imaging funzionale e molecolare Silvia Morbelli S.C. Medicina Nucleare e Centro PET IRCCS Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino -IST Genova

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1 I biomarkers per l Alzheimer: imaging funzionale e molecolare Silvia Morbelli S.C. Medicina Nucleare e Centro PET IRCCS Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino -IST Genova

2 MCI -> AD Miglioramento 50% Stabilita 50%

3 FDG PET: riduzione del metabolismo cerebrale in sede temporoparietale

4 2 esempi Donna 70 aa, casalinga, scolarita 8 aa A. Fam: Madre Diabetica; Sorella Depressa; Sorella del padre affetta da AD A. Fisiologica: fuma 20 sigarette/die A. Pat Remota: Diverticolosi intestinale A. Pat Prossima: da circa 2 anni difficolta al reperimento delle parole; non ricorda I numeri di telefono; a volte sbaglia a digitare; ansia sente che c e qualcosa che non va MRI nn MMSE 29/30 Parole di Rey: richiamo immediato 27/75 e differito 3/15; memoria di prosa ai limiti estremi norma Uomo 70 aa, medico, scolarita 17 aa A. Fam. : madre con disturbi cognitivi iniziati a 60 aa; A. Pat. Remota: ha avuto un episodio depressivo; ha assunto per un periodo CardioASA (che ora ha sospeso) A. Pat. Prossima: inizia un discorso e a meta non ricorda la prima parte; la moglie conferma; calo del tono dell umore; utilizza foglietti per ricordare le cose; non ricorda dove ha messo le chiavi MRI: nn MMSE 29/30 Parole di Rey: richiamo immediato 27/75 e differito 3/15; memoria di prosa ai limiti estremi norma

5 Donna 70 aa MMSE 29/30 Uomo 70 aa MMSE 29/30

6 18 FDG PET: ipometabolismoin sede temporo-parietale (precede di anni l insorgenza dei sintomi nella AD )

7 18 FDG-PET nel MCI amnestico: AD prodromico Emisfero Sinistro destro AD prodromico +7% +32% +18% Valore Aggiunto della PET rispetto alla NPS nella corretta classificazione dei pazienti Nobili et al. EJNMMI 2008

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9 La questione dell ippocampo Ragioni Tecniche (risoluzione, struttura mediana, analisi con SPM) Ragioni Fisiopatologiche: gli assoni ippocampali terminano a livello di cingolo posteriore e corteccia parietale posteriore posteriore e corteccia parietale posteriore (Mosconi EJNMM 2005)

10 Mismatch Atrofia/Ipometabolismo nell AD prodromico Atrofia della sostanza grigia Metabolismo SPM2: 20 amci 12 CTR Uncorrected p<0.001 at voxel level Follow up medio 28 mesi Morbelli et al EJNMMI 2009

11 Analisi della connettivita funzionale a riposo L ipometabolismo e associato a riduzione della connettivita funzionale? Controlli AD Prodromici SPM8 Peak Level uncorrected p<0.001 Cluster Level FDR-corrected 0.05 Morbelli et al submitted Neurobiology of Aging 2011

12 Connettivita dell Ippocampo di Sinistra Morbelli et al submitted to Neurobiology of Aging Controlli Analisi SPM8: 36 AD prodromici 2 gruppi di 36 e 69 controlli Age-matched Peak Level uncorrected p<0.001 Cluster Level FDR-corrected AD Prodromici 69 Controlli Nell AD prodromico sia le aree gia colpite da ipometabolismo che quelle a metabolismo conservato hanno ridotta connettivita a riposo Sindrome da Disconnessione Metabolica: la degenerazione a livello sinaptico (alterazione della connettivita metabolica) precederebbe l effettiva morte neuronale (ipometabolismo)

13 Un altro esempio: Uomo 75 aa, scolarita 8 anni, destrimane. A. FAM. Madre affetta da demenza di natura non nota (morta ad 80a A.P.R. Ipertensione Arteriosa ed Ipercolesteromia be compensate A.P.PR. Iperfagia specie di notte negli ultimi 18 mesi Talora Allucinazoni notturne Deficit di memora negli ultim 2-3 anni. Possibili disturbi del sonno REM e fluttuazioni cognitive riferite dalla moglie. Non Parkinsonismo ne anosmia. MMSE= 21 (Disorientamento temporale, deficit di memoria, attenzione ed aprassia costruttiva) CDR= 1.0 ADL: sostanzialmente alterate Non puo effettuare MRI. TC: Ampliamento dei Ventricoli Laterali, atrofia MTL Sn

14 FDG-PET Ipometabolismo temporo-parietale sn e fronto-polare bilaterale (> sn) Non significativo ipometabolismo occipitale

15 Biomarkers Alzheimer Volumetria ippocampale tramite RM Imaging Molecolare: FDG PET Imaging PET dell amilode Biochimica: CSF T tau/aβ 42 CSF total tau Alzheimer Normal CSF Aβ42

16 Imaging della amiloide: 11 C-PIB PET Controllo post-mortem AD Controllo AD

17 AD FTD

18 11C-PIB

19 AD FTD Il 10-20% degli anziani sani mostra un accumulo di tracciante simile a quello degli AD (sono necessari lunghi studi longitudinali per stabilire se questi pazienti svilupperanno AD)

20 PIB è un marker di amiloidosi cerebrale e non di AD Infatti casi PIB+ sono stati dimostrati: -AD (percentuale elevata) -Controlli normali (10-40%) -Demenza con corpi di Lewy (la maggioranza) -Parkinson demenza (alcuni) -Angiopatia amiloide cerebrale (vicino al 100%)

21 Chi sottoporre ad esame PET per imaging dell amiloide? ( disease modifying drugs non disponibili, costi di produzione e difficoltà logistiche) Even if a particular biomarker were perfectly accurate in identifying a dementia decades before symptoms begin, its widespread use would be unlikely if effective preventive treatments were not available. Fortunately, scientists are actively studying various potential treatments that could delay or prevent neurodegeneration. Il diritto del malato a conoscere la diagnosi con maggiore accuratezza giustifica la spesa sanitaria della PET amiloide? Improved diagnostic accuracy would be expected to result in treatment of more patients with the correct diagnosis and fewer patients with a false-positive diagnosis. Thus, the proposed new diagnostic criteria for AD that incorporate biomarkers and that improve early diagnostic accuracy could lead to cost savings, as well as higher quality of care. Small et al., 2008

22 Grazie a voi ma soprattutto grazie a. Neurofisiologia Clinica, Ospedale San Martino Flavio Nobili Guido Rodriguez Paola Barbieri Dario Arnaldi Michela Ferrara Agnese Picco Neuropsicologia, Univerisita di Genova Andrea Brugnolo Nicola Girtler Statistica Fabrizio De Carli (CNR Genova) Claudio Campus (IIT, Genova) Marco Pagani (CNR Roma) Medicina Nucleare e Centro PET, Ospedale San Martino Gianmario Sambuceti Michela Massollo Salvatore Fiordoro Michele Pennone Giuseppe Villa Medici Specializzandi Tecnici ed Infermieri Personale Amministrativo Ciclotrone e Radiofarmacia, Ospedale San Martino Chiara Ghersi Mattia Riondato Alessia Democrito Alberto Pilot e U.O. Fisica Sanitaria