DA PORTO A., NANINO E., DEL TORRE M., SECHI L.A., CAVARAPE A. CLINICA MEDICA - Azienda Ospedaliero-Universitaria S.Maria Misericordia di Udine

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1 DA PORTO A., NANINO E., DEL TORRE M., SECHI L.A., CAVARAPE A. CLINICA MEDICA - Azienda Ospedaliero-Universitaria S.Maria Misericordia di Udine

2 VITAMINA D: SINTESI, METABOLISMO E CARENZA Il 40-50% della forma circolante di vitamina D deriva dalla sintesi cutanea ad opera dei raggi UV Bassa esposizione solare, obesità ed età avanzata rappresentano le principali cause di carenza 25(OH)D - forma di deposito 1,25(OH)2D (calcitriolo) - metabolita attivo Azione tramite recettore nucleare (VDR) nelle cellule target

3 FUNZIONI BIOLOGICHE DELLA VITAMINA D Mantenimento dell omeostasi minerale dell osso Azione antineoplastica su alcuni tipi di cellule tumorali Regolazione della risposta immune Effetto protettivo sullo sviluppo di patologie autoimmuni (IBD, Diabete Mellito tipo 1) Effetto protettivo sul sistema cardiovascolare

4 VITAMINA D E FATTORI DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE Recenti studi dimostrano un associazione fra il deficit di vitamina D e condizioni di rischio cardiovascolare: Trombosi e Flogosi (Wu-Wong JR et al. Vitamin D analogs modulate the expression of plasminogen activator inhibitor-1, thrombospondin-1 and thrombomodulin in human aortic smooth muscle cells. J Vasc Res 2007;44(1):11-18). Dislipidemia (Jorde R et al. Vitamin D and metabolic health with special reference to the effect of vitamin D on serum lipids. Progress in Lipid Research 2011; 50: ). Obesità (Cheng S et al. Adiposity, Cardiometabolic Risk, and Vitamin D Status: The Framingham Heart Study. Diabetes 2010; 59:242-48). Diabete Mellito (Wolden-Kirk H et al. Extraskeletal effects of vitamin D. Endocrinol Metab Clin N Am 2012; 41: ). Ipertensione arteriosa (Li Yc et al. 1,25 Dihydroxyvitamin D(3) is a negative endocrine regulator of the renin- angiotensin system. J Clin Invest. 2002; 110: ).

5 VITAMINA D ED ARTERIOPATIA PERIFERICA Recenti studi osservazionali hanno rilevato una relazione tra il deficit di 25(OH)D e lo sviluppo della PAD Meccanismi proposti: 1)AZIONI DIRETTE: la vitamina D modula la cascata infiammatoria ed inibisce l uptake di colesterolo da parte dei macrofagi, prevenendo la formazione della placca ateromasica 2)AZIONI INDIRETTE: un deficit di vitamina D si associa ad obesità, diabete ed ipertensione, fattori di rischio per lo sviluppo della PAD

6 STUDIO SPERIMENTALE - I SCOPO DELLO STUDIO: Valutare le relazioni esistenti tra i livelli di vitamina D, i fattori di rischio cardiovascolare e la diffusione della malattia aterosclerotica MATERIALI E METODI: 150 pazienti (età media 71,2±7,1 anni, M/F ) ricoverati presso la Clinica Medica dell Azienda Ospedaliera Universitaria S.Maria della Misericordia di Udine Diagnosi di arteriopatia obliterante cronica degli arti inferiori sintomatica, inviati per rivascolarizzazione endovascolare Periodo : dicembre marzo 2012

7 STUDIO SPERIMENTALE - II I pazienti sono stati suddivisi in 4 classi a seconda dei livelli di 25(OH)D: >75 nmol/l Stato di sufficienza nmol/l Stato di insufficienza nmol/l Stato di carenza lieve 25 nmol/l Stato di carenza grave Analisi dei dati: Analizzate le correlazioni tra 25(OH)D e i fattori di rischio cardiovascolare Variabili continue : ANOVA Variabili categoriche : χ2 Significatività statistica: P-value<0,05

8 RISULTATI LIVELLI DI VITAMINA D NELLA POPOLAZIONE OGGETTO DI STUDIO Distribuzione dei livelli di vitamina D 25(OH) nella popolazione oggetto dello studio. (Sufficienza: 25(OH)D>75nmol/L, Insufficienza: 25(OH)D nmol/l, Carenza lieve: 25(OH)D nmol/l, Carenza grave: 25(OH)D<25nmol/L)

9 ETA MEDIE DEI PAZIENTI NEI 4 GRUPPI La differenza fra l età dei soggetti con livelli sufficienti e quelli con carenza grave di vitamina D è risultata significativa (P:0,023) Possibili cause: ridotta capacità di sintesi cutanea, invecchiamento biologico, inadeguata alimentazione e scarsa esposizione solare

10 VITAMINA D E FATTORI DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE Fattori di rischio tradizionali Variabile BMI(Kg/m2) (M±SD) Anni di fumo (M±SD) Diabete mellito 2 n, (%) HbA1c (%) (M±SD) HOMA-IR (M±SD) HOMA-b (M±SD) Ipertensione n (%) Microalbuminuria n (%) Sufficienza (n 15) Insufficienza (n 20) Carenza lieve (n 36) Carenza grave (n 65) P-value for trend 27,6 ± 4,1 26,2 ± 4,7 26,8 ± 4,2 27,4 ± 4,7 0, ± 14,8 37,3 ± 11,1 34,7 ± 7,2 37,3 ± 11,6 0, (73,3%) 9 (45 %) 14 (38,9%) 32 (49,2%) 0,161 6,7±1,1 6,3±0,8 6,2 ±0,9 6,7 ±1,5 0,218 3,1±3,4 2,2±1,8 3,4 ±4,5 5,1 ±10,3 0,438 72,2±77,9 83,1 ±73,9 148,1 ±343 44,5 ±389,9 0, (80%) 16 (80%) 33 (91,6%) 53 (81,5%) 0,520 1(6,6%) 3 (15%) 6 (16,6%) 22 (33,8%) 0,047* Fattori di rischio cardiovascolare tradizionali nelle 4 classi oggetto di studio. Sono riportati valori medi ± SD per le variabili continue e i numeri assoluti con le percentuali per le variabili dicotomiche (Diabete Mellito, Ipertensione e Microalbuminuria) (* p<0.05)

11 Vitamina D e profilo lipidico Variabile Sufficienza (n 15) Insufficienza (n 20) Carenza lieve (n 36) Carenza grave(n 65) P-value for trend Col Tot(mg/dl) M±SD 154,4 ±40,5 174,6±49,6 176,5 ±38,8 191,6 ±49,9 0,032* C- LDL(mg/dl),M±SD 84,4 ±27,7 106,2±44,9 100,7±34,0 112,1 ±41,8 0,085 C-HDL(mg/dl),M±SD 47,1 ±12,6 47,1±10,0 51,9±13,7 51,7 ±15,4 0,404 APO-B(mg/dl) M±SD 74,5 ±18,4 84,3 ±29,7 88,4 ±22,9 97,06±31,14 0,029* Profilo lipidico nei 4 gruppi oggetto di studio (* p<0.05) Concentrazioni medie di colesterolo totale, C-LDL e C-HDL nelle 4 classi oggetto di studio Concentrazioni medie di Apo-B nelle 4 classi oggetto di studio

12 Apolipoproteina-B mg/dl Apo-B/Apo-A Colesterolo Totale (mg/dl) VIT D25-OH nmol/l Correlazione negativa fra i livelli di Vitamina D e la concentrazione media di Colesterolo Totale nella popolazione generale VIT D25-OH nmol/l 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0, VIT D25-OH nmol/l Correlazioni negative fra i livelli di Vitamina D e la concentrazione media di Apolipoproteina B e il rapporto Apo-B/Apo-A1 nella popolazione generale

13 Vitamina D, trombosi e coagulazione Variabile Sufficienza (n 15) Insufficienza (n 20) Carenza lieve (n 36) Carenza grave(n 65) P-value for trend Prot C(%) M±SD 102,4±23,6 105,4±18,6 107,7±16,3 102,8±22,5 0,708 Prot S(%) M±SD 87,4±18,1 87,6±19,7 88,1±21,5 84,3±26,3 0,871 AT III(%) M±SD 97,6±12,1 97,4±17,6 99,6±15,1 97,3±15,2 0,909 Log DD M±SD 2,5±0,3 2,5±0,4 2,6±0,3 2,71±0,31 0,144 Fibrinogeno( mg/dl) M±SD 381,8± ,5± ,8±118,7 465±112 0,126 F1+2 M±SD 173,5±64,9 183,6±84,8 218,5±81,8 271,7±135,9 0,003* Indici di coagulazione e trombosi nei 4 gruppi oggetto del presente studio. I valori sono espressi in media ±SD (*p<0.05) Valori medi del frammento amino-terminale della protrombina F1+2 all'interno dei gruppi oggetto di studio

14 Log DD FIBRINOGENO mg/dl F VIT D25-OH nmol/l Correlazione inversa fra livelli di 25(OH)D e il frammento amino terminale della protrombina F1+2 nella popolazione generale oggetto del presente studio Correlazione inversa fra livelli di Vitamina D e Fibrinogeno nella popolazione generale oggetto del presente studio 4 3, VIT D25-OH nmol/l 2,5 2 1, VIT D25-OH nmol/l Correlazione negativa fra livelli di 25(OH)D e il Log D- Dimero nella popolazione generale studiata

15 VES mm/h Log PCR Vitamina D ed indici di flogosi 2,5 2 1,5 1 0,5 0-0, VIT D25-OH nmol/l Valori medi del Log PCR nei 4 gruppi oggetto di studio e correlazione negativa fra i livelli di 25(OH)D e il Log PCR nella popolazione generale VIT D25-OH nmol/l Valori medi della VES nei 4 gruppi oggetto di studio e correlazione negativa fra ridotti livelli di 25(OH)D e la VES nella popolazione generale

16 VITAMINA D ED ARTERIOPATIA PERIFERICA Variabile Sufficienza (n 15) Insufficienza (n 20) Carenza lieve (n 36) Carenza grave (n 65) P-value for trend Pregressa PTA(%) 5 (33,3) 7(35) 12(33,3) 16(24,61) 0,706 Stenosi Iliaca(%) 6(40) 11(55) 19(52,7) 27(41,53) 0,562 Stenosi Femorale(%) 11(73,3) 17(85) 33(91,6) 50(76,92) 0,239 Stenosi Sottoarticolare (%) 7(46,6) 16(80) 18(50) 37(56,92) 0,127 Stadio 2b LF(%) 13(86,6) 14(70) 30(83,3) 43(66,15) 0,168 Stadio 3-4 LF(%) 2(13,3) 6(30) 6(16,6) 22(33,84) 0,168 Pregressa Amputazione(%) 1(6,6) 2(10) 1(2,7) 4(6,15) 0,738 Grado di severità dell arteriopatia periferica in termini di estensione dell arteriopatia e stadi clinici di malattia nell ambito delle 4 classi di pazienti, suddivisi in base ai livelli circolanti di 25(OH)D Non sono emerse differenze significative per ciò che riguarda la severità dell arteriopatia periferica nei diversi quartili I livelli di vitamina D nella popolazione oggetto di studio sono complessivamente ridotti

17 VITAMINA D E COMORBIDITA CARDIOVASCOLARI Variabile Cardiopatia Ischemica (%) Sufficienza (n 15) Insufficienza (n 20) Carenza lieve (n 36) Carenza grave (n 65) P-value for trend 4 (26,7%) 5 (25%) 13 (36,1%) 23 (35,4%) 0,759 IMA (%) 2 (13,3%) 4 (20%) 8 (22,2%) 16 (24,6%) 0,811 Aterosclerosi Carotidea (%) 10 (66,7%) 13 (65%) 25 (69,4%) 36 (55,4%) 0,520 AAA (%) (11,1%) 7 (10,7%) 0,246 Stenosi Arteria Renale (%) Soggetti affetti da comorbidità cardiovascolari nelle 4 classi oggetto di studio. I valori esprimono numeri assoluti e percentuali (n(%)) 3 (20%) 2 (10%) 2 (5,5%) 13 (20%) 0,208 Non sono emerse differenze significative fra i 4 gruppi per ciò che riguardava gli eventi cardiovascolari, ma si è comunque evidenziata una tendenza all incremento di prevalenza nei diversi quartili, soprattutto per l AAA

18 TERAPIE FARMACOLOGICHE Variabile Sufficienza (n 15) Insufficienza (n 20) Carenza lieve (n 36) Carenza grave (n 65) P-value for trend Insulina(%) 5(33,3) 2(10) 3(8,3) 14(21,5) 0,104 Metformina(%) 8(53,3) 7(35) 8(22,2) 22(33,84) 0,191 Sulfaniluree(%) 2(13,3) 0(0) 0(0) 7(10,76) 0,076 Altri Ipoglicemizzanti(%) 2(13,3) 3(15) 4(11,1) 5(7,69) 0,769 ASA(%) 14(93,3) 17(85) 33(91,6) 57(87,69) 0,804 Ticlopidina(%) 12(80) 15(75) 22(61,1) 41(63) 0,446 Statine(%) 15(100) 16(80) 30(83,3) 52(80) 0,304 B-Bloccante(%) 9(60) 6(30) 16(44,4) 26(40) 0,337 Soggetti che seguivano terapie farmacologiche nei 4 gruppi oggetto del presente studio. I valori indicano i numeri assoluti e le percentuali (n (%))

19 RIEPILOGO DEI RISULTATI Ridotti livelli di vitamina D correlano con: Età avanzata Microalbuminuria Colesterolemia totale Livelli di apolipoproteina B Livelli di F1+2 PCR

20 CONCLUSIONI I pazienti affetti da arteriopatia periferica inclusi in questo studio presentano frequentemente una carenza di 25(OH)D Il deficit di vitamina D sembra correlare con l età, la dislipidemia aterogena, l attività protrombotica e l attività infiammatoria E ipotizzabile un ruolo del deficit di vitamina D nella patogenesi e nella progressione della patologia aterosclerotica

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