Estrogeni. 17 -Estradiolo, Estrone, Estriolo. Ovaio. Corpo luteo. Placenta. cellule teca interna. cellule della granulosa. estrogeni e progesterone

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1 Estrogeni 17 -Estradiolo, Estrone, Estriolo Ovaio cellule teca interna androgeni cellule della granulosa aromatasi estrogeni Corpo luteo estrogeni e progesterone Placenta

2 Federman D. N Engl J Med 2006;354:

3 Aromatasi Tessuti periferici Tessuto adiposo Organi bersaglio ossa, cervello, testicolo

4 Farmacocinetica estradiolo Assorbimento orale Legame proteine plasmatiche SHBG, albumina Elevato effetto primo passaggio epatico Estrone, estriolo urine Idrossilazione in 2, 4, 16 catecolestrogeni azione cancerogena COMT derivati metossilati Coniugazione alterazioni metabolismo catecolamine solfato, glucuronato escrezione biliare ricircolo enteroepatico inibita da PCB, bisfenolo A acidi grassi accumulo in adipe Gruber C et al. N Engl J Med 2002;346:

5 Effetti fisiologici estrogeni Sviluppo organi sessuali femminili vagina, utero, tube Caratteristiche sessuali secondarie Mammelle Adipe Peli ascellari e pubici Fecondazione e impianto blastocisti motilità uterina facilitazione progressione spermatozoi fertilizzazione ovulo annidamento blastocisti mantenimento gravidanza (progesterone)

6 Effetti fisiologici estrogeni Metabolismo osseo Allungamento e calcificazione epifisi Inibizione riassorbimento osteoclastico Stimolazione 1 -idrossilasi vit.d nel rene Metabolismo epatico Aumento colesterolo biliare Aumento proteine plasmatiche CBG, TBG, SHBG

7 Effetti fisiologici estrogeni Cardiovascolari LDL totale e ossidate, HDL fattori della coagulazione antitrombina III; proteine C, S attività fibrinolitica PAI-1 NO, PGI, proliferazione cell. endoteli renina, ACE, endotelina-1, recettori AT1, cell. muscolari lisce vasali Herrington D and Howard T. N Engl J Med 2003;349:

8 17 -estradiolo Farmaci estrogenici Rapido metabolismo epatico Creme, cerotti transdermici no effetto primo passaggio minori effetti metabolismo epatico Preparazioni micronizzate Esteri valerato, cipionato depot, intramuscolo Estrone, estriolo Solfato Preparazioni topiche

9 Farmaci estrogenici 17-Etinilestradiolo Lento metabolismo epatico; T1/2, h Mestranolo 3-metiletereetinilestradiolo Demetilazione epatica Non-steroidei Dietilstilbestrolo Bifenili policlorati DDT Fitoestrogeni genisteina lignani

10 Recettori nucleari ER, ER omo-, eterodimeri effetti talvolta opposti differente espressione nei tessuti differente selettività per ligandi Modificazioni conformazionali Co-attivatori o corepressori Diverso assortimento nei tessuti Trascrizione DNA o inibizione

11 Altri meccanismi Interazioni con recettori IGF-1/EGF Recettori di membrana MAPK, NO

12 Recettori di membrana Azioni rapide Vasodilatazione NO endoteli Rilasciamento muscolo liscio vasale Mendelsohn M and Karas R. N Engl J Med 1999;340:

13 Modulatori selettivi (SERM) Tamoxifene, toremifene Agonisti in osso, endometrio, fegato Antagonisti in mammella, SNC Uso in carcinoma mammario ER+ Raloxifene Agonista in osso Antagonista in mammella, SNC Uso in osteoporosi menopausale Rischio fratture vertebre Effetti sfavorevoli Aumentato rischio tromboembolie Caldane Iperplasia/carcinoma endometrio Tamoxifene

14 Steroide sintetico Tibolone osteoporosi e sintomi menopausa 3 -OH e 3 -OH-tibolone osso e vagina Attività estrogenica 3 -OH-tibolone Mammella 4-tibolone Inibizione solfatasi e 17β-OH deidrogenasi Endometrio Blocco conversione estrone solfato estradiolo Attività progestinica SNC, fegato Attività androgenica Effetti su libido e umore Riduzione caldane

15 Antagonisti Clomifene Blocco feed-back negativo prevalentemente a livello ipofisario Aumentato rilascio gonadotropine Uso in sterilità maschile e femminile Effetti sfavorevoli Iperstimolazione ovarica Azione antiestrogenica Follicolo ovarico, endometrio, muco cervicale Centri vasomotori Fulvestrant Carcinoma mammario ER+

16 Inibitori biosintesi Formestano, exemestano Anastrozolo, letrozolo, vorozolo Inibitori aromatasi Blocco conversione periferica da androgeni Usi clinici Carcinoma mammario Ginecomastia

17 Precursore ormoni steroidei corpo luteo e placenta Legame a proteine plasmatiche albumina, CBG Recettore nucleare Metabolizzazione epatica Emivita 5 min. Pregnandiolo solfato e glicuronato Escrezione urinaria Progesterone

18 Azioni fisiologiche Endometrio Riduzione azione proliferativa estrogeni Aumento secrezione ghiandolare Mantenimento della gravidanza 17-OH progesterone Proliferazione acini mammella SNC Aumento temperatura Aumento ventilazione polmonare Sonnolenza Metabolismo lipidico e glucidico Interferenze con altri ormoni steroidei

19 Farmaci progestinici Progesterone Scarsa biodisponibilità orale preparazioni micronizzate Intramuscolo, gel transcutaneo, endouterino Esteri del 17-OH-progesterone Caproato intramuscolo Medrossiprogesterone acetato, megestrolo ac. 6-metile, attivi per os

20 Farmaci progestinici Derivati del 19-nor-testosterone Noretindrone, noretinodrel, etinodiolo diacetato 17-etinil diminuisce metabolismo epatico Attivi per os Variabile attività androgenica Levonorgestrel, desogestrel, gestodene 13-etil al posto di 13-metil Maggiore potenza progestinica Scarsa attività androgenica

21 Antiprogestinici Mifepristone (RU 486), ulipristal, onapristone, asoprisnil PRM (modulatori selettivi recettore progesterone) Prevalentemente antagonisti Progesterone, glucocorticoidi, androgeni Effetto abortigeno Distacco blastocisti HCG regressione corpo luteo Aumento rilascio ed effetti prostaglandine Associazione analoghi prostaglandine Effetto contraccettivo Endometrio Asse ipotalamo-ipofisi Effetti avversi Metrorragie, disturbi addominali Usi potenziali Induzione di parto, endometriosi, leiomiomi

22 Ipogonadismo Usi clinici estrogeni e progestinici Menopausa Contraccezione Iperandrogenismo Acne, irsutismo Dismenorrea

23 Contraccezione ormonale Popolazione giovane e sana Efficacia elevatissima Reversibilità Ottima biodisponibilità orale Bassa incidenza di effetti sfavorevoli Effetti collaterali benefici

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25 Associazioni estro-progestiniche Etinilestradiolo o mestranolo, g + Noretindrone Desogestrel, gestodene Drospirenone Antagonista aldosterone/testosterone 21 giorni + 7 giorni no terapia/placebo Somministrazione orale preparazioni depot cerotti transdermici anelli vaginali assenza di picchi plasmatici e primo passaggio epatico Associazione fissa o variabile Graduale aumento progestinico Aumento estrogeno a metà ciclo

26 Meccanismo d azione Inibizione pulsatilità GnRH ipotalamico Inibizione secrezione gonadotropine anovulazione Alterazioni motilità tube e utero muco cervicale endometrio

27 Solo progestinico Somministrazione continua Orale, i.m., s.c., intrauterino rilascio protratto Efficacia leggermente minore di EP Effetti sfavorevoli Menorragie, amenorrea, disturbi psichici Consigliabile se controindicati estrogeni Puerperio Pregresse tromboflebiti Età > 40 anni

28 Contraccezione post-coito Entro 72 ore dal rapporto Alte dosi di estro-progestinici EE 0.1 mg + levonorgestrel 0.5 mg x 2 Levonorgestrel 0.75 mg x 2 Mifepristone, ulipristal Effetto abortigeno Associare antiemetici

29 Effetti sfavorevoli EP Dose-dipendenti Dosi maggiori in contraccettivi Più rari con attuali formulazioni Differenze tra diversi composti Attività androgenica 19-nor-progestinici Valutazione costi-benefici Riduzione complicanze menopausa Riduzione complicanze gravidanza

30 Tossicità cardiovascolare CO Tromboembolie venose e polmonari Maggiore incidenza gestodene, desogestrel Infarto miocardico Ictus cerebrale Trombotico o emorragico Fumo, età > 35 anni, obesità, ipertensione, emicrania

31 EP e cancro Carcinoma endometrio Soli estrogeni: incidenza aumentata Estro-progestinici riduzione 50% rispetto a non trattate Carcinoma cervice uterina Ruolo controverso: infezione da virus papilloma Adenocarcinoma vagina Dietilstilbestrolo Carcinoma ovaio Riduzione incidenza per CO Aumento incidenza per HRT Carcinoma mammario Nessun effetto contraccettivi Aumentata incidenza HRT: progestinici? Carcinoma fegato

32 Effetti sfavorevoli minori Intolleranza glucidica Alti dosaggi Sanguinamenti intermestruali Basso dosaggio estrogeno Solo progestinico Disturbi gastrointestinali Ittero, calcolosi biliare Alterazioni lipoproteine plasmatiche Cefalea Aumento ponderale Cloasma Acne, irsutismo Derivati 19-nortestosterone Depressione

33 Controindicazioni assolute Gravidanza in atto o sospetta Neoplasia estrogeno-dipendente Perdite vaginali non diagnosticate Tromboflebite, anche pregressa Stati protrombotici Fattore V Leiden, carenza proteine C, S, antitrombina Malattia coronarica, cerebrovascolare Iperlipidemie congenite Gravi epatopatie Fumatrici di età > 35 anni

34 Controindicazioni relative Cefalea o emicrania gravi Ipertensione Diabete mellito o gestazionale Calcolosi biliare Pregresso ittero ostruttivo in gravidanza Anemia falciforme Chirurgia elettiva Immobilizzazione (fratture bacino o arti inferiori) Fibromi uterini (impiegare bassi dosaggi)

35 Minore incidenza tumori maligni ovaio endometrio colon Vantaggi collaterali cisti benigne ovariche e mammarie osteoporosi acne, irsutismo ciproterone dismenorrea, tensione premestruale anemia da metrorragie endometriosi malattie infiammatorie pelviche

36 Scelta contraccettivo Tossicità estrogeni dose-correlata Preferire basso dosaggio estrogeni Possibili sanguinamenti intermestruali Considerare Peso corporeo Aumento clearance indotta da altri farmaci Induzione enzimatica» Fenitoina, barbiturici, rifampicina, iperico Alterazioni ricircolo enteroepatico» Antibiotici Tossicità androgenica dei progestinici Minima per desogestrel, gestodene, drospirenone Ciproterone acetato Antagonista androgeni

37 Arresto maturazione follicoli ovarici Ridotta produzione estrogeni e progesterone Processo fisiologico graduale Brusca riduzione dopo ovariectomia Bassa produzione di estrogeni da precursori Tessuto adiposo, muscolo Menopausa

38 Complicanze Osteoporosi Perdita di matrice proteica e minerale Elevata morbilità e mortalità Progressivo aggravamento Ruolo preventivo di estrogeni Inibizione riassorbimento osteoclasti Associare Calcio + vit. D Esercizio fisico

39 Complicanze Caldane Disturbi vasomotori Vampate di calore, brividi, sudorazione Alterazioni neurotrasmettitori centrali Progressiva attenuazione Terapia Estrogeni Progestinici: MAP Agonisti 2-adrenergici: clonidina

40 Complicanze Cardiovascolari Aumento incidenza CVD Riduzione HDL, aumento LDL Studi osservazionali Benefici terapia estrogenica Effetto controverso progestinici Studio prospettico (WHI) EP aumentano incidenza Malattia coronarica Ictus cerebrale Tromboembolie Invariata mortalità Minore incidenza Fratture femore Cancro rettale

41 Complicanze Atrofia urogenitale Possibile terapia topica Atrofia cutanea Neurodegenerazione Alterazioni cognitive M. Alzheimer

42 Terapia sostitutiva in menopausa Estrogeni coniugati mg + Medrossiprogesterone 2.5 mg Tutti i giorni Progestinico solo per giorni al mese Sospensione per 5-6 giorni al mese Solo estrogeni Donne senza utero Via orale Via transdermica