L importanza dell aderenza terapeutica nel paziente iperteso ed il ruolo di perindopril/amlodipina: dati tratti dalla pratica clinica

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1 21 L importanza dell aderenza terapeutica nel paziente iperteso ed il ruolo di perindopril/amlodipina: dati tratti dalla pratica clinica I pazienti e, talvolta, i medici tendono a considerare il rilievo del mancato controllo dei valori pressori in occasione di una visita come legato a fattori occasionali, ridimensionandone in tal modo il significato clinico. Tale atteggiamento va evitato, in quanto il riscontro di elevati valori della pressione arteriosa dovrebbe sempre indurre il medico a ricercarne le cause, in modo particolare quelle più comuni, tra cui rientra la scarsa aderenza del paziente al regime terapeutico prescritto. Nella pratica clinica, l identificazione della bassa aderenza al trattamento può presentare difficoltà oggettive, sia perché in questo ambito i metodi per valutarla oggettivamente hanno una scarsa applicabilità, sia in quanto le informazioni fornite dal paziente potrebbero essere fuorvianti. La scarsa aderenza al trattamento è una causa sempre più importante di insufficiente controllo della pressione arteriosa, dal momento che il fenomeno risulta molto diffuso e che la sua relazione con la persistenza di alti livelli pressori ed un elevato rischio cardiovascolare è ampiamente documentata. La non aderenza al trattamento implica l identificazione dei pazienti che sospendono la terapia e di quelli che assumono i farmaci in maniera non corretta, nel senso che effettuano la terapia in maniera irregolare, intervallandola con brevi periodi di interruzione. I pazienti appartenenti alla prima categoria pongono maggiori problemi perché il comportamento è normalmente intenzionale e, una volta sospeso il trattamento, risulta difficile un suo ripristino. D altro canto, il rischio che pazienti inclusi nella seconda categoria decidano di interrompere definitivamente la terapia è elevato, il che rende importante la loro identificazione. La scarsa aderenza, che riguarda comunemente le modificazioni dello stile di vita, coinvolge anche l assunzione dei farmaci, aumentando piuttosto rapidamente: dopo 6 mesi dall inizio della terapia, più di un terzo dei pazienti tende a sospenderla e dopo 1 anno la quota di soggetti che non effettua più il trattamento sale a circa il 50%; inoltre, quotidianamente, il 10% dei pazienti dimentica di assumere i farmaci. Sono stati proposti vari approcci per affrontare il problema della scarsa consapevolezza dei rischi legati all ipertensione e della non aderenza al trattamento (Tabella 3.1). A tale riguardo è opinione condivisa che mettere a disposizione dell utenza materiale divulgativo di agevole consultazione presso studi medici, farmacie, scuole ed altri luoghi pubblici possa avere un impatto favorevole sul livello di informazione e motivazione dei soggetti interessati. Deve essere sottolineata l importanza di misurare e registrare i valori pressori ad ogni visita, anche se non connessa all ipertensione o a problemi di natura

2 L importanza dell aderenza terapeutica nel paziente iperteso ed il ruolo di perindopril/amlodipina 22 Tabella 3.1 Strategie utili ad aumentare l aderenza del paziente alle prescrizioni terapeutiche (Mancia G et al, 2013). Paziente Informazioni associate a strategie motivazionali Sessioni di gruppo Automisurazione della pressione arteriosa Auto-gestione con semplici sistemi di guida dei pazienti Interventi complessi* Trattamento farmacologico Semplificazione dello schema terapeutico Imballaggio promemoria del farmaco Sistema Sanitario Intensificazione dell assistenza (monitoraggio, follow-up telefonico, promemoria, visite domiciliari, telemonitoraggio domiciliare della pressione arteriosa, supporto sociale, counselling computerizzato) Interventi che coinvolgono direttamente i farmacisti Strategie di rimborso per migliorare il coinvolgimento dei medici di medicina generale nella valutazione e nel trattamento dell ipertensione *Quasi tutti gli interventi efficaci per l assistenza a lungo termine risultano complessi ed includono combinazioni di cure più convenienti, informazioni, promemoria, automonitoraggio,incoraggiamento, counselling, terapia familiare, terapia psicologica, follow-up telefonico, terapia di supporto, programmi che coinvolgano farmacie e luoghi di lavoro. cardiovascolare, in modo da ottenere informazioni sull andamento della pressione arteriosa nel corso degli anni. Inoltre l aderenza al trattamento può essere migliorata ricorrendo all automisurazione domiciliare della pressione e mediante la semplificazione dello schema terapeutico. In relazione a quest ultimo aspetto, le linee guida ESH/ESC 2013 raccomandano l impiego delle associazioni precostituite di due farmaci antipertensivi in una singola compressa, in quanto esse, riducendo il numero di assunzioni giornaliere, migliorano l aderenza terapeutica ed aumentano le percentuali di controllo dei valori pressori. Questo approccio terapeutico è attualmente agevolato dalla disponibilità di differenti associazioni precostituite a dosaggio fisso degli stessi farmaci. Peraltro, iniziare il trattamento antipertensivo con la terapia di associazione comporta, tra i diversi vantaggi, una maggiore probabilità di raggiungere il target pressorio ed un minore rischio di ridurre la compliance in seguito a ripetute modifiche del trattamento per individuare quello efficace; infatti, quando la monoterapia risulta inefficace o scarsamente incisiva, l individuazione di un farmaco alternativo più efficace può rivelarsi un processo impegnativo, in grado di ripercuotersi negativamente sull aderenza terapeutica. Invero, una recente indagine ha dimostrato che i pazienti sottoposti a terapia di associazione fanno registrare un minor numero di interruzioni del trattamento rispetto a quelli che seguono la monoterapia (Mancia et al, 2013). Un aspetto di particolare rilevanza nella scelta del trattamento farmacologico è l uniformità della copertura antipertensiva nell arco delle 24 ore, che può essere stimata indirettamente sulla base del rapporto valle-picco (trough-to-peak). A tale riguardo, perindopril e amlodipina sono caratterizzate entrambe da rapporti trough-to-peak vicini al 100% e quindi in grado di fornire una buona copertura terapeutica per tutto l arco delle 24 ore (Figura 3.1). L utilizzo di associazioni precostituite, semplificando gli schemi posologici, consente di migliorare l aderenza e i risultati terapeutici, come dimostrato da uno studio che ha valutato i risultati del passaggio (switch) all associazione precostituita con perindopril/amlodipina in pazienti precedentemente trattati con gli stessi principi attivi, ma somministrati separatamente secondo uno schema libero. Le valutazioni effettuate dopo 3 mesi dallo switch all associazione precostituita perindopril/amlodipina hanno dimostrato consistenti riduzioni sia della PA sistolica (PAS) che della PA diastolica (PAD) rispetto al basale (PAS -24 mmhg, PAD -11 mmhg) (Hatalova et al, 2014).

3 23 Hypertension and Therapeutic Management Fenotipi, efficacia, aderenza Novembre 2015 Numero 1 Amlodipina Perindopril Fosinopril Lisinopril Ramipril Benazepril Enalapril HCTZ Telmisartan Losartan Valsartan Olmesartan Irbesartan Rapporto valle-picco (1,4) Physicians Desk Reference. NJ: Medical Economics Company; Diamant H and Vincent HH. Lisinopril versus enalapril: evaluation of trough: peak ratio by ambulatory blood pressure monitoring. J Hum Hypertens. 1999; 13: Martell M, Gill B, Marin R et al. Trough to peak ratio of once-daily lisinopril and twice-daily captopril in patients with essential hypertension. J HUM Hypertens. 1998; 12: Hermida RC, Calvo C, Ayala DE et al. Administration time-dependent effects of valsartan on ambulatory blood pressure in hypertensive subjects. Hypertension. 2000; Figura 3.1 Rapporto valle-picco (trough-to-peak) di perindopril, amlodipina e varie altre molecole antipertensive. La dimostrazione che un regime farmacologico combinato costituisce una valida opzione per migliorare l efficacia del trattamento antipertensivo ed incidere positivamente sull aderenza terapeutica è fornita dai risultati dello studio STRONG (SafeTy & efficacy analysis of coversyl amlodipine in uncontrolled and Newly diagnosed hypertension). Questo trial prospettico, osservazionale, multicentrico, condotto nell ambito dell assistenza sanitaria primaria ha avuto l obiettivo di valutare l efficacia antipertensiva dell associazione fissa perindopril/ amlodipina in pazienti ambulatoriali con ipertensione non complicata. Sono stati arruolati 1250 pazienti di entrambi i sessi, con età compresa tra 40 e 70 anni, che risultavano affetti dalle seguenti categorie di ipertensione arteriosa: 1) stadio 2 e di recente diagnosi non sottoposta a trattamento (cioè, PA 160/100 mmhg); 2) non controllata (cioè, PA >140/90 mmhg) dalla monoterapia con ACE-inibitore, ARB o calcio-antagonista; oppure 3) non trattata in maniera adeguata (mancato raggiungimento dei target pressori, scarsa aderenza al regime terapeutico o intolleranza alla terapia dovuta agli effetti indesiderati) da un altra terapia di associazione con due farmaci. Dopo la valutazione clinica condotta al basale, i pazienti inclusi nello studio hanno dovuto interrompere la terapia antipertensiva che stavano effettuando sostituendola con il trattamento basato sull assunzione, al mattino, di una singola compressa giornaliera dell associazione fissa perindopril (4 mg)/amlodipina (5 mg) per i successivi 60 giorni. In seguito i pazien-

4 L importanza dell aderenza terapeutica nel paziente iperteso ed il ruolo di perindopril/amlodipina 24 Variazione media della PA (mmhg) ti sono stati sottoposti a follow-up e nuovamente valutati dal punto di vista clinico dopo 15, 30 e 60 giorni di trattamento (Bahl VK et al, 2009). Gli endpoint primari dello studio erano rappresentati dalla percentuale di pazienti che ottenevano il controllo dei valori pressori (PA 140/90 mmhg, tranne che nei pazienti diabetici per i quali il target era 130/80 mmhg) e dalla variazione media della pressione arteriosa rispetto al basale. Tra gli endpoint secondari erano incluse l aderenza al protocollo di trattamento previsto dallo studio e la frequenza degli eventi indesiderati. L aderenza terapeutica è stata valutata in occasione di ciascun controllo clinico previsto nel corso del follow-up: i ricercatori hanno intervistato ciascun paziente in modo da verificare la continuità del trattamento, l eventuale mancata assunzione di compresse dopo l ultima visita e la corretta somministrazione del farmaco in un unica dose giornaliera così come prescritta. Giorni di trattamento Giorno 15 Giorno 30 Giorno 60 PAS PAD Figura 3.2 Variazioni medie della pressione arteriosa sistolica (PAS) e diastolica (PAD) registrate in 1250 pazienti ipertesi dopo 15, 30 e 60 giorni di trattamento con l associazione fissa perindopril/amlodipina. *p< vs basale (Bahl VK et al, 2009). * * Per quanto riguarda gli endpoint primari di efficacia dello studio è emerso che i valori medi della PAS e della PAD hanno subito una progressiva riduzione rispetto al basale durante i 60 giorni del periodo di trattamento con l associazione perindopril/amlodipina, sia nella popolazione totale, sia in ciascun sottogruppo di pazienti ipertesi. Nel complesso, è stata registrata una riduzione media della PAS di 41.9±34.8 mmhg al giorno 60 (fino a 125.4±33.1 mmhg; p< versus basale), pari ad un decremento del 25.0%; in modo analogo, la PAD media è diminuita di 23.2±21.8 mmhg, fino al valore di 78.2±20.3 mmhg (p< versus basale), traducendosi in una riduzione del 22.9% (Figura 3.2). La percentuale di popolazione complessiva che ha raggiunto il target pressorio al giorno 60 di trattamento è risultata pari al 66.1%. Tale efficacia antipertensiva dell associazione fissa perindopril/amlodipina si è mantenuta sostanzialmente uniforme nelle differenti categorie di pazienti selezionate per lo studio, in quanto il target pressorio è stato raggiunto dal 68.3% dei pazienti che non erano in trattamento antipertensivo, dal 68.4% dei pazienti la cui ipertensione non era controllata dalla monoterapia e dal 59.9% di pazienti non adeguatamente trattati con un altra terapia di associazione. Il regime combinato precostituito perindopril/amlodipina ha dimostrato una buona tollerabilità per l intera durata del trattamento; inoltre, tutti i pazienti che hanno completato lo studio (n=1175) [94%] si sono attenuti al protocollo terapeutico, in conformità con i metodi di valutazione dell aderenza terapeutica precedentemente descritti. L aspetto importante dello studio STRONG è la dimostrazione che l efficacia antipertensiva di questa terapia

5 25 Hypertension and Therapeutic Management Fenotipi, efficacia, aderenza Novembre 2015 Numero 1 di associazione, già evidenziata dai trial clinici randomizzati rigidamente controllati, può essere verificata anche nelle condizioni del mondo reale, che si osservano nella pratica clinica giornaliera, almeno nell arco di tempo considerato. Infatti, lo studio STRONG evidenzia che l associazione fissa perindopril/amlodipina, impiegata in monosomministrazione giornaliera per 60 giorni, ha permesso di ottenere un efficace controllo dei valori pressori in pazienti ipertesi trattati nell ambito dell assistenza medica primaria. I risultati descritti confermano i benefici derivanti dall impiego di questa associazione farmacologica anche in termini di tollerabilità che, al pari dell efficacia antipertensiva, è da ascrivere alla sinergia del meccanismo d azione dei due farmaci. Infine, l impiego dell associazione perindopril/amlodipina consente di ottenere un terzo vantaggio, rappresentato da una migliore aderenza terapeutica, che risulta frequentemente difficile da ottenere nell ambito della pratica clinica. In effetti, l uso dell associazione farmacologica precostituita agevola lo schema terapeutico e secondo i risultati di una meta-analisi può migliorare l aderenza terapeutica del 25%. Va inoltre sottolineato che il favorevole effetto esercitato dall associazione a dosaggio fisso sull ottimizzazione della gestione clinica dell ipertensione arteriosa è stato riconosciuto anche dalle linee guida internazionali (Bahl VK et al, 2009). A conferma della validità d impiego della terapia di associazione come strategia per ottimizzare il trattamento antipertensivo, in modo da aumentarne l efficacia in termini di raggiungimento dei target pressori e migliorare l aderenza terapeutica, si riportano brevemente i risultati del trial SYMBIO (Study Of Optimized Blood Pressure Lowering Therapy With Fixed Combination Perindopril/ Amlodipine) che ha valutato gli effetti terapeutici dell associazione fissa perindopril/amlodipina. A tale scopo sono stati arruolati, presso 223 centri medici ambulatoriali della Slovacchia, 2132 pazienti (49% di sesso femminile; età 60.8±11.9 anni) con ipertensione arteriosa non controllata dal trattamento farmacologico, vale a dire con valori di PAS/PAD al di sopra di 140/90 mmhg o 130/80 mmhg in presenza di elevato rischio cardiovascolare. All inclusione nello studio, i pazienti che stavano assumendo un ACE-inibitore (nel 77% dei casi) e/o un calcio-antagonista (59%), in monoterapia o come regime combinato, sono passati al trattamento con l associazione fissa perindopril/amlodipina (5/5 mg, 5/10 mg, 10/5 mg, o 10/10 mg). I dosaggi da utilizzare erano decisi dal medico curante e potevano essere aumentati per ottimizzare il trattamento dell ipertensione; altre terapie antipertensive sono rimaste immodificate. I pazienti sono stati sottoposti a controllo clinico a distanza di 1 mese e 3 mesi. Oltre alla pressione arteriosa, i ricercatori hanno monitorato il profilo di rischio dei pazienti, l impiego di altri farmaci cardiovascolari e gli effetti indesiderati del trattamento. Al basale, i valori della PAS e della PAD erano pari, rispettivamente, a 158.5±17.5 e 93.6±9.8 mmhg. I fattori di rischio cardiovascolare includevano la dislipidemia (70% dei pazienti), il fumo di sigaretta (24%) ed il diabete (23%). I dati anamnestici di rilievo includevano l arteriopatia coronarica (34% dei pazienti), l infarto del miocardio (8%), l ipertrofia ventricolare sinistra (34%) e lo stroke (8%). Al mese 3, in seguito al trattamento con l associazione fissa perindo-

6 L importanza dell aderenza terapeutica nel paziente iperteso ed il ruolo di perindopril/amlodipina 26 Pazienti che hanno raggiunto il target pressorio (%) % pril/amlodipina, la pressione arteriosa sistolica e quella diastolica si sono ridotte fino raggiungere valori, rispettivamente, di 132.9±10.6 e 80.6±6.3 mmhg (il che si è tradotto in una diminuzione di 25.9/13 mmhg dei livelli di PAS/PAD rispetto al basale, p< ). Inoltre, il 74% dei pazienti ha raggiunto i target di pressione arteriosa raccomandati. Nella Figura 3.3 sono riportate le percentuali di pazienti che hanno conseguito gli obiettivi pressori in base al grado di ipertensione al basale. L edema perimalleolare è stato riscontrato nel 5.4% dei pazienti. 72% 52% Ipertensione Ipertensione Ipertensione grado 1 grado 2 grado 3 Figura 3.3 Percentuali di pazienti che hanno raggiunto i livelli pressori target dopo 3 mesi di trattamento con l associazione perindopril/ amlodipina in rapporto al grado di ipertensione al basale stabilito in base ai criteri delle linee guida ESH/ESC 2007 (Hatala R et al, 2010). I risultati dello studio longitudinale SYMBIO evidenziano che la sostituzione del precedente trattamento antipertensivo (non in grado di controllare l ipertensione arteriosa) con l associazione fissa perindopril/amlodipina si è associata ad una significativa (p< ) riduzione dei valori della pressione arteriosa, permettendo al 74% dei pazienti sottoposti al nuovo regime terapeutico di raggiungere i livelli pressori target raccomandati; l effetto indesiderato più frequente emerso nel corso del trattamento (edema delle caviglie) è stato riscontrato solo in una limitata percentuale di pazienti. Pertanto, l associazione fissa perindopril/amlodipina si è dimostrata una terapia particolarmente efficace e ben tollerata in un ampia popolazione di pazienti ipertesi trattati in un contesto analogo a quello della pratica clinica giornaliera (Hatala R et al, 2010). Un ulteriore dimostrazione della validità d impiego della terapia di associazione come strategia per aumentare l efficacia antipertensiva del trattamento e migliorare l aderenza terapeutica è fornita da un altro studio in cui sono stati arruolati 2845 pazienti ipertesi (PAS >160 e/o PAD >100 mmhg) non sottoposti a trattamento oppure con ipertensione arteriosa (PAS >140 e/o PAD >90 mmhg) non controllata dalla monoterapia con calcio-antagonisti, ACE-inibitori, ARB o altri agenti antipertensivi. Anche in questa popolazione di pazienti l associazione fissa perindopril/ amlodipina ha confermato la sua efficacia antipertensiva, consentendo il raggiungimento dei target pressori (PAS <140 e PAD <90, per i pazienti non diabetici; <130 e <85 mmhg per i pazienti affetti da diabete mellito) nel 73% dei casi (n=2091). Un altro aspetto clinicamente importante emerso dal presente studio va individuato nella notevole compliance media (pari al 94.4%) nei confronti di questo regime terapeutico combinato, indicativa di una sua buona tollerabilità. Pertanto, i risultati appena descritti dimostrano ancora una volta che l associazione fissa perindopril/amlodipina, somministrata in un unica dose

7 27 Hypertension and Therapeutic Management Fenotipi, efficacia, aderenza Novembre 2015 Numero 1 giornaliera, è efficace e sicura nel controllare i valori pressori, permettendo di ottenere un aderenza terapeutica pressoché completa nella pratica clinica giornaliera in pazienti ipertesi non precedentemente trattati o scarsamente responsivi alla monoterapia (Ahmed M, 2012). In conclusione, il mancato controllo dei valori pressori, la necessità di effettuare più di una assunzione giornaliera ed un non ottimale profilo di tollerabilità sono tutti importanti fattori che influiscono negativamente sull aderenza al trattamento con un farmaco antipertensivo. Al contrario, l impiego di un associazione precostituita, quale perindopril/ amlodipina a dosaggio fisso, caratterizzata da elevata efficacia antipertensiva, in grado di agevolare lo schema terapeutico attraverso la monosomministrazione giornaliera e dotata di un favorevole profilo di tollerabilità, rappresenta una valida strategia per ottimizzare il trattamento antipertensivo e migliorare l aderenza terapeutica. Va segnalato che l associazione precostituita dell ACE-inibitore perindopril + il calcio-antagonista amlodipina ha determinato consistenti riduzioni pressorie nei pazienti ipertesi non controllati con vari tipi di monoterapia (ARB, ACE-inibitore, calcio-antagonista), consentendo di portare circa 8 pazienti su 10 a target. In particolare, nei vari studi, le riduzioni pressorie sistoliche sono state: -28% nei pazienti non controllati con solo valsartan (Hatalova et al, 2015); -28% nei pazienti non controllati con solo ramipril (Ahmed 2012); -22% nei pazienti non controllati con solo enalapril (Nagy et al, 2013); -27% nei pazienti non controllati con sola amlodipina (Nagy et al, 2013); -29% nei pazienti non controllati con solo losartan (Ahmed 2012). Va infine segnalato che, come dimostrato in uno studio condotto su oltre pazienti, l associazione perindopril/amlodipina si associa ad una riduzione significativa (-24%, p=0.001) della mortalità cardiovascolare (Dahlöf et al, 2005). BIBLIOGRAFIA Ahmed M. Efficacy and safety of a perindopril/ amlodipine-based titration regimen on blood pressure goal achievement in hypertensive untreated patients or uncontrolled on monotherapy. Journal of Hypertension 2012; 30 (Suppl. A) Abstract e439. Bahl VK, Jadhav UM, Thacker HP. Management of Hypertension with the Fixed Combination of Perindopril and Amlodipine in Daily Clinical Practice Results from the STRONG Prospective, Observational, Multicenter Study. Am J Cardiovasc Drugs 2009; 9 (3): Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O'Brien E, Ostergren J; ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366(9489): Hatala R, Bachanova K, Šidlo R and SYMBIO Investigators. SYMBIO: results of a longitudinal study of optimized blood pressure lowering therapy with fixed combination perindopril/ amlodipine. Journal of Hypertension. Abstract e98 Vol 28, e-supplement A, June Hatalova K, Pella D, Symbio Investigators. The antihypertensive efficacy of free versus fixedcombination of perindopril and amlodipine. The Slovak Experience. Journal of Hypertension 2015; Vol.33, e-supplement 1, Abstract e591 (PP.36.33). Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Journal of Hypertension 2013, 31: Nagy VL. Twenty-four-hour ambulatory blood pressure reduction with a perindopril/amlodipine fixed-dose combination. Clin Drug Investig. 2013; 33(7):