STRUMENTI DI SORVEGLIANZA NUTRIZIONALE: LUCI E OMBRE. Antonio Russo Osservatorio Epidemiologico e Registri Specializzati ASL Milano 1

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1 STRUMENTI DI SORVEGLIANZA NUTRIZIONALE: LUCI E OMBRE Antonio Russo Osservatorio Epidemiologico e Registri Specializzati ASL Milano 1

2 AGENDA SCELTA DEL CAMPIONE Prima parte Teorica Seconda parte Pratica

3 SCELTA DEL CAMPIONE SCELTA è un atto volontario, CAMPIONE è la parte DEL dell'oggetto della ricerca che dovrà razionale o impulsivo, che avviene nel momento in cui si presentano più alternative possibili delle quali assumendone una, e talora più di una, si può tradurre il giudizio in una successiva e conseguente azione essere sottoposta ad un esperimento

4 INDAGINE ESAUSTIVA INDAGINE CAMPIONARIA POPOLAZIONE POPOLAZIONE analisi dei dati CAMPIONE analisi dei dati Censimento della popolazione Valutazione dell effetto di un intervento sanitario 4

5 CICLO DELL ANALISI STATISTICA POPOLAZIONE CAMPIONE Raccolta e elaborazione dei dati STATISTICA DESCRITTIVA STATISTICA INFE ERENZIALE 5

6 Cos è la statistica? Lo studio del fenomeno collettivo si può fare osservando interamente la collettività di individui (Popolazione) Statistica descrittiva 6

7 Cos è la statistica? oppure osservandone una sua parte (Campione) Statistica inferenziale C P 7

8 Popolazione: insieme che raccoglie tutte le osservazioni possibili, relativamente ad una data variabile o ad un dato fenomeno. Può essere finita (comunque molto grande) o infinita Campione: raccolta finita di elementi estratti da una popolazione scopo dell estrazione è quello di ottenere informazioni sulla popolazione pertanto il campione deve essere rappresentativo della popolazione da cui viene estratto ( non viziato ) per corrispondere a queste esigenze il campione viene individuato con un campionamento casuale

9 perché estrarre un campione costi minori in termini di tempo; costi minori in termini di denaro; maggiore facilità di gestione; può essere più accurato quando estraiamo un campione è necessario definire base di campionamento popolazione d'analisi e popolazione di rilevazione piano di campionamento e disegno di campionamento 9

10 COLLETTIVO Insieme di unità statistiche oggetto di indagine a cui devono essere riferite le conoscenze prodotte dall indagine Il collettivo non è sempre facilmente identificabile 10

11 Esempi Pazienti con artrite reumatoide Pazienti con endocardite batterica subacuta Votanti negli Stati Uniti Pazienti ammessi in un particolare Ospedale universitario Autopsie di pazienti ricoverati in un ospedale Liste della Guida telefonica Cartelle relative ai ricoveri dei pazienti su menzionati Campione di autopsie Campione di liste 11

12 IL CAMPIONAMENTO Campionamenti non probabilistici a scelta ragionata campionamento per quota campionamento tramite testimoni privilegiati Campionamenti probabilistici semplice con ripetizione (SCR) semplice senza ripetizione (SSR) sistematico (SM) stratificato (ST) a grappoli (GR) a più stadi (DS) 12

13 Il concetto di BIAS La parola biasvuol dire pregiudizio. In senso lato, si definisce bias qualunque fattore che può alterare la validità dei risultati di una ricerca.

14 Distorsioni Il bias di selezione può originare dalla scelta inadeguata dei casi o, più comunemente, dei controlli. Non respondent bias Healthy worker effect Health care bias Inclusion bias Un bias di informazione può invece derivare dal fatto che i casi tendono maggiormente ad attribuire l insorgenza della loro patologia ad avvenute esposizioni. Recall bias Interviewer bias Detection bias I bias da confondimento derivano dalla presenza di fattori associati sia all esposizione che al rischio della patologia, denominati confondenti. I bias da confondimento, per le variabili più importanti, possono essere controllati mediante un opportuno modellamento statistico.

15 Disegni dello studio Non sperimentali/osservazionali Analitici studi di coorte studi caso-controllo Descrittivi Ecologici studi trasversali o (cross sectional) Studi sperimentali Randomised Controlled Trial Intervention trial

16 James Lind marinai affetti da scorbuto: 2 ¼ di sidro al dì 2 25g di sciroppo al vetriolo al dì 2 2 cucchiaini di aceto 3 volte al dì 2 H 2 O di mare per os 2 2 arance + 1 limone al dì 2 1 noce moscata 3 volte al dì + aglio, mostarda, mirra e balsamo del Perù Dal 1795 la dieta sulle navi inglesi incluse il cedro o il succo di cedro

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19 Clinical Trial o Esperimento Clinico Controllato Un clinical trial non è uno studio isolato ma si inserisce in una sequenza di indagini per conoscere e valutare le prestazioni di un farmaco o di un trattamento, in modo comparativo rispetto ad altri farmaci o trattamenti.

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24 STUDI CONTROLLATI RANDOMIZZATI (Randomised Controlled Trials - RCT) POPOLAZIONE GENERALE T E M P O POPOLAZIONE STUDIATA (CAMPIONE) GRUPPO DI TRATTAMENTO randomizzazione simili GRUPPO DI CONTROLLO % esiti favorevoli % esiti favorevoli CONFRONTO ESITI

25 Randomizzazione: perché? Ripartisce casualmente fra i gruppi i fattori prognostici (noti e ignoti) Elimina gli errori sistematici nell assegnazione dei trattamenti ai malati (consapevoli e inconsapevoli) Garantisce la validità dei test statistici Facilità il riconoscimento di effetti di entità moderata I risultati sono più credibili E il modo più eticamente accettabile di assegnare i malati ai trattamenti confrontati

26 Metodo di randomizzazione Semplice A blocchi Stratificata Il metodo utilizzato deve essere sempre esplicitato

27 Disegni di RCT Entro pazienti Tra i pazienti: - disegno randomizzato semplice - disegno randomizzato stratificato - disegno fattoriale

28 Disegni di RCT Entro pazienti (Crossover) Ciascun paziente riceve in sequenza due o più trattamenti in esame. In questo caso è randomizzata la sequenza con cui i trattamenti sono somministrati a ciascun paziente.

29 Studio case-crossover crossover

30 Studio case-crossover crossover Rapido effetto del trattamento e rapida scomparsa dell effetto Intervallo sufficientemente lungo fra le somministrazioni successive ( washout ) Eventuale ripetizione dei trattamenti ad intervalli variabili Irrilevante proporzione di pazienti perduti allo studio Randomizzazione dell ordine di trattamento

31 Disegni di RCT Tra i pazienti: - disegno randomizzato semplice - disegno randomizzato stratificato - disegno fattoriale

32 DISEGNO RANDOMIZZATO STRATIFICATO Negli studi randomizzati stratificati disegnando lo studio si decide a priori di creare degli strati in cui i pazienti siano assegnati a caso in numero pari ai due trattamenti. Lo strato può essere rappresentato dal centro di reclutamento negli studi multicentrici oppure, in caso di malattie in cui non sia chiaro il ruolo prognostico di alcune variabili, lo strato può essere rappresentato dalle modalità delle variabili prognostiche stesse.

33 DISEGNO FATTORIALE 2 x 2 factorial design Negli studi fattoriali si decide di valutare contemporaneamente due o più obiettivi. La combinazione dei due obiettivi configura quattro gruppi di trattamento Rosiglitazone Placebo Ramipril Placebo Ramipril + Rosiglitazone Rosiglitazone + Placebo Ramipril + Placebo Placebo + Placebo DREAM Trial Investigators. Diabetologia. 2004;47:

34 3 domande a cui rispondere prima di pianificare una sperimentazione clinica Perché fare una nuova sperimentazione Qual è l oggetto della sperimentazione Come la realizzo

35 Perché fare una nuova sperimentazione Analisi delle informazioni esistenti e della rilevanza del problema Che cosa si sa sull argomento? Perché si vuole studiare proprio quella domanda? Come possono i risultati migliorare la conoscenza o la pratica clinica? Qual è l impatto atteso da un eventuale risultato positivo? Qual è l impatto atteso da un eventuale risultato negativo? E stata effettuata una adeguata revisione sistematica della letteratura disponibile?

36 Qual è l obiettivo della sperimentazione Rispondere in modo chiaro al quesito diventa allora l obiettivo della ricerca, che deve guidare tutto il resto della pianificazione.

37 Scopo della ricerca La ricerca deve essere impostata in modo da rispondere a quesiti che devono essere esplicitamente definiti e numericamente limitati. Ogni studio deve mirare a saggiare un obiettivo principale, di rilevante importanza clinica, su cui si impernia il calcolo della dimensione campionaria. Possono poi essere investigati altri obiettivi secondari, che devono essere in numero limitato e identificati all inizio dello studio.

38 corretta proposizione dell obiettivo Population: l insieme di coloro che hanno le caratteristiche per potere far parte dello studio Indicator (variabile indipendente): è un test diagnostico o un intervento terapeutico o una condizione di cui ci interessa valutare il rapporto con l outcome Comparator: è la popolazione con cui si confronta quella oggetto dello studio (cioè quella caratterizzata dalla presenza dell indicator) Outcome (variabile dipendente): è il parametro che si deve misurare per valutarne l eventuale relazione con l indicator Time: è il tempo, definito in anticipo, che ci occorrerà per completare il nostro studio

39 Criteri di selezione I criteri di inclusione identificano il gruppo di pazienti su cui sarà effettuato lo studio clinico e definiscono di conseguenza la popolazione obiettivo dello studio. I criteri di inclusione/esclusione dei pazienti possono essere intrinseci al paziente (es. sesso), alla patologia in studio (es. stadio del tumore) o legati a considerazione generali (es. patologie concomitanti).

40 Variabile di risposta (endpoint) L endpoint deve essere misurato nello stesso modo per i pazienti in trattamento ed i pazienti in controllo. Possibili endpoints: proporzione di Possibili endpoints: proporzione di complicanze, mortalità, proporzione di recidive, etc

41 endpoints Clinici maggiori forniscono una misura diretta del beneficio clinico legato al trattamento Surrogati forniscono una misura indiretta dell effetto in situazioni in cui la rilevazione diretta dell effetto clinico non è fattibile o conveniente: l effetto del trattamento sull endpoint clinico deve essere interamente assorbito dall endpoint surrogato Hard determinati in modo inequivocabile ed oggettivo (mortalità, diagnosi di malattia, n giorni di ricovero, etc) Soft determinazione meno sicura (es. miglioramento-peggioramento della qualità di vita, dolore, sintomi vari, etc) Compositi L evento che viene ricercato non è unico ma è l insieme di più eventi

42 End Points surrogati negli RCT Intervento Malattia End Point Surrogato Clinical Outcome Vero Fleming T, et al. Ann Intern Med 1996

43 endpoint compositi Generano un numero maggiore di eventi incrementando l efficienza statistica della ricerca Aumenta il rischio basale Occorre un minor numero di pazienti Occorrono follow-up più brevi Possono essere evidenziate differenze più piccole tra i due bracci

44 endpoint compositi: problemi quando i singleton end-point sono troppi quando il rischio basale dell' evento è diverso tra i componenti quando c' è poca coerenza clinica tra i vari singleton end-point

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47 Come la realizzo Definizione del disegno dello studio Il disegno di studio è la struttura operativa dello studio che permette di giungere a risultati Credibili Riproducibili Generalizzabili Come rispondere a queste domande?

48 Il protocollo dello studio pianificare correttamente lo studio ridurre la probabilità di errori sistematici migliorare la qualità dell informazione, riducendo il rumore legato alla ingiustificata variabilità delle procedure determinare di quanti soggetti abbiamo bisogno per ottenere una precisione dei risultati coerente con gli obiettivi clinici ottenere risultati credibili, riproducibili, generalizzabili documentare l adeguato svolgimento dello studio consentire la verifica della qualità delle informazioni facilitare la riproducibilità dei risultati in contesti e con ricercatori diversi

49 La struttura di un protocollo di studio 1. Generalità 2. Razionale 3. Obiettivi 4. Metodi 5. Considerazioni etiche 6. Organizzazione 7. Aspetti economici 8. Riferimenti bibliografici 9. Appendici

50 Cosa NON deve mancare in un protocollo Scopo della ricerca Eticità della sperimentazione Disegno dello studio Criteri di selezione (inclusione/esclusione o eleggibilità) Metodo di randomizzazione Fattori prognostici Variabile di risposta Numerosità del campione Metodi statistici analisi

51 elementi da considerate nel calcolo della numerosità campionaria Dimensione dell effetto, quale effetto dovrebbe avere l'intervento per valere la pena di fare l intervento e di riproporlo altrove Valori assegnati per α e β Tipo di dati raccolti (quantitativi o qualitativi) Variabilità delle misure all'interno del campione Tipo di disegno sperimentale Proporzione di pazienti persi durante lo studio

52 Numero di soggetti per gruppo che e necessario studiare in diverse condizioni per dimostrare una differenza tra proporzioni (alfa=0.05 a 2 code) Frequenza di eventi nel gruppo sperimentale: 5% 10% 20% Potenza statistica Frequenza di eventi nel gruppo di controllo: 25% 30% 40% 80% % % % % %

53 Grazie dell attenzione Antonio Russo ASL Milano 1 Osservatorio Epidemiologico e Registri Specializzati antonio,.russo@aslmi1.mi.it