 libera T4 libera Anticorpi antitiroidei Il dosaggio del TSH dà un indicazione della sensibilità dell organismo agli ormoni tiroidei: è pertanto preferibile un interpretazione clinica del TSH in rapporto alla T4 libera e tenendo conto eventualmente della T3 libera. Per esempio, un TSH leggermente aumentato con T4 libera alta, indica un ipotiroidismo (TSH elevato) piuttosto che un ipertiroidismo (T4 libera elevata). Il dosaggio della T4 totale (e della T3 totale) è sconsigliato, poiché i livelli sono modificati dalla proteina vettrice (Thyreoglobulina), a sua volta influenzata dalla concentrazione degli steroidi sessuali. Nelle persone che non presentano disturbi tiroidei o condizioni particolari come la gravidanza, il rapporto TSH/T4 libera rimane stabile nel corso degli anni. Delle alterazioni significative di tale rapporto possono quindi essere il segno precoce di uno squilibrio tiroideo. Anche in assenza di sintomi clinici, un indagine completa deve comprendere il dosaggio degli anticorpi antitiroidei (antitireoglobulina, antiperossidasi e anti-tpo). In più del 20% delle donne in menopausa, viene rilevata la presenza di questi autoanticorpi in assenza di qualsiasi manifestazione clinica evidente. FATTORI EZIOLOGICI DEL GOZZO Inquinanti (perclorati, disolfuri) Semi di lino, patate dolci, sorgo, manioca, fagioli di lima Cavolo, cavolfiore, broccoli, rape, colza Miglio, soia Carenza di selenio Carenza di ferro Carenza di vitamina A PATOFISIOLOGIA DEL GOZZO Bloccano il trasporto dello iodio Glucosidi cianogeni; bloccano il trasporto dello iodio Glucosinolati; bloccano il trasporto dello iodio Flavonoidi che inibiscono la tiroperossidasi Lesioni ossidative della tiroide Attività tireoperossidasi bassa v Disturbi ipofisari (TSH) Le condizioni di affaticamento, apatia, irritabilità, nervosismo, ecc., possono essere attribuiti alla tiroide quando vi sono degli squilibri ormonali importanti. Un leggero ipertiroidismo in sé non è sufficiente per spiegare uno stato di affaticamento o di irritabilità, ma può avere un effetto aggravante su altri meccanismi patogeni. Stato della tiroide in menopausa Affaticamento, apatia, irritabilità, nervosismo Bilancio associato: valutazione dell apporto di iodio, stato del ferro Analisi associata: selenio sierico, vitamina A

6 6.4 Stato iodio, urina Questo bilancio con dosaggio effettuato su un campione mattutino di urina spot permette di individuare il deficit di iodio osservato negli stati di stanchezza o in seguito a restrizioni dell apporto di sale, o l innalzamento di iodio dovuto a un apporto eccessivo. Iodio urinario Creatinina urinaria Numerosi paesi europei sono soggetti a carenze endemiche di iodio. A livello della salute pubblica l aggiunta di iodio al sale ha costituito una buona risposta, ma non corrisponde ai bisogni individuali durante la gravidanza e l allattamento, in caso di assunzione limitata di sodio (in particolare nei soggetti ipertesi), o in seguito all impiego di sale non iodato. Le tecniche di cottura possono influire sul contenuto di sodio dei pasti se i calcoli si basano sugli alimenti prima della cottura. Lo iodio urinario rappresenta oltre il 90% della quantità ingerita ed è considerato come un buon marcatore dello stato recente di iodio. La tireoglobulina riflette l apporto di iodio a lungo termine. I bisogni di iodio aumentano durante la gravidanza e l allattamento. SOGGETTO Bambini < 5 anni Bambini 6 12 anni > 12 anni e adulti Gravidanza e allattamento CONSUMO QUOTIDIANO RACCOMANDATO DALL O.M.S. (IN MICROGRAMMI/DIE) VALORI NORMALI DI IODIO NELLE URINE IN UN PAZIENTE DI ETÀ SUPERIORE A µ/die creatinina µg/l Il risultato è espresso in relazione alla creatinina per uniformare i risultati, indipendentemente dal volume urinario. Questo rapporto deve essere interpretato con prudenza in un paziente con carenze proteiche. Si raccomanda di eseguire un secondo dosaggio se i risultati sono fuori norma. Valori elevati di iodio urinario possono essere osservati in caso di assunzione eccessiva di complementi, medicamenti (amiodarone, ormoni sintetici) o di contaminazione (disinfettanti, mezzi di contrasto). Una tabella rappresentante le interferenze goitrogeniche sul metabolismo dello iodio è compresa nella descrizione del bilancio della tiroide. Controllo dello stato dello iodio Gravidanza Regime alimentare con assunzione limitata di sodio Pazienti che vivono in paesi dove i supplementi non esistono o sono scarsi Interferenze nutritive (vedi 6.3 Tiroide, tabella) Bilancio associato: tiroide

7 6.5 Dosaggio su saliva Il test salivare degli ormoni dell asse androgenico ed estrogenico è particolarmente utile nel follow-up del trattamento. Testosterone DHEA Estradiolo Progesterone Il gruppo degli ormoni androgeni comprende il testosterone, il DHEA (deidroepiandrosterone) e una serie di loro derivati. Nell uomo il testosterone svolge un ruolo chiave per la salute e il benessere, in particolare nel funzionamento sessuale. Esso contribuisce a migliorare la libido, aumentarne l energia, aumentare la produzione di cellule ematiche, proteggere dall osteoporosi, ecc. Gli estrogeni naturali comprendono l'estradiolo, l estriolo e l estrone. L organismo li produce tutti a partire da ormoni androgeni. Oltre al ruolo svolto nello sviluppo dei caratteri sessuali secondari e della riproduzione nella donna, gli estrogeni sono coinvolti nell omeostasi dello scheletro, del sistema cardiovascolare, del fegato e del tessuto adiposo. I quattro ormoni di questo profilo possono essere prescritti in un quadro di controllo medico o di autotrattamento, quando una persona si cura con prodotti acquistati su Internet. In queste due situazioni è importante controllare che il tasso sierico di questi ormoni resti nella norma, in quanto questi ormoni possono avere effetti secondari indesiderati se presenti a concentrazioni troppo elevate. Il controllo può essere eseguito sia mediante prelievo di sangue, invasivo, sia mediante raccolta della saliva. Si raccomanda di eseguire la prima misurazione in parallelo sul siero e sulla saliva, questi valori serviranno da riferimento nei controlli successivi. Controllo ormonale per evitare i prelievi di sangue multipli. Bilanci associati: profilo androgenico

8 6.6 Metabolismo osseo Stato della salute ossea, in particolare nel periodo della perimenopausa, in seguito a fratture o a gravi problemi nutrizionali.. Fosfatasi alcalina ossea (PALO) Fosfato 25-OH-vitamina D Calcio corretto (con Albumina) Calcio CTX crosslaps (C-telopeptidi) Genetica COL1A1 Collagene alfa 1 tipo I ESR1 Recettore estrogeno 1 VDR Recettore Vitamina D Questo bilancio può essere applicato alle situazioni in cui si sospetta una malattia ossea, in particolare durante la crescita e la menopausa, in assenza di patologie note (malattia di Paget, metastasi ossee, malnutrizione grave). Calcio e fosfato danno informazioni sull apporto nutrizionale di calcio e in modo indiretto sulla funzione del paratormone (PTH). Il dosaggio del calcio viene completato mediante un calcolo che tiene conto della concentrazione di albumina che riflette il calcio biodisponibile. Si tratta dell equivalente del calcio ionizzato. La 25-OH vitamina D riflette l apporto esogeno (nutrizione) ed endogeno (produzione periferica dopo l esposizione al sole). Nella maggior parte delle popolazioni non è raro un deficit grave di vitamina D (< 25 nmol/l), e in Europa sono frequenti valori subottimali (< 25 nmol/l). Si noti che la formazione di vitamina D attraverso la pelle sotto l influsso del sole diminuisce con l età ed è meno efficace quando la pelle è abbronzata e ciò spiega come le persone più anziane, abbronzate, possono avere un tasso di vitamina D basso. Il ruolo della vitamina D si estende anche ad altri domini come la prevenzione cardiovascolare o la forza muscolare, cosa che spiega l importanza del dosaggio di questa. La fosfatasi alcalina ossea e i CTX danno rispettivamente informazioni sulla formazione e sul riassorbimento osseo. Il processo di trasformazione dell osso accelera con l età, con l aumento di questi due parametri, in particolare dopo la menopausa. Si raccomanda di eseguire una densitometria ossea intorno ai 50 anni, per valutare la salute ossea nella donna. Associati al tasso di riassorbimento osseo, questi dati permettono di prevedere la necessità di una terapia ormonale sostitutiva, di integratori alimentari (calcio o vitamina D) o di una terapia preventiva più aggressiva. In determinate condizioni, per esempio nell osteogenesi o nel follow-up di un trattamento, il dosaggio della P1NP (non inserito nel bilancio) può essere più specifico e più precoce di quello della PALO Genetica Nel corso della vita vari fattori genetici influenzano la struttura ossea e si esprimono in funzione dell alimentazione e dell attività fisica. Tre sono i geni di cui si è accertata l importanza nel rischio di osteoporosi. Si tratta dei geni che codificano per il recettore della vitamina D3 (VDR), per il collagene (COL1A1) e per il recettore dell estrogeno di tipo 1 (ESR1). I nostri specialisti valutano il rischio osteoporotico in funzione del genotipo dei tre geni analizzati. A seconda del risultato, potrebbe essere necessaria un integrazione di Vit D3 e/o di calcio.

9 Perimenopausa Follow-up osseo nei casi di problemi nutrizionali Anamnesi delle fratture, anche di quelle familiari Un analisi delle varianti genetiche del collagene 1A1 e del recettore della Vitamina D3 nella donna e nell uomo permette di oggettivare il rischio di osteoporosi ed eventualmente di prevenire o diminuire tale rischio. Nella donna l analisi complementare del recettore degli estrogeni fornisce un indicazione supplementare se si sta valutando l ipotesi di un trattamento a base di bifosfonati.

10 6.7 Profilo ormonale femmina Bilancio in caso di anomalie mestruali, perimenopausa e problemi di fertilità. FSH Estradiolo Prolattina LH Progesterone Ormone antimulleriano Nei casi di dismenorrea e di problemi di fertilità (che non siano dovuti alla presenza di un disturbo nel partner), si raccomanda nella donna uno screening ormonale. Si consiglia di effettuarlo all inizio del ciclo (il terzo giorno dall inizio della mestruazione). Si misurano i valori dell FSH e dell LH, che sono indicativi della funzione ipofisaria. Questo screening permette anche di escludere una produzione anomala di progesterone o di estradiolo, che può provocare alterazioni dell ovulazione. Infine, il dosaggio dell ormone antimulleriano (HAM) predice il numero di follicoli in grado di ovulare. Lo studio del ciclo ovulatorio può essere seguito da una conferma del picco ovulatorio ottenuta mediante dosaggio dell LH urinario da eseguire nel momento in cui il follicolo principale supera i 15 mm di diametro all esame a ultrasuoni (3 raccolte di urina spot al giorno, a 8 ore di intervallo, fino alla presenza di un picco). L ovulazione può essere individuata a posteriori per la presenza di un aumento della temperatura corporea conseguente all aumento di progesterone, che si misura tra il giorno 19 e il giorno 23 del ciclo. Anche se ovvio, ricordiamo di eseguire il dosaggio dell hcg in assenza di mestruazione, specialmente se l LH e l FSH sono bassi o non rilevabili e il progesterone elevato, per tener conto di un eventuale gravidanza. Un valore di LH superiore all FSH, associato a un ormone antimulleriano molto elevato può indicare la presenza di un ovaio policistico. Per quanto riguarda la menopausa, non esiste un bilancio endocrino in grado di confermare con certezza l instaurazione definitiva della menopausa. Un aumento dell FSH e dell LH accompagnato da livelli di ormone antimulleriano e di estradiolo molto bassi sono criteri che preannunciano la menopausa, ma non la sua instaurazione definitiva. Un FSH elevato in seguito a un forte abbassamento dell estradiolo può scatenare il processo di maturazione di tutti i follicoli rimasti, non rilevabili mediante dosaggio dell HAM, e poiché il processo di maturazione impiega 3 mesi per compiersi, questo periodo di menopausa (perimenopausa) può essere seguito da un ovulazione nel periodo dei 4-6 mesi successivi alla scomparsa delle mestruazioni. Si tratta perciò di un periodo in cui occorre fare particolarmente attenzione a non incorrere in una gravidanza indesiderata. Dismenorrea, amenorrea Perimenopausa Ovaio policistico Analisi complementari: Ormone della gravidanza hcg LH urinario per l individuazione del picco di ovulazione

11 6.8 Profilo androgenico Dosaggio degli steroidi androgeni in caso di sospetto iperandrogenismo suggerito da acne, seborrea, eccesso pilifero, alopecia. Testosterone totale Testosterone libero calcolato SHBG DHEA solfato (DHEAS) Delta 4-androstenedione (ANDN) Nei tessuti periferici (muscoli, fegato, tessuto adiposo, pelle) il DHEA solfato (DHEAS) e l androstenedione sono i precursori del testosterone, che viene trasformato in DHT (diidrotestosterone). Questo DHT viene poi metabolizzato in 3a-androstanediolo glucuronide, particolarmente nei tessuti periferici (pelle). Le manifestazioni cliniche dell eccesso di androgeni si esprimono attraverso segni cutanei (acne, seborrea, irsutismo), morfologici (virilizzazione) e/o alterazioni del ciclo mestruale che possono sfociare nell anovulazione e nell infertilità. In quest ultimo disturbo, che colpisce il 3% della popolazione femminile di razza bianca, si riscontra spesso un aumento ematico di uno dei tre androgeni principali (testosterone, DHEAS e androstenedione). Nel caso di pelosità evidentemente superiore alla norma, al di là del contesto genetico (per esempio, nel bacino mediterraneo), è possibile valutare il metabolismo periferico degli androgeni mediante il test del DHT e/o dell androstanediolo glucuronide. Questi metaboliti sono elevati nel 50% circa dei casi di irsutismo dovuto a un aumento dell attività periferica degli androgeni a livello cutaneo, in assenza di qualsiasi patologia. Nel caso dell alopecia, è necessario tenere conto delle modalità di manifestazione (improvvisa o graduale) e del tipo di alopecia. Oltre alle anomalie endocrine, occorre investigare la sfera nutrizionale (vitamine A, B5, D ed E) e i valori del magnesio eritrocitario e dello zinco. Esistono anche altre cause, come malattie autoimmuni, epatopatie e abuso di alcol, assunzione di farmaci o denutrizione grave. Vie metaboliche: Via principale surrenale 17-OH-pregnenolone 17-OH-progesterone DHEAS ANDN Testosterone Via principale gonadi 17-OH-progesterone DHEAS ANDN Testosterone Iperandrogenismo Irsutismo Alopecia Ovaio policistico Bilans associés : Metabolismo periferico del testosterone: DHT 3α-androstanediol glucuronide Attività del surrene: 17-OH-progesterone, cortisolo Dosaggio degli ormoni ipofisari trofici LH, FSH, ACTH Prolattina: la prolattina aumenta la sensibilità del surrene all ACTH, le iperprolattinemie possono essere accompagnate da sintomi di iperandrogenismo