La Vitamina D come farmaco

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1 17 Congresso Società Italiana Neonatologia Sorrento ottobre 2011 La Vitamina D come farmaco Prof. Franco Bagnoli Direttore UO TIN Direttore DAI Materno Infantile, AOUS Siena Dott.ssa Casucci Martina Dott. Coriolani Gianni 1

2 IPOVITAMINOSI D UN PROBLEMA GLOBALE!!! 2

3 Fraser DR Vitamin D-deficiency in Asia J Steroid Biochem Mol Biol May;89-90(1-5):

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5 FATTORI CHE POSSONO DETERMINARE ALTERAZIONI DELL OMEOSTASI CALCICA E DEI LIVELLI DI VITAMINA D Intolleranza al glutine Enteropatie croniche Somministrazione farmaci anticonvulsivanti Dieta vegetariana Anoressia/Bulimia Droghe Insufficienza renale o patologie renali Patologie delle paratiroidi Alterazioni congenite della idrossilazione della vitamina D Resistenza alla vitamina D Obesità (il grasso trattiene vitamina D) 5

6 Ma PERCHE è un problema globale? Alimentazione Stile di vita Allattamento materno 6

7 ALIMENTAZIONE 7

8 La dieta che la maggior parte delle persone consuma apporta solo minime quantità di vitamina D! LA SINTESI E ATTIVAZIONE DELLA VITAMINA D INIZIANO NELLA PELLE, NON NELLA BOCCA! 8

9 STILE DI VITA EVOLUZIONE DELLA SPECIE.. 9

10 ORA INVECE.. 10

11 ORA INVECE.. 11

12 DOVE VIVEVAMO.. ORA INVECE 12

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16 ALLATTAMENTO MATERNO Vitamina D nel latte materno While breastfeeding is the recommended method of infant feeding and provides infants with necessary nutrients and immune factors, breast milk alone does not provide infants with an adequate intake of vitamin D. Human milk typically contains a vitamin D concentration of 25 IU per liter or less. Therefore, a supplement of 400 IU per day of vitamin D is recommended for all breastfed infants. 16

17 Per tutti questi motivi abbiamo molti più casi di rachitismo ma probabilmente anche l aumento di patologie non ossee.. 17

18 FUNZIONI EXTRASCHELETRICHE IMMUNITA Promuove la differenziazione dei monocitia macrofagi, immunomodulatore SzodaryP etal AbeE. etal AZIONE PROTETTIVA EPITELIO BRONCHIALE Devereux G 2007 Camargo CA 2007 STIMOLAZIONE ERITROPOIESI MIOCARDIO Migliora la contrattilità cardiaca AchingerSG etal AZIONE ANTIPERTENSIVA SNC (sintesi NGF) WionD etal APPARATO ENDOCRINO Stimola la secrezione di: INSULINA (diminuzione diabete tipo 1) TSH PRL ChiuKC etal Smith MA etal RIDUZIONE RISCHIO TUMORALE 18

19 Bassi livelli di vitamina D NELLA DONNA IN GRAVIDANZA sono associati a AUMENTO DI PRE- ECLAMPSIA Norman P etal AUMENTO TC Merewood A etal ALTERAZIONI DELLO SVILUPPO DELL APPARATO CARDIOVASCOLARE E DELLA MORFOLOGIA CEREBRALE che possono pers is tere anche nell età adulta Morris GS etal. 1995; Eyles D et al. 2003; Ko P etal. 2004; Feron F etal AUMENTO INCIDENZA IUGR Mannion CA etal AUMENTO INCIDENZA DI PREMATURITA Gillie O etal. 2009

20 The recent discovery from a metaanalysis* of 18 randomized controlled trials that supplemental cholecalciferol (vitamin D) significantly reduces allcause mortality (SRR 0.93; 95% CI, ) emphasizes the medical, ethical, and legal implications of promptly diagnosing and adequately treating vitamin D deficiency Use of vitamin D in clinical practice. Cannell JJ et al. Alternative Medicine review Volume 13, Number 1, 2008 * Vitamin D Supplementation and Total Mortality. A meta-analysis of Randomized Controlled Trials. P. Autier. Arch Intern Med 2007; 167(16):

21 Claims that vitamin D may help prevent such a wide variety of diseases seems incredible until one realizes vitamin D is not a vitamin; rather, it is the only known substrate for a potent, pleiotropic, repair and maintenance, seco-steroid hormone with a single endocrine function, but multiple autocrine functions Use of vitamin D in clinical practice. Cannell JJ et al. Alternative Medicine review Volume 13, Number 1,

22 E recente la scoperta che MOLTI ORGANI E TESSUTI PELLE CERVELLO PROSTATA MAMMELLA COLON E CELLULE DEL NS ORGANISMO, COMPRESE QUELLE DEL SISTEMA IMMUNITARIO PRESENTANO IL RECETTORE PER LA VITAMINA D (VDR) PRESENTANO IL SISTEMA ENZIMATICO NECESSARIO PER CONVERTIRE LA 25(OH)D NELLA FORMA ATTIVA 1,25(OH)2D VITAMIN D DEFICIENCY. Holick MF. N Engl J Med 2007; 357:

23 CONTROLLO AUTOCRINO AUTONOMO 23 Cannell JJ 2008

24 I VDR e l enzima (25 OH)D3-1α-idrossilasi che converte la 25(OH)D in 1,25(OH)2D nel rene sono presenti anche nelle cellule del sistema immunitario adattativo: Cellule dendritiche Monociti Cellule B Cellule T Cellule NK Regulation of 25-OH-vitamin D3-1 α -hydroxylase and production of 1 α -25dihydroxyvitamin D3 by human dendritic cells.fritsche J.et al. Blood 102, , 2003 Identification of 25-OH-vitamin D3-1 α -hydroxylase gene expression in macrophages Monkawa T. et al. Kidney Int 58, ,

25 Tuttavia, contrariamente a quanto avviene nelle cellule renali, IN QUESTE CELLULE l attività di tale enzima non è regolata dai valori calcemici e soppressa dal PTH, ma è incrementata da citochine come l IFN-γ Differential regulation of vitamin D receptor and its ligand in human monocytederived dendritic cells. Hewison M. et al. J. Immunol. 170,

26 Circa il 3 % del genoma del topo e dell uomo è regolato attraverso la via metabolica della vitamina D La vitamina D controlla oltre 200 geni: Riduce la proliferazione cellulare (cellule normali e cancerose) Induce la differenziazione Induce l apoptosi Previene l angioneogenesi TUTTI POSSIBILI FATTORI FAVOREVOLI NEL TRATTAMENTO DEI TUMORI Non calcemic actions of vitamin D receptor ligands.nagpal S. et al. Endocr rev 2005; 26:

27 E implicata nella prevenzione di malattie infettive, autoimmuni quali sclerosi multipla e artrite reumatoide, alcuni tumori (mammario, ovarico, colonrettale, prostatico) e DM tipo II Vi sono anche evidenze che sia coinvolta nelle attuali epidemie di asma e autismo NON VI SONO sostenibili meccanismi d azione per spiegare il ruolo della vit D in queste patologie, ma vi sono crescenti evidenze epidemiologiche che ne suggeriscono una connessione 27

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29 DALLA VITAMINA D DIPENDE LA PRODUZIONE DEGLI AMPs (Peptidi AntiMicrobici) sia nelle cellule epiteliali che nei macrofagi Plasma 25-hydroxyvitamin D levels in young children undergoing placement of tympanostomy tubes Linday et al

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31 Possiamo considerare gli AMPs quali effettori dell IMMUNITA INNATA, con un attività antimicrobica ad ampio spettro contro batteri, funghi e virus Gli AMPs (in particolare la catelicidina) agiscono danneggiando rapidamente le lipoproteine di membrana dei microbi, compresi i virus incapsulati dell influenza. Nel macrofago inoltre, la vit D inibisce le citochine proinfiammatorie come l interferon γ, il TNF α e l IL 12 31

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33 VITAMINA D ED APPARATO RESPIRATORIO Recenti studi suggeriscono che la vit D attraverso l immunità innata svolge un ruolo importante nella prevenzione delle infezioni del tratto respiratorio Molti studi hanno riportato che bambini affetti da rachitismo incorrono frequentemente in infezioni respiratorie; un associazione relativamente consistente è stata trovata tra bassi livelli (NON RACHITICI) di 25(OH)D e aumentato rischio di infezioni respiratorie In particolare, i livelli sierici di 25(OH)D sono inversamente correlati alla percentuale di infezioni a carico del tratto respiratorio superiore 33

34 Cannell JJ et al. Alternative Medicine review Volume 13, Number 1, 2008 Alcuni AA hanno anche presentato un esauriente evidenza epidemiologica che la stagionalità della carenza di vit D possa spiegare la stagionalità delle epidemie di influenza 34

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36 VITAMINA D ED INFLUENZA IU/Kg di peso corporeo al giorno, per 3 giorni sono state proposte per TRATTARE le infezioni virali respiratorie (Cannel et al., 2008)

37 Coughing and cilia mechanically remove inhaled debris and microorganisms entrapped in mucus, a mechanism called mucociliary clearance. Multiple substances with proinflammatory and anti-inflammatory as well as antimicrobial activities are secreted by epithelial and inflammatory cells and function as effector substances of the innate immune system. Natural killer cells, dendritic cells, neutrophils, and macrophages represent the cellular components of innate immunity. Cells of the respiratory epithelium (1=ciliated cell, 2=goblet cell, 3=basal cell,4=mucous and serous gland cells) are not passive bystanders of an inflammatory process but secrete effector molecules including antimicrobial peptides. The adaptive immune response with its T cells and B cells (siga=secretory immunoglobulin A) is triggered by innate mechanisms 37

38 VITAMINA D E TBC Impiegati nel TRATTAMENTO della TBC già nel lontano 1800 (Niels Ryberg Finsen, Premio Nobel nel 1903)

39 VITAMINA D E TBC

40 Il sistema immunitario innato viene attivato dai TLRs sui Macrofagi che inducono il CYP27b1. Questa via autocrina necessita di adeguate quantità di vitamina D nella forma di 25(OH)D quale substrato per la formazione di vit D attivata. Quest ultima > la sintesi di catelicidina che a sua volta > l attività antimicrobica VS TBC. La vit D induce anche l uccisione dei batteri con NO

41 VITAMINA D E DIABETE TIPO 1 Vari studi suggeriscono che vi sia un legame tra il deficit di vit D e malattie autoimmuni come il DM tipo 1 (Misra et al., 2008) Bassi livelli di 25(OH)D 3 in circolo sono stati riportati in adolescenti al momento della diagnosi di DM tipo I e Harris et al. hanno documentato i benefici effetti della supplementazione di vit D nella protezione VS DM tipo 1 Negli anni 60 è stata raccomandata l assunzione di 2000 IU/die di vitamina D a bambini Finlandesi nel corso del loro primo anno di vita. Al follow-up di 31 anni dopo è stato evidenziato che coloro che hanno seguito tale raccomandazione avevano un rischio ridotto dell 88% di sviluppare DM tipo I mentre coloro che mostravano deficit di vit D avevano un > rischio di sviluppare DM I (Hippönen et al., 2001)

42 VITAMINA D E DIABETE TIPO 1 Vitamin D supplementation in early childhood and risk of type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis C S Zipitis. Arch Dis Child 2008 Meta-analysis of data from the case-control studies showed that the risk of type 1 diabetes was significantly reduced in infants who were supplemented with vitamin D compared to those who were not supplemented (pooled odds ratio 0.71, 95% CI 0.60 to 0.84).There was also some evidence of a dose-response effect, with those using higher amounts of vitamin D being at lower risk of developing type 1 diabetes. Finally, there was a suggestion that the timing of supplementation might also be important for the subsequent development of type 1 diabetes Conclusion: Vitamin D supplementation in early childhood may offer protection against the development of type 1 diabetes. The evidence for this is based on observational studies

43 VITAMINA D E PSORIASI Nel 1908 è stato evidenziato che i cheratinociti, la principale fonte di 7-deidrocolesterolo nella pelle, possedevano il recettore per la vit D (VDR) ed erano capaci di convertire il 25(OH)D a 1,25(OH) 2 D 3 1,25(OH) 2 D 3 è un potente inibitore della proliferazione cheratinocitaria in vitro e può essere impiegato nel trattamento della malattia psoriasica iperproliferativa non maligna. L applicazione topica riduce lo spessore delle placche, la desquamazione e l eritema Una simile attività è stata riscontrata in diversi analoghi dell 1,25(OH) 2 D 3. Ad oggi questi costituiscono il trattamento di prima linea della psoriasi

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45 VITAMINA D E PSORIASI In touch with psoriasis: topical treatments and current guidelines. G Murphy. JEADV,2011. Newer therapies offer greater convenience and fewer sideeffects. Of the more recently available therapies, vitamin D analogues and topical corticosteroids are the two with the greatest proven efficacy in randomized clinical trials. A recent Cochrane review showed the highest efficacy overall with the fixed combination vitamin D analogue (calcipotriol) and corticosteroid (betamethasone dipropionate). Indeed, clinical trials have shown that two-compound calcipotriol/betamethasone dipropionate traitment has higher efficacy than calcipotriol or betamethasone dipropionate alone. With regard to safety, two-compound calcipotriol/betamethasone dipropionate was shown to be suitable for intermittent long-term treatment of mild-tomoderate psoriasis.

46 VITAMINA D E PSORIASI

47 VITAMINA D E MALATTIA DI CROHN Diversi studi correlano le alterazioni dei livelli ematici della vitamina D alla disregolata risposta immune che si ritrova nella malattia di Crohn Studi in vivo indicano che l 1,25(OH) 2 D 3 gioca un ruolo cruciale nelle forme indotte di IBD ed è stato riscontrato che pazienti affetti da Crohn hanno BASSI livelli sierici di 1,25(OH) 2 D 3 (Lim et al. 2005; Wang et al.,2010)

48 SUPPLEMENTAZIONE VITAMINA D ATTIVAZIONE DELL IMMUNITA INNATA SOPPRESSIONE DELL IMMUNITA ADATTATIVA RIDUZIONE DELL INFIAMMAZIONE NELLA MALATTIA DI CROHN

49 DIAGNOSI DI DEFICIT DI VITAMINA D L esame fisico in genere è normale ma una dolorabilità alla pressione sullo sterno e/o sulle tibie è indice di deficit severo! ANAMNESI: frequenti infezioni, malattie autoimmuni, diabete, malattie cardiache, depressione maggiore, debolezza muscolare, senso di pesantezza alle gambe, dolore cronico muscoloscheletrico, facile affaticabilità tumori 49

50 DIAGNOSI DEL DEFICIT DI VITAMINA D I livelli sierici di 1,25(OH) 2 D NON rivestono alcun ruolo nella diagnosi del deficit di Vitamina D Un paziente con normali o alti valori di 1,25(OH) 2 D ma bassi livelli di 25(OH)D è vitamino-d carente NONOSTANTE gli alti livelli sierici dell ormone attivo La valutazione della 25(OH)D dovrebbe essere effettuata almeno 2 volte l anno nei pazienti a rischio, uno in primavera per il nadir e uno in tarda estate per il livello massimo 50

51 Ma quali sono i livelli di 25(OH)D considerati NORMALI? E quali invece quelli INSUFFICIENTI? 51

52 Livelli di 25(OH)D compresi tra ng/ml sono da considerare NORMALI La dose di mantenimento per un adulto è pari a 1000 UI/die di 25(OH)D mentre per la popolazione pediatrica è di UI/die NB!! IN CASO DI PATOLOGIA I DOSAGGI TERAPEUTICI DEVONO ESSERE PIU ELEVATI PER OTTENERE UN RISULTATO!! Molti autori sostengono che livelli plasmatici di 25(OH)D < ng/ml sono da considerare INSUFFICIENTI ma non determinanti manifestazioni cliniche Se i livelli nel sangue risultano < 10 ng/ml si determinano quadri di RACHITISMO/OSTEOMALACIA 52

53 Use of vitamin D in clinical practice. Cannell JJ et al. Alternative Medicine review Volume 13, Number 1,

54 QUAL E IL LIVELLO EMATICO IDEALE DI 25(OH)D? Livelli necessari per ottimizzare l assorbimento intestinale di calcio: 34ng/Ml (Heaney,2003) Livelli necessari per ottimizzare la performance neuromuscolare: 38ng/mL (Bischoff- Ferrari,2004) Livelli necessari per indurre una RIDUZIONE del 50% dell incidenza del K al seno: 52ng/mL (Garland,2007) 54

55 In un recente studio, il 52-77% della popolazione adulta presentava livelli plasmatici di 25(OH)D < 30 ng/ml, mentre il 18-36% < 20 ng/ml 55

56 QUANDO INCORRE IL RISCHIO DI IPERVITAMINOSI D? L IPERVITAMINOSI D è caratterizzata da ipercalciuria ed ipercalcemia e la sua incidenza è relativamente bassa. Sono considerati SICURI livelli di: UI/die per il NEONATO!! UI/die per il BAMBINO!! UI/die per l ADULTO!! SI CONSIDERANO PERICOLOSI LIVELLI EMATICI >100 ng/ml!!! (Hathcock et al.,2007; Cannell 2008) 56

57 CHI NON TRATTARE? L unica controindicazione ASSOLUTA al trattamento con supplementi di Vitamina D è l eventuale tossicità. Controindicazioni all esposizione ai raggi UV Controindicazioni all esposizione ai raggi UV comprendono Porfirie, Xeroderma pigmentoso, Albinismo, pregresso Melanoma oltre a assunzione di farmaci fotosensibilizzanti (sulfonamide, fenotiazine, tetracicline, psoraleni)

58 IPERSENSIBILITA ALLA VIT D Compare quando i tessuti extra-renali producono 1,25(OH) 2 D in quantità disregolata, causando ipercalcemia Viene diagnosticata con elevati livelli di calcio sierico, normale o bassa 25(OH)D e 1,25(OH) 2 D elevata Può insorgere in alcune malattie granulomatose (specialmente sarcoidosi e TBC) o in alcuni tipi di tumori (linfoma non Hodgkin)

59 VITAMINA D COME FARMACO NELLE PATOLOGIE SCHELETRICHE DEL BAMBINO 59

60 1. OSTEOPENIA DEL PRETERMINE Riserve Ca, P e Vit.D Richiesta minerali Assorbimento intestinale di Ca Funzionalità renale 60

61 I NOSTRI STUDI 143 bambini (72 soggetti con peso alla nascita <1000 gr e 71 con peso gr),ricoverati presso il reparto TIN di Siena fra il 2000 ed il 2008 con età compresa tra 2 e 10 anni sono stati sottoposti ad esame ultrasuonografico per la valutazione del BTT e del SOS 61

62 TRA 4 E 7 ANNI Il 23% dei soggetti presenta valori di BTT 10 ct ct BTT bambini 4 anni<7 % 3 ct 6,25% 4 ct 10 16,67% 11 ct 25 25% 26 ct 75 39,58% 76 ct95 12,50% 62

63 Tra 7 e 10 anni il 27% presenta valori di BTT 10 ct ct BTT bambini %bambini 7 anni 10 3 ct 10,91% 4 ct 10 16,36% 11 ct 25 21,82% 26 ct 75 40% 76 ct 95 10,91% 63

64 l 84% dei soggetti con BTT inferiore al 10 centile, presentano deficit di vitamina D Calcemia Fosforemia Fosfatasi Alcalina Isoenzima Osseo Fosfatasi Alcalina Nella norma in tutti i soggetti 30,46% 7,69% 100% Osteocalcina 100% Vitamina D PTH Calciuria 24 h Fosfaturia 24 h 61,53% deficienza 23,07% insufficienza 15,38% 53,84% 15,39% 84,6% 64

65 FOLLOW UP POST TERAPIA Attualmente hanno completato il trattamento 14 soggetti EG 28,4±2,6W 8 ELBW e 6 VLBW TERAPIA EFFETTUATA Vitamina D3 ( UI ogni 15 gg per 3 volte seguita da 800 UI/die per 6 mesi) Calcio Gluconato 1 gr/die per 6 mesi E stato eseguito nuovo esame QUS e valutazione del metabolismo calcio-fosforico dopo circa 6-12 mesi 65

66 P=0,014 Ad-Sos PRIMA della terapia Ad-Sos DOPO terapia RISULTATI 0,6 0,55 0,5 P=0,01 0,45 0,4 0,35 0,3 BTT PRIMA della terapia BTT DOPO terapia 66

67 P=0, (OH)D PRIMA della terapia 25(OH)D DOPO terapia P=0, PTH PRIMA della terapia PTH DOPO terapia 67

68 2.CRANIOTABE Dati recenti della letteratura indicano che la craniotabe: -non deve essere considerata una condizione fisiologica -deve necessariamente essere trattata -nella maggior parte dei casi è da mettere in relazione ad una deficienza di vitamina D sia del neonato sia della madre stessa. La carenza materna di vitamina D determina infatti una deficienza che si stabilisce già in utero, con conseguenze nel neonato che perdurano anche nella vita extrauterina.. 68

69 I NOSTRI STUDI.. Abbiamo valutato lo stato minerale osseo mediante esame ultrasuonografico (QUS) e ricercato un eventuale correlazione fra livelli di Vit. D del neonato e craniotabe 69

70 RISULTATI CRANIOTABE NEONATI CRANIOTABE NEONATI 1-7gg SANI1-7gg p 1-2 mese SANI p 1-2 mese n EG (sett) 39,2±1,2 39,67±1,04 39,6±1,27 40,05±1,07 Pnascita 3135± ± ± ±524 (gr) Ad-Sos 1660,6±58,7 1679,5±23,03 <0, ,8±34,2 1636,12±10 NS,8 mcbtt 0,71±0,25 0,74±0,09 NS 0,60±0,16 0,74±0,09 <0,04 25(OH)D (ng/ml) 9 soggetti esaminati affetti da craniotabe: 12,24±5,05. v.n. (30-100) 70

71 1690 P<0, mcsos CRANIOTABE 1-7 GG NEONATI SANI 1-7 GG 1640 P= NS mcsos CRANIOTABE 1-2 mesi NEONATI SANI 1-2 mesi 71

72 P=NS 0,75 0,7 0,65 0,6 0,55 0,5 0,45 0,4 0,35 0,3 CRANIOTABE 1-7 gg NEONATI SANI 1-7 gg mcbtt 0,75 0,7 0,65 0,6 0,55 0,5 0,45 0,4 0,35 0,3 P<0,04 CRANOTABE 1-2 mesi NEONATI SANI 1-2 mesi mcbtt 72

73 TERAPIA DEL RACHITISMO RACHITISMO DA DEFICIT DI VITAMINA D Somministrazione di UI/die di vitamina D per 4/6 settimane e monitorare i parametri ormonali RACHITISMO DA DEFICIT DI IDROSSILAZIONE RENALE O DA ALTERAZIONE RECETTORIALE: Dose iniziale: 1-2 µg/die di 1,25(OH)2D Mantenimento: 0,5-1 µg/die di 1,25(OH)2D Ogni 1-2 mesi controllo dei livelli ematici di 1,25(OH)2D, calciuria e fosfaturia RACHITISMO VITAMINA D RESISTENTE: UI/die di vitamina D µg/die di 25(OH)D µg/die di 1,25(OH)2D Qualora la terapia con vit.d sia inefficace: Calcio ad alte dosi per os Calcio e.v. a lungo termine se coesiste alterazione nell assorbimento intestinale di calcio causato da mutazione VDR 73

74 IPOCALCEMIA PRECOCE: Trattare soltanto con CALCIO e.v. Se coesiste IPOPARATIROIDISMO: CALCIO + vit. D3 Se c è deficit di vitamina D: CALCIO + vit. D TARDIVA: E più prudente trattare il neonato subito con CALCIO + vitamina D od uno dei suoi metaboliti attivi 74

75 VITAMINA D COME FARMACO PER LE PATOLOGIE RENALI Nel 70-80% di soggetti con patologie renali croniche si riscontrano: 1. Ridotti livelli di 25(OH)D 2. Riduzione del substrato per la conversione di 1,25(OH)2D 3. Riduzione GFR 4. Decremento della massa renale QUINDI PERDITA DEL SUBSTRATO PER L ATTIVITA DELL 1 -idrossilasi TERAPIA: Metaboliti attivi della vitamina 75 D

76 TRATTAMENTO DEL DEFICIT DI VITAMINA D ESISTONO 3 OPZIONI: IRRADIAZIONE SOLARE RADIAZIONI UVB ARTIFICIALI SUPPLEMENTI DI VITAMINA D Un esposizione dell intero corpo per minuti sotto al sole estivo o ai raggi UVB artificiali incrementerà di oltre IU il livello di vitamina D nella circolazione sistemica della maggior parte degli adulti con fototipo chiaro 76

77 Una o due esposizioni a settimana dovrebbero mantenere livelli di 25(OH)D in un range ideale Attenzione al MELANOMA! IL TRATTAMENTO DI SCELTA PER IL DEFICIT DI VITAMINA D E PERCIO : trattamento orale con COLECALCIFEROLO (VIT D3) 77

78 RICORDARE CHE.. Sono necessarie elevate dosi di vit D per ottenere adeguati livelli sierici di 25(OH)D La quantità di Vit D necessaria varia in base al peso corporeo, al grasso corporeo, all età, al colore della pelle, alla stagione, alla latitudine e all abitudine a prendere il sole Sono possibili effetti tossici (seppur di rara osservazione) La vitamina A antagonizza l azione della vit D (Rohde, 2005) perciò alcuni AA consigliano di NON assumere Vit D associata a Vit A Supplementi di IU al giorno comportano un incremento di 10ng/mL del 25(OH)D se dati per 3-4 mesi negli adulti 78

79 LA VITAMINA D E UNA PANACEA?

80 CONCLUSIONI La carenza di vitamina D è un problema che coinvolge tutte le popolazioni del mondo La carenza di vitamina D è associata ad una maggior mortalità causata da varie patologie La somministrazione di vitamina D ad alte dosi (2.000 UI per 3-4 mesi) sembra avere effetti protettivi sia contro malattie dell apparato respiratorio che verso altre patologie In caso di patologie o assunzione di farmaci che alterino il metabolismo della vitamina D e nelle accertate deficienze, la supplemenntazione con colecalciferolo deve essere effettuata fino a normalizzazione dei livelli di 25(OH)D (~40ng/mL)

81 CONCLUSIONI La vitamina D può essere adoperata per lunghi periodi ad alti dosaggi con rischi trascurabili di tossicità In considerazione dell attività positiva della vitamina D sul sistema immunitario sarebbe consigliabile l uso nei primi anni di vita La somministrazione di vitamina D e calcio in dosi adeguate in età infantile è probabilmente il sistema migliore per prevenire l osteoporosi TUTTAVIA

82 LA VITAMINA D NON E UNA PANACEA anche se in certe patologie è un vero e proprio farmaco! Ad eccezione delle patologie scheletriche, la vitamina D dovrebbe sempre essere considerato come un trattamento adiuvante e MAI SOSTITUIRE IL TRATTAMENTO TRADIZIONALE Ancora numerosi studi sono necessari per valutare più approfonditamente dosi e utilizzo di questo ormone 82

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88 VITAMINA A e D, RISCHI DELLA CO-SOMMINISTRAZIONE L olio di fegato di merluzzo contiene una discreta quantità di vitamina D ma di solito contiene anche elevate dosi di vit A 88

89 Colecalciferolo è disponibile in compresse da 400, 1.000, 2.000, 5.000, e IU (1.000 IU sembrano molto ma corrispondono a 25 microgrammi!) Perciò adulti sani, di normale peso, con un livello iniziale di 10ng/mL necessiteranno di circa IU al giorno per ottenere un livello di 30ng/mL in assenza di esposizione agli UVB 89

90 Gli enzimi del Citocromo P-450 sono responsabili sia del metabolismo iniziale che del successivo catabolismo della vit D Perciò farmaci che dipendono dal CYP-450 possono alterare il metabolismo della vit D: ANTICONVULSIVANTI CORTCOSTEROIDI CIMETIDINA ANTI-TBC LIVELLI di 25(OH)D TEOFILLINA ORLISTAT DIURETICI TIAZIDICI STATINE 90

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92 L esposizione solare può indurre la produzione di IU di vit D in un periodo di tempo relativamente breve Uno studio recente mostra che l impiego di IU di vit D3 al giorno in aggiunta agli antibiotici comporta la negativizzazione dell escreato del 100% VS 77% in coloro che utilizzano i soli antibiotici, dopo 1 anno Un trial randomizzato controllato con l impiego di IU nel primo mese, a 5 e 8 mesi non ha mostrato alcuna differenza tra il gruppo dei trattati e quello dei controlli

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94 60,00 50,00 40,00 r= -0,41 p=0,02 VIT D 30,00 20,00 10,00 0,00 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 60,00 70,00 80,00 PTH 94

95 Come stabilire la necessità di Ca, P e vitamina D? Valori di Fosfatasi Alcalina > UI/l dovrebbero essere evitati. Rischio di fratture, a breve e lungo termine è associato a tali valori. Oltre ai valori di Fosfatasi Alcalina valutare: Fosfatasi Alcalina Isoenzima Fosfatasi alcalina ossea P Calcio totale e Ca ++ Calciuria Fosfaturia Vit D, osteocalcina e PTH 95

96 RISULTATI Ad-Sos PRIMA della terapia Ad-Sos DOPO terapia p BTT PRIMA della terapia BTT DOPO terapia p 1801± ,8±28 0,014 0,46±0,1 0,57±0,1 0,01 25(OH)D 25(OH)D DOPO PTH PRIMA della PTH DOPO PRIMA della terapia terapia terapia terapia 28,3±11 34,3±10 0,25 28,8±11 25,3±8 0,41 96

97 DIAGNOSI DI DEFICIT DI VITAMINA D L esame fisico in genere è normale ma una dolorabilità alla pressione sullo sterno e/o sulle tibie è indice di deficit severo! ANAMNESI: frequenti infezioni, malattie autoimmuni, diabete, malattie cardiache, depressione maggiore, debolezza muscolare, senso di pesantezza alle gambe, doloe cronico muscoloscheletrico, facile affaticabilità tumori 97

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100 Circa l effetto sui linfociti, la vit D ha un effetto diretto sia sui T che sui B linfociti In particolare inibisce la proliferazione dei linfociti Th1 (implicati nelle malattie autoimmunitarie) e la produzione di citochine Th1-mediata La vit D inoltre induce la differenziazione del monocita in macrofago maturo, ma inibisce il rilascio da parte loro di citochine infiammatorie e chemochine Negli ultimi anni un deficit di vitamina D è stato correlato a diverse malattie a patogenesi autoimmune come le mal infiammatoriecroniche intestinali, la sclerosi multipla, LES,DM tipo I,AR 100

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108 Antimicrobial peptides as drugs The intriguing idea of developing antimicrobial peptides as innovative antibiotics has been followed up by several biotechnological companies. With the use of protein-biochemical methods and recombinant DNA technology, the structures of naturally occurring peptides serve as starting points for the development of new drugs. Several derivatives of antimicrobial peptides have been through the pharmaceutical process, including human phase I III studies. The use of human antimicrobial peptides as drugs is restricted so far by the still unknown biological function of these molecules and the high costs of the generation of sufficient amounts. On the basis of their functions that commentary review reports primary research have been elucidated so far, antimicrobial peptides might not serve only as antibiotics, but also as modulators of inflammation or anti-lps medication. Epithelial antimicrobial peptides in host defense against infection. Robert Bals Respir Res 2000,

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113 Altro aspetto importante.. I tassi di incidenza di queste stesse malattie non sono diminuiti. Non è stata trovata una correlazione con le dosi dei supplementi di vitamina D anche se nella maggior parte dei trials il range di dose giornaliera era relativamente stretto ( IU) Ciononostante i risultati sono comunque più che incoraggianti 113

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115 QUANDO RACCOMANDARE LA VITAMINA D? QUANTA PRESCRIVERNE? QUALE FORMA USARE? QUANTA NE NECESSITANO I BAMBINI? QUANTA NE NECESSITANO LE DONNE IN GRAVIDANZA O DURANTE L ALLATTAMENTO? E APPROPRIATO IMIPEGARE DOSI PIU ALTE DI VITAMINA D COME TRATTAMENTO ADIUVANTE PER LE SOPRACITATE CONDIZIONI? COME INTERPRETARE I TESTS EMATICI SULLA VIT.D E QUALI RICHIEDERE? QUAL E IL RISCHIO DI TOSSICITA? 115

116 Hollis et al. hanno dimostrato che quando si ottengono livelli >40ng/mL, il composto di origine inizia a essere rintracciabile nel sangue e la reazione (di sintesi epatica di 25-OH-D) diventa saturabile e controllata. Pertanto appare verosimile considerare 40ng/mL come limite inferiore dei normali livelli di 25(OH)D. 116

117 Gli autori raccomandano la supplementazione delle madri che allattano con almeno 800 IU di vit D al giorno e dei bambini nutriti con latti-formula con 400 IU al giorno 117