VITAMINA C. Parole chiave. Abbreviazioni. Concetti guida. Vitamina C, Acido L-ascorbico, L-ascorbato, Acido L-deidroascorbico

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1 VITAMINA C Parole chiave Vitamina C, Acido L-ascorbico, L-ascorbato, Acido L-deidroascorbico Abbreviazioni AI assunzione adeguata AR fabbisogno medio E00 additivo: acido ascorbico GLUT trasportatore di glucosio HIF fattore di trascrizione indotto dall ipossia LDL lipoproteine a bassa densità NAD nicotinammide adenin dinucleotide NADP nicotinammide adenin dinucleotide fosfato PRI assunzione raccomandata per la popolazione ROS specie reattive dell ossigeno SVCT1, SCVT (sodium-dependent vitamin C transporter) trasportatore sodio-dipendente per la vitamina C UL livello massimo tollerabile di assunzione Concetti guida - La vitamina C partecipa a reazioni enzimatiche, catalizzate da mono e diossigenasi (coinvolte nella biosintesi del collagene, della carnitina, della noradrenalina) e a reazioni non enzimatiche, tra cui la neutralizzazione delle specie reattive dell ossigeno (ROS). - I gruppi di alimenti Verdura e Ortaggi e Frutta rappresentano le fonti principali di vitamina C nella dieta italiana, fornendo il % dell assunzione totale. Un ulteriore 1% deriva dal gruppo Acqua e bevande analcoliche, in quanto in tale gruppo sono presenti i succhi di frutta. - La carenza grave si manifesta con lo scorbuto, una patologia che può avere esito fatale. Questa condizione è rara nei paesi industrializzati dove invece esiste il rischio di carenza marginale (categorie a rischio: fumatori, soggetti con obesità centrale, diabetici). Bassi livelli plasmatici sono stati associati a patologie cardiovascolari e neoplastiche. - I fabbisogni corrispondono all assunzione necessaria per mantenere la concentrazione di vitamina C dei neutrofili vicina alla saturazione - valore corrispondente ad un adeguata protezione antiossidante - con la minima escrezione urinaria. - I livelli di assunzione di riferimento sono espressi nella fascia - mesi come assunzione adeguata (AI) e negli altri gruppi come fabbisogno medio (AR) e assunzione raccomandata per la popolazione (PRI). - Non viene stabilito un livello massimo tollerabile di assunzione a causa della mancanza di un sufficiente numero di studi sulla tossicità. Tuttavia, in accordo con l EFSA, si raccomanda di non superare l assunzione di 1 g/die.

2 Introduzione La vitamina C (acido L-ascorbico) è una molecola a sei atomi di carbonio, che presenta un anello lattonico (è il γ-lattone della forma enolica dell'acido α-chetogulonico); la forma enantiomera D non è biologicamente attiva. A ph fisiologico, è presente nella forma dissociata anione ascorbato (pka =,). Il termine vitamina C fa riferimento sia all acido L-ascorbico (la forma ridotta, di seguito indicata come acido ascorbico) sia al suo derivato ossidato, l acido L-deidroascorbico (di seguito indicato come acido deidroascorbico), poiché entrambi i composti possiedono un attività anti-scorbutica. Quasi tutti i mammiferi sintetizzano l acido ascorbico a partire dal glucosio; per l uomo è un nutriente essenziale in seguito alla mutazione della gulonolattone ossidasi, enzima terminale della via biosintetica. Le funzioni biologiche dell acido ascorbico sono collegate al suo forte potere riducente. Nell esplicare la sua azione riducente verso molti sistemi biologici, l acido ascorbico si ossida, in due successive tappe monoelettroniche, dapprima a radicale ascorbile e quindi ad acido deidroascorbico. Il radicale ascorbile è relativamente stabile e previene la formazione di radicali più reattivi e dannosi. L acido ascorbico è facilmente ossidabile in presenza di ossigeno e metalli. L acido deidroascorbico è instabile e, in ambiente anche debolmente alcalino, subisce l idrolisi irreversibile dell anello lattonico con conseguente perdita dell attività vitaminica. Le prime ricerche sulla vitamina C si concentrarono soprattutto nell individuare l eziologia, il trattamento e la prevenzione dello scorbuto, una malattia con sintomi a carico di ossa, cartilagine e tessuto connettivo. La patologia era tipica dei marinai che per lunghi periodi non consumavano vegetali freschi ed aveva esito fatale; nel 1 il Dr. James Lind scoprì che la somministrazione giornaliera di circa 0 g di succo di limone preveniva la comparsa dello scorbuto. Nel 1, la vitamina C venne isolata e cristallizzata dall ungherese Albert Szent-Gyorgyi al quale, nel 1, fu assegnato il Premio Nobel per la Medicina. Metabolismo La vitamina C si trova principalmente negli alimenti di origine vegetale dove è presente sia la forma ridotta (0-0% del totale) che la forma ossidata. Sia l acido ascorbico sia l acido deidroascorbico sono assorbiti lungo tutto l intestino tenue. L assorbimento dell acido ascorbico avviene attraverso un meccanismo di trasporto attivo sodio-dipendente mediato dal trasportatore SVCT1 (sodium-dependent vitamin C transporter 1) posto sulla membrana apicale delle cellule intestinali; a dosi di 0-10 mg si calcola che sia assorbito più dell 0% della vitamina. Studi in vitro dimostrano che i livelli del trasportatore sono sensibili alle concentrazioni di acido ascorbico, diminuendo in presenza di elevate concentrazioni e aumentando in presenza di basse concentrazioni. A dosi elevate una quota può essere assorbita per diffusione passiva; con l assunzione di 1 g di acido ascorbico l assorbimento intestinale è pari a circa il 0%. L acido deidroascorbico viene assorbito tramite un sistema di trasporto facilitato, che utilizza i trasportatori del glucosio GLUT1, GLUT e GLUT (Wilson, 00); all interno dell enterocita l acido deidroascorbico è ridotto ad acido ascorbico dal glutatione e da differenti sistemi enzimatici (Wilson, 00). È stato ipotizzato che l acido ascorbico sia esportato dall enterocita attraverso canali anionici volume-sensibili presenti sulla membrana basolaterale. La matrice alimentare sembra non influenzare significativamente la biodisponibilità della vitamina C; infatti, l acido ascorbico presente nel succo di arancia, nell arancia intera, in broccoli cotti e in supplementi sembra essere ugualmente biodisponibile (Mangels et al.,1). Studi in vitro e su modelli animali indicano che il glucosio e alcuni flavonoidi inibiscono la captazione della vitamina C interferendo con l attività dei trasportatori SVCT1 e GLUT, ma non è chiaro se questo effetto sia significativo nell uomo (Wilson, 00).

3 La biodisponibilità dell acido ascorbico può essere ridotta in seguito a trattamento farmacologico con acido acetilsalicilico (Schulz et al., 00). Nel plasma, la vitamina C è presente quasi totalmente come acido ascorbico. La concentrazione plasmatica media in individui sani è di circa 0-0 µmol/l (Schleicher et al., 00). Studi di farmacocinetica, condotti su individui sani, hanno dimostrato che vi è una relazione sigmoidale tra la quantità assunta e la concentrazione plasmatica. La parte lineare della curva corrisponde a dosi di acido ascorbico comprese tra 0 e 0 mg/die; la massima concentrazione plasmatica (~ 0 µmol/l) viene raggiunta con dosi di 00 mg/die. La stessa dose di 00 mg/die determina anche la massima concentrazione all interno nelle cellule ematiche (linfociti e piastrine,-, mmol/l; monociti,0 mmol/l; granulociti neutrofili 1, mmol/l) (Levine et al., 1; Levine et al., 001). Alla regolazione delle concentrazioni plasmatiche contribuisce anche il riassorbimento renale tramite il trasportatore SVCT1; a dosi superiori agli 0 mg/die, si supera la capacità di riassorbimento, l acido ascorbico compare nelle urine e l escrezione aumenta proporzionalmente all assunzione. L acido ascorbico viene accumulato dai vari tessuti, in concentrazioni millimolari, tramite i trasportatori SVCT1 (fegato, rene) e SVCT (isoforma ubiquitaria); i livelli più elevati sono presenti nell ipofisi, nel surrene e nel cristallino (Savini et al., 00). I livelli tissutali di acido ascorbico sono mantenuti anche da meccanismi di rigenerazione dalle forme ossidate, radicale ascorbile e acido deidroascorbico, tramite il glutatione e sistemi enzimatici NADH/NADPH dipendenti (Wilson, 00); i sistemi di rigenerazione rivestono particolare importanza in caso di bassi apporti con la dieta. Se non è riciclato, l acido deidroascorbico è irreversibilmente idrolizzato ad acido dichetogulonico che è ulteriormente degradato ad ossalato, il principale catabolita della vitamina C. La riserva corporea di vitamina C è di 0 mg/kg di peso corporeo, pari a circa 0-0 mg nell adulto; riserve corporee inferiori a 00 mg sono associate ai segni di scorbuto. L emivita media della vitamina è di -0 giorni ed è inversamente proporzionale alle riserve (Kallner et al., 1). Ruolo nutrizionale La vitamina C svolge molteplici funzioni nell organismo grazie al suo potere riducente. L acido ascorbico è coinvolto in reazioni enzimatiche catalizzate da monoossigenasi e diossigenasi ferro dipendenti o rame dipendenti (tali enzimi incorporano uno od entrambi gli atomi dell ossigeno molecolare nel substrato); il ruolo dell acido ascorbico è mantenere nella forma ridotta funzionale i cofattori metallici. Questi enzimi, mediante reazioni di idrossilazione, partecipano alla biosintesi del collagene, della carnitina e della noradrenalina, al metabolismo della tirosina e alla maturazione di ormoni peptidici. Substrato di diossigenasi è anche il fattore di trascrizione indotto dall ipossia (HIF), fattore sensibile ai livelli dell ossigeno tissutale (Mandl et al., 00). 1 1 NOTA PIÈ DI PAGINA: In condizioni di ipossia il fattore trascrizionale HIF è un eterodimero (HIF-1α, subunità regolata /HIF-1, subunità costitutiva); il dimero è in grado di legare il DNA promuovendo la trascrizione di geni coinvolti in numerosi processi quali angiogenesi, proliferazione cellulare, glicolisi, eritropoiesi, omeostasi del ferro (ad esempio promuove la sintesi dell eritropoitina). In condizioni di normossia, tramite la diossigenasi prolil--idrossilasi, la subunità HIF-1α viene idrossilata e quindi degradata dal sistema proteolitico ubiquitina-proteasoma. Basse concentrazioni intracellulari di acido ascorbico potrebbero causare risposte simili a quella osservate in condizioni di ipossia (Mandl et al., 00). La vitamina C partecipa anche a importanti reazioni non enzimatiche. Nell apparato digerente ha una azione protettiva in quanto impedisce la trasformazione dei nitriti presenti negli alimenti in nitrosammine, composti potenzialmente cancerogeni. Inoltre favorisce l assorbimento intestinale del ferro non-eme, in quanto riduce il ferro ferrico (Fe + ) a ferro ferroso (Fe + ), forma solubile e biodisponibile. A livello intracellulare la vitamina C previene l ossidazione di acidi nucleici e proteine (Mandl et al., 00). A livello ematico la coppia redox radicale ascorbile/acido ascorbico previene l ossidazione delle lipoproteine e la perossidazione lipidica; questo meccanismo protettivo si basa sulla neutralizzazione di specie reattive

4 dell ossigeno e dell azoto e sulla rigenerazione della vitamina E dalla sua forma radicalica tocoferile (Aguirre e May, 00). La vitamina C infine è coinvolta nella sintesi dell ossido nitrico, importante vasodilatatore, da parte delle cellule endoteliali (Huang et al.,000). Valutazione dello status nutrizionale La concentrazione urinaria o la concentrazione plasmatica di vitamina C non sono considerati dei parametri soddisfacenti per valutare lo stato di nutrizione poiché risentono dell assunzione a breve termine con la dieta. Tuttavia, la concentrazione plasmatica è spesso utilizzata negli studi di popolazione per la sua praticità ed economicità. Concentrazioni di vitamina C < µmol/l sono considerate indice di uno stato carenziale, concentrazioni - µmol/l vengono considerate sub-ottimali mentre valori > µmol/l vengono considerati adeguati. La concentrazione di vitamina C nei granulociti neutrofili è un indicatore più attendibile perché rappresentativo delle riserve presenti nell organismo; valori < 0, mm sono indice di carenza vitaminica (questo indicatore viene utilizzato prevalentemente in studi clinici a causa della maggiore laboriosità della metodica) (Levine et al., 1; Levine et al., 001). Carenza La carenza di vitamina C è principalmente dovuta ad apporti inadeguati. La carenza grave causa lo scorbuto; un assunzione di vitamina C < mg/die provoca inizialmente astenia, perdita di peso, artralgie e sanguinamento delle gengive; successivamente, induce la formazione di ematomi (soprattutto negli arti inferiori), alterata cicatrizzazione, perdita dei denti, ecchimosi ed emorragie in molti organi. I sintomi dello scorbuto, latenti per - mesi, compaiono quando i valori plasmatici sono < µmol/l. Attualmente, tale malattia è raramente riscontrabile nei paesi sviluppati; tuttavia, carenze marginali possono essere presenti in caso di diete con scarso apporto di frutta e verdura fresca. Una categoria a rischio di carenza grave è quella dei pazienti anziani ospedalizzati; uno studio condotto in Francia riporta che il 1 % dei pazienti anziani in lunga degenza presenta i sintomi dello scorbuto(raynaud-simon et al., 0). Un altra categoria a rischio di carenza è quella dei soggetti con un basso status socio-economico probabilmente a causa delle errate preferenze alimentari indotte da fattori culturali ed economici (FAO/WHO, 00). Negli Stati Uniti, lo studio National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES 00-00) riporta uno stato carenziale (livelli serici <, µmol/l) nel % della popolazione totale; la percentuale di soggetti in carenza risulta marcatamente più elevata nei soggetti a basso reddito (circa volte superiori) e nei fumatori (circa volte superiori) (Schleicher et al., 00). Nel Regno Unito, uno stato carenziale è presente nel % degli uomini e nel 1% delle donne a basso reddito, livelli serici sub-ottimali (- mol/l) sono presenti nel 0% della stessa popolazione (Mosdøl et al., 00). In India, uno studio condotto su soggetti di età superiore ai 0 anni evidenzia che la carenza di vitamina C è presente sia al nord ( %) che al sud ( %) del paese; tale condizione è più frequente negli uomini, con l'aumentare dell'età e nei fumatori (Ravindran et al., 0). Carenze marginali sono state anche riscontrate in soggetti con obesità centrale (Canoy et al., 00) e in soggetti diabetici (Will et al, 1) (vedi paragrafo Gruppi a rischio ). Numerosi studi prospettici di popolazione indicano che livelli plasmatici sub-ottimali di vitamina C sono associati ad un aumento del rischio di malattie associate ad alterazione dello stato redox (Ginter, 00). Sia negli uomini che nelle donne la concentrazione plasmatica di acido ascorbico è inversamente correlata alla mortalità per malattie cardiovascolari, infarto e cancro; il rischio di mortalità si dimezza a valori plasmatici di vitamina C > 0 M/L (Khaw et al., 001. Il rischio relativo di infarto si riduce del % per ogni incremento di 0 μmol/l di vitamina C plasmatica (ottenuto con un apporto di circa 0 g/die di frutta e verdura) (Pfister et al., 0). Elevati livelli plasmatici di vitamina C sono anche associati a più bassi livelli di pressione sistolica (Myint et al., 0). Lo studio multicentrico European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) evidenzia che i livelli plasmatici di vitamina C sono inversamente correlati al rischio di cancro dello stomaco. Concentrazioni plasmatiche < mol/l sono associate ad un significativo

5 aumento del rischio; questa relazione è maggiormente evidente nei consumatori di carni rosse e carni conservate (Gonzalez et al., 0). Tossicità Dosi elevate di vitamina C possono causare disturbi gastrointestinali e diarrea osmotica, a causa del suo mancato assorbimento. Effetti avversi non sono stati riportati per dosi giornaliere fino ad un grammo mentre compaiono per dosi superiori (- g) (EFSA, 00). Un eccessiva assunzione porta ad aumentata escrezione di urato ed ossalato. E stato suggerito che questo effetto possa aumentare il rischio di formazione di calcoli renali di ossalato di calcio; tuttavia le evidenze sono contrastanti. E da notare che ad elevate assunzioni (> 1 g/die), la maggior parte della vitamina viene eliminata come tale e soltanto l 1% sotto forma di ossalato; per cui, ad alte dosi di vitamina, la quantità di questo catabolita non aumenta proporzionalmente all assunzione. E stato suggerito che la vitamina C, a causa del potere pro-ossidante in presenza di metalli (ferro, rame) possa funzionare da agente genotossico, generando basi puriniche ossidate con conseguente danno al DNA. Podmore e colleghi (1) hanno indicato un possibile effetto pro-ossidante della supplementazione, in soggetti sani, con vitamina C (00 mg/die per settimane) analizzando le modificazioni al DNA in linfociti ex-vivo: gli effetti riportati possono tuttavia essere interpretati sia come pro-ossidanti (aumento della - ossiadenina) che come anti-ossidanti (diminuzione dell -ossiguanina). L eventuale azione pro-ossidante in vivo non stata supportata da successive evidenze scientifiche. Dosi elevate possono aggravare situazioni in cui si ha un alterato metabolismo del ferro, quale l emocromatosi. Questa patologia, che porta a un aumentato assorbimento e ad un progressivo accumulo del metallo, è una condizione ereditaria frequente in Europa (- malati su individui e -1 portatori su 0). La vitamina C, oltre a favorire ulteriormente l assorbimento del metallo, ha anche un azione proossidante, promuovendo la riduzione della forma ferrica Fe + a quella ferrosa Fe + ; il Fe + reagisce con l ossigeno molecolare con formazione di radicali e conseguente danno ossidativo; questo può provocare la comparsa di patologie gravi quali la cirrosi epatica. La supplementazione può avere effetti avversi in altre condizioni associate ad accumulo di ferro, quali frequenti trasfusioni (talassemia, anemia falciforme). Supplementazioni vitamina C sono anche sconsigliate a persone con predisposizione all emolisi, ad esempio, deficienza di glucosio fosfato deidrogenasi; tali soggetti non devono comunque evitare l assunzione di vitamina da frutta e verdura. Fonte dei nutrienti nella popolazione italiana Contenuto nei singoli alimenti Il contenuto di vitamina C negli alimenti è comunemente riportato come la somma dei contenuti di acido ascorbico e acido deidroascorbico. Tra gli alimenti, quelli più ricchi di vitamina C sono la verdura fresca e la frutta, in particolare i peperoni (1-1 mg/0 g), i kiwi (- mg/0 g), gli agrumi (- mg/0 g), le fragole ( mg/0 g), i pomodori (1- mg/0 g) e gli ortaggi a foglia verde (1 mg/0 g nella cicoria di campo, 0 mg/0 g nella rughetta e nei broccoletti) (Carnovale e Marletta, 000). La concentrazione di vitamina C varia molto in relazione alla varietà e alla cultivar (una rapida crescita, in genere, implica un contenuto maggiore di vitamina C), all esposizione alla luce e al grado di maturazione. La conservazione dopo la raccolta e i trattamenti tecnologici implicano sempre perdite di vitamina C più o meno rilevanti. Con la cottura viene perso mediamente il % di vitamina C, con percentuali più limitate se la cottura viene effettuata rapidamente, in poca acqua e in recipienti chiusi; il trattamento di blanching (sbollentamento) che precede la surgelazione, l inscatolamento, l essiccamento e la liofilizzazione determinano mediamente una perdita del % di vitamina C. Perdite cospicue, dovute all'ossidazione, si hanno quando gli alimenti vengono esposti all aria per lunghi periodi o quando vengono conservati in recipienti di rame o in ambienti alcalini. L acido ascorbico viene aggiunto come additivo antiossidante (E00) a molti prodotti alimentari trasformati, proprio per la sua capacità di ossidarsi facilmente mantenendo stabili le altre vitamine (A, E,

6 acido folico e tiamina). La vitamina C si trova aggiunta come ingrediente in molte bevande a base di succhi di frutta. Livelli di assunzione Dai dati dell indagine INRAN-SCAI 00-0 (Leclercq et al., 00) risulta che il livello medio di assunzione di vitamina C è di 1 mg/die (mediana mg/die): tale stima proviene dal consumo sia di alimenti che di supplementi (Sette et al., 0). Nella Tabella 1 sono riportati i valori mediani di assunzione di vitamina C espressi in mg/die e in mg/00 kcal distinti per sesso e classi di età (dati non pubblicati, elaborazione di Stefania Sette su INRAN-SCAI 00-0). Queste stime non prendono in considerazione le perdite di vitamina C che avvengono durante il processo di conservazione e cottura degli alimenti a livello casalingo e costituiscono pertanto una lieve sovrastima degli effettivi livelli di assunzione. Quantificazioni delle fonti Dall elaborazione dei dati dell indagine INRAN-SCAI 00-0 (Leclercq et al., 00) emerge che i gruppi Verdura e Ortaggi e Frutta rappresentano le fonti principali di vitamina C nella dieta italiana e forniscono insieme il % dell assunzione totale, di cui il % da Pomodori e il 1% da Agrumi (dati non pubblicati, elaborazione di Stefania Sette su INRAN-SCAI 00-0). Un ulteriore 1% deriva dal gruppo Acqua e bevande analcoliche, in quanto in questo gruppo sono presenti i succhi di frutta. I maschi di età superiore a anni derivano una proporzione minore di vitamina C dal gruppo Frutta rispetto alle femmine. Questa differenza è in parte bilanciata nei maschi adulti e anziani da una leggera maggior proporzione di vitamina C derivata dal gruppo Verdure ed ortaggi. Circa il % dei bambini (- anni) e degli adolescenti (-1 anni) hanno consumato Succhi di frutta fortificati con vitamina C nei tre giorni dell indagine e questi prodotti hanno contribuito al % dell assunzione totale di vitamina C in questi gruppi di età. Dai dati dell indagine INRAN-SCAI 00-0 emerge che i supplementi contribuiscono solo per il % dell assunzione totale di vitamina C nel campione totale, mentre nel campione che assume supplementi tale contributo sale al % (Sette et al., 0). Livelli di assunzione di riferimento Nei documenti di riferimento i fabbisogni per l adulto sono stati determinati secondo differenti criteri e pertanto i livelli di assunzione raccomandati per il maschio adulto variano in un intervallo compreso tra mg/die, nelle raccomandazioni Australia-Nuova Zelanda (NRV, Nutrient Reference Values for Australia and New Zealand, 00) e WHO/FAO (00), e 0 mg/die, nelle raccomandazioni Germania-Austria-Svizzera (D-A-CH, 00) I documenti NRV e WHO/FAO si basano sul mantenimento delle riserve corporee di vitamina C ed indicano per il sesso maschile in età adulta un fabbisogno medio di 0 mg/die. Questo valore è stato calcolato assumendo un contenuto corporeo totale di 00 mg (valore medio fra 0 mg, corrispondente alla saturazione tissutale, e 00 mg, valore soglia sotto il quale compare lo scorbuto), un catabolismo giornaliero del,% (Baker et al., 11) ed una biodisponibilità dell %; pertanto il fabbisogno medio è di 00 (,/0) (0/) = 0. Il livello di assunzione di riferimento di mg/die è stato stabilito applicando il doppio di un coefficiente di variazione del 0%. Il documento Danimarca-Norvegia-Finlandia-Svezia (NNR, Nordic Nutrition Recommendations, 00) basa le raccomandazioni sull attività antiossidante, correlata alla diminuzione del rischio di malattia cardiovascolare. Il documento NNR, basandosi su studi osservazionali, indica la concentrazione plasmatica di µmol/l quale valore di cut-off per un basso rischio. Questa concentrazione è raggiungibile con l assunzione di 0 mg/die di vitamina C, come indicato da studi di farmacocinetica (Levine et al., 1). Il

7 livello di assunzione di riferimento di mg/die viene calcolato applicando il doppio di un coefficiente di variazione del 1,%. Nel documento Stati Uniti-Canada (DRI, Food and Nutrition Board, 000), il criterio utilizzato per stabilire la raccomandazione è l attività antiossidante. Il fabbisogno medio è stato stabilito sulla base di uno studio in vivo di deplezione-replezione condotto su maschi adulti (Levine et al., 1) e da studi in vitro condotti su granulociti neutrofili. Lo studio in vivo dimostra che le concentrazioni di vitamina C nel plasma e nei granulociti neutrofili sono direttamente correlate agli apporti con la dieta nell intervallo tra 0 e 0 mg/die (Levine et al., 1). Gli studi in vitro dimostrano che la vitamina C è in grado di inibire la produzione di superossido da parte dei granulociti neutrofili attivati senza influenzare la loro capacità battericida; tale effetto è lineare con concentrazioni extracellulari di ascorbato corrispondenti ai normali valori plasmatici (- µmol/l) (Anderson et al., 1). Sulla base di queste osservazioni è stato stabilito un fabbisogno medio di mg/die corrispondente alla quantità di vitamina C necessaria per mantenere la concentrazione nei granulociti neutrofili vicina alla saturazione (1,0 mmol/l) con la minima escrezione urinaria (Levine et al., 1). Il livello di assunzione di riferimento di 0 mg/die è stato calcolato applicando il doppio di un coefficiente di variazione del %. Il documento Germania-Austria-Svizzera (D-A-CH, 00) utilizza lo stesso criterio dei DRI ma per stabilire il fabbisogno medio utilizza il valore corrispondente alla quantità di vitamina C necessaria per ottenere la completa saturazione dei neutrofili (1, mmol/l). Il livello di assunzione di riferimento di 0 mg/die è stato calcolato applicando il doppio di un coefficiente di variazione del %. I livelli di assunzione di riferimento sono uguali per entrambi i sessi nei diversi documenti, ad eccezione dei DRI, dove per le femmine viene indicato un valore di mg/die, sulla base del minor peso corporeo. In tutti i documenti i valori nelle fasce di età > 1 anni non sono modificati rispetto a quelli per gli adulti. I livelli di assunzione di riferimento DRI, WHO/FAO, NNR e NRV per i bambini 1- anni presentano differenze, dovute anche alla diversa definizione delle classi di età; i D-A-CH indicano livelli di assunzione tendenzialmente più alti. I valori indicati per gli adolescenti nei documenti DRI, NNR e D-A-CH (0-0 mg/die) sono più elevati rispetto ai valori NRV e WHO/FAO (0 mg/die). Tutti i documenti indicano un incremento di mg/die dei livelli di assunzione per la donna in gravidanza rispetto alla donna adulta. In allattamento, WHO/FAO e NNR suggeriscono un incremento di mg/die dell apporto di vitamina C, NRV di 0 mg/die, DRI di mg/ die e D-A-CH di 0 mg/die. Criteri In questa revisione del LARN, gli apporti raccomandati per la vitamina C sono espressi nella fascia - mesi come assunzione adeguata (AI) e negli altri gruppi come fabbisogno medio (AR) e assunzione di riferimento per la popolazione (PRI). Nell attuale revisione dei LARN si ritiene di adottare il criterio utilizzato nel documento DRI 001 (dose di vitamina C necessaria per mantenere la concentrazione nei granulociti neutrofili vicina alla saturazione con minima escrezione urinaria), integrato da un successivo studio di deplezione-replezione condotto su femmine adulte (Levine et al., 001). Questo studio indica un fabbisogno medio di 0 mg/die per le femmine adulte, confermando il valore precedentemente indicato nel documento DRI, calcolato per estrapolazione dal fabbisogno medio per il maschio. II documento DRI stabiliva i livelli di assunzione di riferimento applicando un coefficiente di variazione del %; lo studio di deplezione-replezione (Levine et al., 001) indica una maggior variabilità interindividuale suggerendo l uso di un coefficiente di variazione del 0%. Pertanto, il PRI è calcolato aumentando l AR del doppio di un coefficiente di variazione del 0%. Attualmente, i dati in letteratura non consentono di valutare in modo inequivocabile gli effetti della vitamina C sulla prevenzione delle patologie cronico-degenerative e di indicare i fabbisogni sulla base di questo criterio. Comunque, numerosi studi prospettici indicano che il mantenimento di uno stato vitaminico

8 ottimale (ottenuto con apporti dietetici di circa 0 mg /die) è associato ad una notevole diminuzione del rischio di patologie cronico-degenerative in uomini e donne non-fumatori (Carr e Frei, 1). Lattanti (- mesi) Per tale fascia di età è indicato l AI, stabilito con due differenti procedure. Con un metodo, l'ai viene estrapolato dal valore per i lattanti 0- mesi - calcolato sulla base del contenuto vitaminico (0 mg/l) del latte materno (0, L/die) di madri con adeguato stato nutrizionale (WHO/FAO 00) - e corretto per il peso corporeo e per uno specifico fattore di aggiustamento. Con il secondo metodo l'ai viene estrapolato dal valore per l'adulto, utilizzando come fattori di correzione il peso corporeo e uno specifico fattore di crescita (Appendice XXX). L AI di mg/die rappresenta il valore più elevato ottenuto con i due metodi. Bambini e adolescenti (1-1 anni) Data la scarsità di informazioni disponibili per tale fascia di età, l AR (e da esso il PRI) è stato stimato sulla base dei dati dell AR per gli adulti, con una correzione per peso corporeo e uno specifico fattore di crescita (Appendice XXX). Nella fascia di età 1 1 anni si indicano i valori per l'età adulta. Adulti (1- anni) I dati disponibili non sono sufficienti per definire eventuali variazioni dell AR in funzione dell età. Gli AR sono differenziati per sesso: sulla base di quanto riportato nei DRI, viene indicato un AR di mg/die (PRI = mg/die) per i maschi e di 0 mg/die (PRI = mg/die) per le femmine. Età geriatrica ( 0 anni) Non sono riportate differenze nel metabolismo della vitamina C con l invecchiamento; pertanto si ritiene di mantenere lo stesso valore di AR dell adulto. Gravidanza Non è nota la quantità di vitamina trasferita al feto durante la gravidanza; è invece noto che per prevenire lo scorbuto nei neonati sono necessari mg/die. Pertanto si ritiene opportuno incrementare l AR per le donne in gravidanza di mg/die; viene pertanto indicato un AR di 0 mg/die (PRI = 0 mg/die). Allattamento Si ritiene opportuno aumentare l AR per la femmina adulta di 0 mg/die al fine di assicurare una concentrazione vitaminica pari a 0 mg/l nel latte materno. Viene pertanto indicato un AR di 0 mg/die (PRI = mg/die). Livello massimo tollerabile di assunzione (UL) negli adulti Generalmente la massima quantità di vitamina C che può essere assunta con il consumo di alimenti ricchi in vitamina è di 00 mg/die; dosi superiori vengono raggiunte tramite l uso di supplementi. La vitamina C ha una bassa tossicità acuta, come indicato da studi sugli animali e esseri umani. I principali effetti negativi legati a elevati consumi (> g/die), sono i disturbi gastrointestinali acuti (distensione addominale, flatulenza, diarrea, coliche transitorie) ma ci sono pochi dati sulla relazione dose-risposta per gli adulti o per gruppi come i bambini e gli anziani. L'assunzione abituale di 1, g / die di vitamina C non

9 aumenta il rischio di calcoli renali. I DRI indicano un UL di g/die per gli adulti per la vitamina C assunta sotto forma di alimento e supplemento; tale valore è basato sulla comparsa di disturbi gastro-intestinali. L EFSA (00), considerando il limitato numero di studi disponibili, non ritiene invece di poter stabilire un livello massimo tollerabile di assunzione (UL); tuttavia suggerisce di non superare la dose di 1 g/die considerando che a dosi più elevate l incremento dei depositi corporei è trascurabile (l'assorbimento intestinale di vitamina C è già saturo) mentre aumenta il rischio degli effetti avversi gastrointestinali. In accordo con l EFSA, questa revisione dei LARN, pur non stabilendo un UL, indica la quota di 1 g/die come assunzione da non superare. GRUPPI A RISCHIO E ALTRE OSSERVAZIONI Un recente studio analizza l adeguatezza della dieta nei paesi europei (Viñas et al., 0). La popolazione adulta maschile a rischio di carenza di vitamina C (assunzione < 0 mg/die) varia tra il 1 % in Portogallo (studio EPI Porto 1-00) fino al 0 % in Irlanda (studio ISLAN 00); la popolazione femminile è in generale a minor rischio di carenza. In Italia (studio INN-CA 1-) i maschi adulti con apporti inadeguati sono il 1 %, mentre le femmine sono il 1 %. Fumatori A parità di assunzione di vitamina C, i livelli plasmatici di vitamina sono generalmente più bassi nei fumatori rispetto ai non-fumatori. Questa condizione è probabilmente dovuta ad maggior consumo di vitamina causato dallo stress ossidativo indotto dalle sostanze tossiche inalate (Schleicher et al., 00). Nei soggetti che fumano più di 0 sigarette al giorno il metabolismo della vitamina C aumenta di oltre il 0 %: questi soggetti necessitano di mg/die di vitamina C per raggiungere livelli plasmatici e riserve corporee simili a quelle dei non fumatori che assumono 0 mg/die (Kallner et al., 11). I fumatori dovrebbero pertanto assumere una ulteriore quota vitaminica di mg/die. Obesi I soggetti obesi presentano livelli di vitamina C plasmatici mediamente più bassi rispetto a quelli dei soggetti normopeso; tale osservazione è particolarmente evidente nei soggetti con adiposità addominale (Canoy et al., 00). L analisi di 1.0 soggetti (- anni) ha dimostrato che un incremento della circonferenza addominale di, cm nei maschi e di, cm nelle femmine è associato ad una diminuzione della concentrazione plasmatica rispettivamente di, mol/l e di, mol/l (dopo normalizzazione per l indice di massa corporea); tale correlazione è evidente anche dopo normalizzazione per l apporto dietetico di vitaminica (Canoy et al., 00). Diabetici I pazienti diabetici sono una popolazione a rischio di carenza di vitamina C; differenti studi riportano che i livelli plasmatici di questa popolazione sono in media inferiori del 0% rispetto a quelli della popolazione sana (Will et al, 1). Tale condizione può essere dovuta sia ai bassi apporti dietetici sia ad un aumento del consumo di vitamina indotto dallo stress ossidativo (Victor et al., 0). Il rischio di diabete si riduce notevolmente in presenza di elevati livelli plasmatici di vitamina C; un incremento di 0 M/L è associato ad una riduzione del rischio del % (Harding et al, 00). Patologie cronico-degenerative Numerosi studi osservazionali di coorte dimostrano che lo stato vitaminco e l assunzione con la dieta di alimenti ricchi in vitamina C sono inversamente associati al rischio di malattie cardiovascolari, neoplastiche e neurodegenerative ((Bazzano et al., 00; Steffen et al., 00; Harrison, 01). Nonostante ciò, i risultati degli studi di intervento condotti mediante supplementazione di vitamina C sono contrastanti (Sesso et al., 00; Lin et al., 00; Bjelakovic et al., 01; Harrison, 01). Va sottolineato che gli alimenti ricchi in vitamina C sono anche ricchi in altri composti fitochimici (tra cui, vitamina E, carotenoidi, composti fenolici), con potenziale azione protettiva sulle malattie cronico-degenerative; per cui è difficile dimostrare con certezza lo specifico ruolo preventivo di questa vitamina.

10 Una recente meta-analisi di 1 studi di coorte ha evidenziato che l assunzione di vitamina C con la dieta, ma non da supplementi, è inversamente correlata al rischio di malattia coronarica (Ye et al., 00). La vitamina C, a concentrazioni fisiologiche, protegge le LDL dalle modificazioni ossidative ostacolando la formazione della placca aterosclerotica (Aguirre e May, 00). Altri meccanismi, quali la regolazione della funzionalità piastrinica e la riduzione dell ipertensione (Juraschek et al., 01), potrebbero essere alla base di questa azione protettiva (Mandl et al., 00). Studi di popolazione condotti in Europa, Regno Unito, Stati Uniti, Finlandia, Cina e Giappone indicano un minor rischio di malattia coronarica associato ad una maggiore assunzione di vitamina C da frutta, verdura e cereali integrali (Ginter, 00). Una dieta ricca in vitamina C svolge un ruolo protettivo nella prevenzione dei tumori della bocca, della laringe, dell'esofago e dello stomaco (Gonzalez et al., 0). La carenza di vitamina C è stata riscontrate in pazienti affetti da varie forme di gastrite (autoimmune, correlata ad infezione da Helicobacter Pylori, indotta da sostanze chimiche). Tale carenza può essere dovuta a vari fattori quali calo della biodisponibilità (per aumentata distruzione a livello gastrico), aumento del fabbisogno, assunzione insufficiente legata alla dietoterapia. La biodisponibilità della vitamina viene ulteriormente compromessa dalla terapia con farmaci inibitori della pompa protonica mentre viene normalizzata dall eradicazione dell Helicobacter Pylori (Aditi e Graham, 01). Tra i meccanismi proposti nella protezione dai tumori vi sono l inibizione della formazione di sostanze cancerogene nello stomaco (ad esempio nitrosammine), l attenuazione della cascata infiammatoria indotta dall Helicobacter Pylori (Aditi e Graham, 01) e la modulazione del sistema immunitario (Jariwalla e Harakeh, 1) Livelli plasmatici sub-ottimali di vitamina C sono associati ad un aumento del rischio di declino cognitivo legato all età o alla malattia di Alzheimer mentre elevate assunzioni di vitamina C con la dieta (e non da supplementi) sembrano svolgere un azione protettiva (Harrison, 01) Alcune evidenze scientifiche indicano un azione protettiva della vitamina C verso patologie da danno ossidativo dell occhio (ad esempio cataratta); gli studi di intervento riportano risultati contrastanti (Christen et al., 0). Infezioni delle vie respiratorie Una funzione da lungo tempo attribuita alla vitamina C è quella di modulare la risposta immunitaria soprattutto per quanto riguarda il raffreddore (Hemila, 0). La vitamina C stimola la produzione e l attività dei leucociti; inoltre, attraverso le sue funzioni antiossidanti, è in grado di inibire la produzione di superossido da parte dei granulociti neutrofili senza interferire con la loro la capacità battericida; in questo modo eserciterebbe un azione protettiva sui leucociti proteggendoli dai danni indotti dalle specie reattive dell ossigeno (Jariwalla e Harakeh, 1). I dati in letteratura non supportano però l uso di supplementi di vitamina C per la riduzione del rischio di infezioni delle vie respiratorie e un apporto con la dieta di 0 mg/die è ritenuto sufficiente per ridurre il rischio di infezioni (Fondell et al., 0). L assunzione regolare di vitamina C può ridurre leggermente la durata della malattia sia negli adulti che nei bambini, ma non la gravità dei sintomi (Fondell et al., 0). Calcoli biliari Studi epidemiologici indicano un associazione tra i livelli plasmatici di vitamina C e prevalenza di calcoli biliari (Simon e Hudes, 000). Bassi livelli di vitamina portano ad una riduzione dell attività dell enzima colesterolo -idrossilasi con conseguente diminuzione del catabolismo del colesterolo in acidi bilari; questo può avere ripercussioni sui livelli di colesterolo ematico e sull incidenza dei calcoli biliari. Attività fisica La vitamina C può svolgere un ruolo critico nel tessuto muscolare e nell attività fisica non solo per il suo ruolo nella biosintesi della carnitina ma anche per la sua azione antiradicalica; pertanto gli sportivi potrebbero avere necessità di un fabbisogno più elevato rispetto ai sedentari. Gli studi disponibili dimostrano che la supplementazione porta ad un miglioramento degli indici di stress ossidativo, ma non esercita un azione protettiva nei confronti del danno muscolare (McGinley et al., 00). L esercizio fisico strenuo è spesso associato a una diminuzione delle difese immunitarie; una recente meta-analisi condotta per valutare

11 1 1 la modulazione nutrizionale dell immunodepressione indotta dall'esercizio fisico ha dimostrato che non vi sono sufficienti dati a sostegno della supplementazione con vitamina C (Moreira et al., 00). Polimorfismi Una recente meta-analisi di studi indipendenti condotti nel Regno Unito ha dimostrato che i livelli plasmatici di vitamina C sono influenzati da polimorfismi del gene SLCA1 che codifica per il trasportatore SVCT1. Delle quattro varianti genetiche identificate, la mutazione missenso A G sul cromosoma nella posizione 1.1.0, che comporta la sostituzione di una valina con una metionina, è associata ad una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di vitamina C (riduzione di mol/l per allele modificato). Tale polimorfismo è stato riscontrato nel,% della popolazione esaminata (circa soggetti) (Timpson et al., 0).

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16 TABELLA 1 Assunzione mediana*, dai solo alimenti (inclusi prodotti fortificati), della vitamina C nella popolazione italiana distinta per sesso e classi d età (dati INRAN-SCAI 00-0). Maschi Femmine Classe di età * mediana dei consumi medi giornalieri N Vitamina C (mg/die) Vitamina C (mg/00 kcal) 1- anni 0 - anni -1 anni 0 1- anni >=0 anni -1 anni 1 1- anni >=0 anni

17 Tabella. LARN - Livelli di assunzione di riferimento per la vitamina C (mg/die ) LATTANTI AR PRI AI UL Assunzione di Livello riferimento adeguato di per la assunzione popolazione Fabbisogno Medio Livello massimo tollerabile di assunzione - mesi nd BAMBINI e ADOLESCENTI 1- anni 0 nd - anni 0 nd - anni nd Maschi -1 anni nd 1-1 anni nd Femmine -1 anni nd 1-1 anni 0 nd ADULTI Maschi 1- anni nd 0- anni nd 0- anni nd anni nd Femmine 1- anni 0 nd 0- anni 0 nd 0- anni 0 nd anni 0 nd GRAVIDANZA 0 0 nd ALLATTAMENTO 0 nd

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