La scoperta di nuovi anticoagulanti orali rispetto alla gestione della TAO Quali vantaggi e svantaggi per il medico di famiglia

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1 10 CONGRESSO REGIONALE SCUOLA FORMAZIONE IN MEDICINA DI FAMIGLIA REGIONE LAZIO 2 CONGRESSO REGIONALE FIMMG LAZIO Ferentino Marzo 2013 La scoperta di nuovi anticoagulanti orali rispetto alla gestione della TAO Quali vantaggi e svantaggi per il medico di famiglia Dott.ssa Elena D Angelo Scuola di formazione in medicina generale Regione Lazio

2 L ICTUS NEL MONDO: LA SFIDA DEI NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI L ictus colpisce 15 mln di persone nel mondo ogni anno; di questi, 5,7 mln di persone muoiono. Nel 2015 è previsto un incremento di decessi fino a 6,7 mln. Ogni anno in Italia si verificano oltre nuovi casi (2/3 pazienti ogni 1000 abitanti)

3 La prevalenza della FA aumenta con l età 2 prevalenza di FA (%) ,8% 9,0% 1 0 0,95% Popolazione generale 1. Go AS, et al. JAMA 2001;285: >60 anni >80 anni Età

4 Incidenza di Fibrillazione Atriale e di Ictus con l aumentare dell età

5 IL PRESENTE Eparina non frazionata (ENF) Eparina a basso peso molecolare (EBPM) Inibitori della vitamina K Streptochinasi Urochinasi RtPa

6 IL FUTURO I nuovi farmaci anticoagulanti Diretti (anti IIa) (anti Xa) Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

7 Lo sviluppo di NAO mira a singoli obiettivi Indiretti Fondaparinux Idraparinux Attivazione Anti Trombina X TF VIIa IX Amplificazione Xa IXa II Protrombina Fattore inattivo Fattore attivato Conversione Catalisi Diretti Rivaroxaban Apixaban Betrixaban Edoxaban IIa Trombina Diretti Dabigatran Lepirudina Bivalirudina Argatroban Formazione Clot formation del coagulo Fibrinogeno Fibrina Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:

8 Caratteristiche Rapidità d azione Breve emivita 33% escrezione renale ~1/3 escreto per via renale (farmaco attivo) ~1/3 escreto per via renale (metaboliti) ~1/3 eliminazione fecale (metaboliti) Basso potenziale di interazione con alimenti e farmaci Parametri della coagulazione reversibili con PCC Ampio spettro e di indicazioni (TEV, Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF),TVP) e di popolazioni studiate (EP, Acute coronary syndrome ACS) RCP Xarelto

9 Caratteristiche dell anticoagulante ideale (Mono)somministrazione orale Effetto prevedibile Ampia finestra terapeutica Dosaggio fisso Nessun monitoraggio Basso rischio di interazioni farmacologiche e con il cibo Impiego pratico sia intra- che extra-ospedaliero Modulazione sicura ed efficace della coagulazione dalla prima dose e per tutta la durata del trattamento Ampio margine di sicurezza nell ambito di un esteso intervallo di dosaggi efficaci Dosi fisse per la maggioranza dei pazienti: risultati prevedibili senza necessità di adattare la dose Nessuna necessità di un monitoraggio di laboratorio di routine: riduzione dei costi sanitari con meno visite ambulatoriali o in ospedale e minor richiesta per il paziente di tempo da dedicare alla terapia Facilità d impiego indipendente dalla terapia concomitante e dalla dieta 9

10 Caratteristiche dell anticoagulante ideale e farmaci attualmente disponibili Orale Risposta prevedibile Dose fissa Nessun monitoraggio di routine della coagulazione Nessuna interazione significativa con cibo/farmaci No HIT IDEALE EBPM ENF Fondaparinux Warfarin HIT, Piastrinopenia indotta da eparina. 10

11 I VKA hanno un ristretto range terapeutico Ictus ischemico Emorragia intracranica Eventi / 1000 pazienti-anno Target PT-INR ( ) L effetto anticoagulante è ottimale quando le dosi terapeutiche sono adeguate per il mantenimento del PT- INR entro un intervallo terapeutico (2-3) 0 < >4.5 PT-INR Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003;349:

12 Rischio di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, trattati con Clopidogrel + Aspirina (C+A) o anticoagulanti orali (OAC). (TTR: tempo trascorso con PT-INR in range terapeutico) (Connolly et al., Circulation 2008, 118: 2029)

13 Indicazioni NAOC Venoso Arterioso Prevenzione tromboembolismo venoso (EP+TVP) CHIRURGIA ORTOPEDICA Prevenzione dello stroke in pazienti con fibrillazione atriale (SPAF) Terapia tromboembolismo venoso (EP+TVP) Prevenzione secondaria Sindromi Coronariche Acute (ACS)

14 RACCOMANDAZIONI A chi somministrare i NAOC Utilizzo dei NOAC in attesa delle decisioni dell AIFA fortemente raccomandato: in pazienti con FA NV con uno o più fattori di rischio TE valutati secondo le linee guida CHA2DS2VASC per stratificare il rischio embolico A pazienti che non riescono a tenere un controllo stabile dell INR Difficoltà logistiche per controllare l INR Non possono o non riescono ad evitare interferenze con farmaci e cibo Clearance della creatinina > 30 ml/min Non somministrare a: Pazienti con insufficienza renale con clearance creatinina inferiore a 15 ml/min TTR superiore al 60/70%

15 FA e rischio tromboembolico Primi dati sul rischio tromboembolico: ACCP 1998 CHADS2 score 2001 CHA2DS2-VASc score 2010? Le linee guida ESC 2012 sono orientate al CHA2DS2-VASc Le linee guida ACCP 2012 sono orientate al CHADS2

16 Fattori di rischio tromboembolico e punteggio CHADS2 C Insufficienza cardiaca congestizia definita da una frazione di eiezione del ventricolo sinistro 40% o ricovero per insuff card 1 H Ipertensione arteriosa sistemica per valori costantemente al di sopra di 140/90 mmhg o per ipertensione trattata 1 A Età >75 anni 1 D Diabete mellito 1 S 2 Precedente ictus/tia/te 2 Punteggio totale massimo 6 Punteggio: 0=rischio tromboembolico basso; 1-2=rischio tromboembolico moderato/intermedio; 3-6= rischio tromboembolico alto. TIA: attacco ischemico transitorio, TE: tromboembolismo

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18 Tasso di ictus ed embolia sistemica RR 0, RRR 35% RR 0,90 Tasso annuale (%) ,11 1,54 1, D150 mg BID D110 mg BID Warfarin 134 / 6, / 6, / 6,022 RR = rischio relativo; RRR = riduzione del rischio relativo; I. Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361: Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363 (19):

19 Sanguinamenti pericolosi per la vita RR 0,80 RR 0,67 RRR 20% Tasso anuuale (%) 2.0 RRR 33% ,49 1,85 1, D150 mg BID 179 / RR = rischio relativo; RRR = riduzione del rischio relativo; I Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361: Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363 (19): D110 mg BID 147 / Warfarin 218 / 6.022

20 Ictus emorragico RR 0,26 RR 0,31 RRR 74% 50 RRR 69% Numero di eventi ,38% ,10% 14 0,12% D150 mg BID D110 mg BID RR = rischio relativo; RRR = riduzione del rischio relativo; IC = intervallo di confidenza. Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361: Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2010; 363 (19): Warfarin 6.022

21 Studio ACTIVE-W1 4 p< Tasso di emorragia maggiore (%) Tasso di emorragia maggiore (%all anno) Emorragie maggiori con gli anticoagulanti orali vs terapia antiaggregante Anticoagulanti orali Clopidogrel + Aspirina N=3.371 N= % rischio di ictus con AO vs. C+A 1. Connolly S for the ACTIVE Investigators. Lancet 2006;367: Mant J, et al. Lancet. 2007;370: Studio BAFTA2 pazienti 75 anni di età (N=973) 3 p= Warfarin Aspirina 52% rischio di ictus, emorragia intracranica, embolia sistemica con warfarin vs. Aspirina

22 Caratteristiche principali degli anticoagulanti orali a confronto

23 Dosaggi in rapporto alle indicazioni Post-operatorio artroprotesi anca e ginocchio DABIGATRAN ETEXLITATE INDICAZIONI TERAPEUTICHE Prevenzione primaria di episodi tromboembolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia elettiva totale dell anca o del ginocchio Posologia e modo di somministrazione Per via orale 110 mg entro 1 4 ore dall intervento Dal giorno successivo: 220 mg die Per età > 75 o IRC moderata: 150 mg die Durata della terapia dopo protesi ginocchio: 10 gg dopo protesi anca: gg FARMACO GRAVATO DA PIANO TERAPEUTICO Per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare, con uno o più fattori di rischio, l iter autorizzativo per la prescrizione (già autorizzata in altri paesi europei) non è ancora concluso in Italia

24 Dosaggi in rapporto alle indicazioni Post-operatorio artroprotesi anca e ginocchio Rivaroxaban INDICAZIONI TERAPEUTICHE Prevenzione primaria di episodi tromboembolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia elettiva totale dell anca o del ginocchio Posologia e modo di somministrazione 10 mg al dì Durata della terapia dopo protesi ginocchio: 2 settimane dopo protesi anca: 5 settimane FARMACO GRAVATO DA PIANO TERAPEUTICO Per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare, con uno o più fattori di rischio, l iter autorizzativo per la prescrizione (già autorizzata in altri paesi europei) non è ancora concluso in Italia

25 Dosaggi e posologia nella FANV Dabigatran: 150 mg bid nella prevenzione dell ictus 110 mg bid in pazienti di età > 80 e/o in trattamento con Varapamil 110 mg bid in pazienti con moderata insufficienza renale con clearance della creatinina < a 30 ml/min Rivaroxaban 20 mg od 15 mg od in pazienti con moderata funzione renale (clearance creatinina 30/49 ml/min) o grave (clearance creatinina 15/29 ml/min) Non somministrare in pazienti con clearance della creatinina < a 15 ml /min

26 Dosaggi in rapporto alle indicazioni Rivaroxaban Indicazioni Dose Durata Prevenzione stroke in FA 20 mg al dì (15 mg al dì in pazienti con moderata insufficienza renale*) Finchè persiste il rischio Trattamento TEV 15 mg bis in die Prime tre settimane 20 mg al dì Finchè persiste il rischio 2.5 mg approvazionebis in die (in attesa di) Iin attesa di approvazionel# Sindrome coronarica acuta *Clearance Creatinine (CrCl) ml/min; durante idurante i pasti

27 Background Nonostante Rivaroxaban e Dabigatran abbiano una vita media relativamente breve, in casi di grave sanguinamento o di necessità di intervento urgente potrebbe essere utile poterne neutralizzare l attività anticoagulante in maniera rapida. Ad oggi, nessuno studio sull uomo ha testato l efficacia di un antidoto. Attualmente, come da RCP, è possibile in casi di emergenza la somministrazione di concentrato di complesso protrombinico (PCC), concentrato di complesso protrombinico attivato (apcc) o di fattore VIIa ricombinante (rfviia); tuttavia, la raccomandazione si basa su limitati dati pre-clinici. Eeremberg et al., Circulation 2011

28 Scheda tecnica gestione emorragie La gestione del paziente deve essere personalizzata in base alla gravità e alla sede dell emorragia. Si può effettuare: compressione meccanica emostasi chirurgica con procedure di controllo dell emorragia ripristino dei liquidi e supporto emodinamico somministrazione di emoderivati o di piastrine. Se l emorragia non può essere così controllata, si può considerare la somministrazione di: concentrato di complesso protrombinico (PCC), concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC) fattore VIIa ricombinante (r-fviia).

29 Indicazioni pratiche Cosa fare in caso di mancata assunzione di una dose Dabigatran: La dose di dabigatran dimenticata può ancora essere assunta fino a 6 ore prima dell'assunzione della dose successiva. Dopo di che la dose dimenticata deve essere omessa. Non raddoppiare le dosi per compensare la dimenticanza della dose. Rivaroxaban: In caso di dimenticanza di una dose il paziente deve assumere il farmaco immediatamente e proseguire il giorno successivo con l'assunzione monogiornaliera raccomandata. Non deve essere assunta una dose doppia in uno stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose.

30 Indicazioni pratiche Quali farmaci sono consentiti e quali sono controindicati Dabigatran: I farmaci controindicati sono: ketoconazolo ciclosporina, itraconazolo tacrolimus. Non interferisce con il citocromo p-450. Può essere associato a tutti i farmaci. Il suo uso in associazione ai forti induttori della P gp (quali rifampicina, Erba di San Giovanni (hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina riduce la concentrazione plasmatica Con forti inibitori della P gp quali chinidina e claritromicina aumenta la concentrazione plasmatica. Con verapamil è compatibile una riduzione del dosaggio (110x2 bid).

31 Indicazioni pratiche Quali farmaci sono consentiti e quali sono controindicati Rivaroxaban: Il rivaroxaban interferisce con il CYP3A4 e con le P-gp. L uso è sconsigliato nei pazienti in trattamento concomitante con antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori delle proteasi del HIV (ad es. ritonavir). A causa dei limitati dati clinici disponibili con il dronedarone, la sua somministrazione in concomitanza con rivaroxaban deve essere evitata. Dabigatran/Rivaroxaban: possono essere associati con gli inibitori di pompa protonica.

32 Indicazioni pratiche Come sostiture il warfarin con i NAO? Dabigatran: Nei pazienti sottoposti a trattamento per la prevenzione dell ictus e dell embolia sistemica, il trattamento con AVK deve essere interrotto e la terapia con dabigatran iniziata quando l INR scende sotto 2. Rivaroxaban: Nei pazienti sottoposti a trattamento per la prevenzione dell ictus e dell embolia sistemica, il trattamento con AVK deve essere interrotto e la terapia con rivaroxaban iniziata quando l INR è 3,0. Dabigatran/Rivaroxaban: dopo l assunzione di NAO i valori dell INR non sono attendibili. L INR non è indicato per misurare l attività anticoagulante di questi farmaci pertanto non deve essere utilizzato

33 Indicazioni pratiche Dopo quanto tempo dalla sospensione posso effettuare un intervento chirurgico? Per dabigatran è sufficiente seguire lo schema sotto riportato (presente in scheda tecnica): Funzionalità renale (CLcr mi/min) Emivita stimata (ore) Elevato rischio sanguinamento Rischio standard sanguinamento > giorni prima 24 ore prima giorni prima 1-2 giorni prima giorni prima 2-3 giorni prima

34 Indicazioni pratiche Dopo quanto tempo dalla sospensione posso effettuare un intervento chirurgico? Rivaroxaban: Qualora siano necessari una procedura invasiva o un intervento chirurgico, il trattamento deve essere interrotto, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico, almeno 24 ore prima dell intervento. La sospensione della terapia e la conseguente eventuale tempistica di interruzione della stessa, devono considerare in primis la tipologia di intervento, il rischio emorragico associato e contestualmente il profilo di rischio del paziente. Se la procedura non può essere rimandata, l aumentato rischio emorragico deve essere valutato in rapporto all urgenza dell intervento. Il trattamento con deve essere ripreso al più presto dopo la procedura invasiva o l intervento chirurgico, non appena la situazione clinica lo consenta e sia stata raggiunta un emostasi adeguata.

35 Evidenze di costo-efficacia L istituto inglese NICE ha concluso che i NOAC sono trattamenti costo-efficaci rispetto al warfarin La terapia quotidiana con warfarin costa 0,05 al giorno mentre con le nuove molecole dovrebbe costare circa 2,00. Tali considerazioni, sebbene importanti, non possono rappresentare di per se un ostacolo all innovazione; i vantaggi, oltre che clinici, sarebbero anche economici, in considerazione del fatto che il prezzo del farmaco non è né l unico né il più importante componente del costo. In Italia si stima che il peso economico della FA sia circa pari a annui per paziente di cui l 83% è dovuto alle ospedalizzazioni per recidive ed interventi

36 Conclusioni La medicina di famiglia e l integrazione socio-sanitaria costituiscono elementi portanti per realizzare cure domiciliari integrate e percorsi assistenziali in grado di affrontare al meglio pluripatologie come insufficienza cardiaca, F.A., ictus, E.P., TVP

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