Marcatori biochimici del metabolismo osseo: un contributo reale alla gestione della paziente con osteoporosi? Franca Pagani

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1 Marcatori biochimici del metabolismo osseo: un contributo reale alla gestione della paziente con osteoporosi? Franca Pagani Fondazione Poliambulanza Istituto Ospedaliero Brescia

2 NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis: prevention, diagnosis and therapy 2001 Osteoporosis: skeletal disorder characterized by compromised bone strength predisposing a person to an increased risk of fracture

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4 Diagnosi densitometrica o BMD normale: T-score fra +2.5 e -1.0 DS (fra 2.5 DS sopra e 1 DS sotto la media di un giovane adulto sano dello stesso sesso) o Osteopenia: T-score tra -1.0 e -2.5 DS o OsteoporosI: T-score < -2.5 DS

5 Armamentario terapeutico Farmaco Azione (Calcio, Vitamina D) Bisfosfonati SERM s Denosumab Teriparatide Ranelato di stronzio anticatabolica anticatabolica anticatabolica (anti-rankl) anabolica mista

6 Questioni aperte: o è sufficiente fare diagnosi? (meglio prevenire) o è sufficiente utilizzare la BMD in diagnosi? (molte diagnosi mancate) o i farmaci sono efficaci? (si, ma molte pazienti sono sottotrattate) o è realizzabile una strategia «treat-to-target» (no per la mancanza di target ben definiti su cui modulare la terapia) È necessario: o identificare le donne che potranno beneficiare del trattamento (riduzione del numero di fratture) o definire modalità di monitoraggio della risposta al trattamento o definire per quanto tempo trattare o definire linee terapeutiche (anticatabolica, anabolica, entrambe) o aumentare aderenza al trattamento

7 Adherence to monthly and weekly oral bisphosphonates in women with osteoporosis Cotté FE et al. Osteoporos Int 2010;21:145 55

8 NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis: prevention, diagnosis and therapy 2001 Osteoporosis: skeletal disorder characterized by compromised bone strength predisposing a person to an increased risk of fracture bone strength bone mineral density bone quality o bone matrix o microarchitecture o bone turnover o microdamage accumulation o calcification o collagen

9 Wheater G et al. J Traslational Med 2013;11:201

10 A meta-analysis of reference markers of bone turnover for prediction of fracture IFCC-IOF Joint Working Group on Standardisation of Biochemical Markers of Bone Turnover Calcif Tissue Int 2014;94:560 7 s-pinp s-ctx

11 Serum type I collagen breakdown products (serum CTX) predicts hip fracture risk in elderly woman Chapurlat RD et al. The EPIDOS study. Bone 2000;27:283-6

12 Markers of bone resorption predicts fractures in elderly women: the EPIDOS prospective study Garnero P et al. The EPIDOS study. J Bone Miner Res 1996

13 Bisphosphonates for postmenopausal osteoporosis Eastell R et al. BONE 2011;49:82-8

14 A single zoledronic acid infusion reduces bone resorption markers more rapidly than weekly oral alendronate in postmenopausal women with low bone mineral density Saag K et al. Bone 2007;40:

15 Alendronate increases bone mass and reduces bone markers in postmenopausal African-American women Bell NH et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87: for the MK-063 study group

16 Reduction in PINP, a marker of bone metabolism, with raloxifene treatment and its relationship with vertebral fracture risk Reginster JY et al. Bone 2004;34:344-51

17 Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density McClung MR et al. N Engl J Med 2006;354: for the AMG 162 Bone Loss Study Group

18 Effect of denosumab on bone mineral density and biochemicalmarkers of bone turnover: 8-year results of a phase 2 clinical trial McClung MR et al. Osteoporos Int 2013;24:227

19 PINP as a biological response marker during teriparatide treatment for osteoporosis Krege JH et al. Osteoporos Int 2014;25:

20 Delmas PD. 1995

21 BTM nelle linee guida nazionali Diagnosi osteoporosi Rischio frattura Selezione trattamento Monitoraggio terapia Aderenza a terapia Australia no - Belgio si no si si Canada 2009 no - no si (algoritmo) - Europa 2008 no - - si - America Latina 2009 no si - si - Polonia si (algoritmo) - Singapore 2008 no si - si (algoritmo) - UK potenziale - potenziale - USA potenziale - potenziale -

22 Least Significant Change (LSC): o 30% for serum o 50-60% for urine markers

23 Recommendations on the diagnosis and treatment of osteoporosis. Reducing the incidence of fractures through effective prevention and treatment LSC: 44% for CTX 25% for P1NP 15% for OC Multidisciplinary Osteoporosis Forum Poland 2007

24 o at baseline Monitoring therapeutic response with bone turnover markers o at 3-6 month intervals o 20-40% reduction for bone formation markers such as osteocalcin and bone alkaline phosphatase o 30-60% reduction for bone resorption markers such as N-telopeptide, C-telopeptide and deoxypyridinoline Grade A, Level 1+

25 Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment: a need for international reference standards for the IOF-IFCC Bone Marker Standards Working Group Osteoporos Int 2011; 22: Risultati: o MTO possono predire il rischio di frattura indipendentemente dalla BMD o necessario acquisire ulteriori evidenze su cui basare l utilizzo nella pratica quotidiana Limiti: o fino a 17 tipi di marcatori diversi o risultati contradditori per lo stesso marcatore a volte inconsistenti (marker di formazione) o dipendenti dal metodo analitico o criticità del tempo di prelievo (ritmo circadiano) o indipendenza dalla BMD non sempre confermata

26 Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment: a need for international reference standards (cont d) for the IOF-IFCC Bone Marker Standards Working Group Osteoporos Int 2011; 22: Risultati: o MTO forniscono precocemente informazioni sulla risposta al trattamento farmacologico dell OP Limiti: o fonti di variabilità o dati limitati circa un unico marcatore per la comparazione dei diversi trattamenti o inadeguato CQ

27 Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment: a need for international reference standards (cont d) for the IOF-IFCC Bone Marker Standards Working Group Osteoporos Int 2011; 22: Raccomandazioni: o marcatori di riferimento in studi volti ad aumentare le esperienze relative all applicazione dei MTO nella pratica clinica: un marcatore di formazione (s-pinp) un marcatore di riassorbimento (s-ctx) o metodi analitici standardizzati

28 Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment: a need for international reference standards (cont d) for the IOF-IFCC Bone Marker Standards Working Group Osteoporos Int 2011; 22: Criteri di scelta di PINP e CTX come marker di riferimento: o caratterizzazione dell analita adeguata o specificità per l osso o performance clinica dimostrata o variabilità analitica e biologica o stabilità o facilità di analisi e disponibilità di metodi in routine o potenziale per l avvio di un percorso di standardizzazione o campione biologico (serum vs urina)

29 Standardization of Bone Markers Assays (WG-BMA) Current Projects o Review literature and current status of available assays in order to develop and undertake a project to establish a reference measurement system for serum β-ctx and serum P1NP or harmonisation of the assays for serum β-ctx and serum P1NP as appropriate o Review literature and consider the critical decision limits and potential target levels of serum β-ctx and serum P1NP for treatment of postmenopausal osteoporosis and other causes of osteoporosis as appropriate

30 Systematic review of the use of bone turnover markers for monitoring the response to osteoporosis treatment Health Technology Assessment, Vol. 18, Issue 11 February 2014, ISSN As the nature of bone turnover marker response is determined by the mechanism of action of the drug Research priority: to identify the most promising treatment test combinations

31 Marcatori biochimici di rimodellamento osseo nell osteoporosi Svantaggi: Vantaggi: o Non invasivi o Non riflettono il processo di mineralizzazione o Alta variabilità biologica o Risentono dei processi di eliminazione o Alterati dalle fratture o Mancano RCT per inclusione in algoritmi di rischio o Non costosi o Buone prestazioni analitiche o Possono essere ripetuti spesso o Variano in tempi brevi o Derivano sia da osso trabecolare che corticale o Riflettono l attività metabolica di tutto lo scheletro

32 Marcatori biochimici di rimodellamento osseo nell osteoporosi o Per decidere se trattare o meno un paziente quando la BMD è borderline o Per verificare se si è ottenuto un adeguato effetto antiriassorbitivo dove il monitoraggio con la BMD non fornisce i risultati attesi o Per ottenere una più precoce indicazione di risposta rispetto alla BMD in casi di osteoporosi severa Nelson B. Watts Clin Chem 1999;45(8B):

33 Laboratory reproducibility of biochemical markers of bone turnover in clinical practice Schafer AL et al. Osteoporos Int 2010;21: U-NTX BAP

34 Intervalli di riferimento Marcatore Intervallo di riferimento Popolazione femminile anni pop. Riferimento bibliografico S-CTX mg/l premen. 33 Pagani F et al. Clin Chem Lab Med 2000 S-CTX ng/ml > Glover SJ et al. Bone 2008 S-CTX ng/ml Adami S et al. Calcif Tissue Int 2008 PINP totale ng/ml > Glover SJ et al. Bone 2008 PINP totale mg/l Garnero P et al. Clin Chem 2008 PINP totale ng/ml Adami S et al. Calcif Tissue Int 2008 PINP intatto mg/l mg/l Morovat A et al. Clin Chem Lab Med 2013

35 New developments in biological markers of bone metabolism in osteoporosis Garnero P. BONE 2014;66:46-55 Periostin CathepsinK Matricellular Gla containing protein marker of periosteal tissue metabolism Marker of osteoclast activity OPG, RANK-L, Dkk-1, S1P Sclerostin, FGF-23, microrna Osteoblast osteoclast regulating factors Osteocyte factors

36 Serum periostin is associated with fracture risk in postmenopausal women: a 7-year prospective analysis of the OFELY study Rousseau JC et al. J Clin Endocrinol Metabol 2014;9:2533-9

37 Undercarboxylated osteocalcin, muscle strength and indices of bone health in older women Levinger I et al. Bone 2014;64:8 12

38 The relative use of eight collagenous and noncollagenous markers for diagnosis of skeletal metastases in breast, prostate, or lung cancer patients Leeming DJ et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15:32 8

39 Gruppo di Studio SIBioC Biochimica Clinica e Metabolismo del Tessuto Osseo Progetto STANdardizzazione del Referto dei Marcatori Ossei StanReMO

40 Gruppo di Studio SIBioC Biochimica Clinica e Metabolismo del Tessuto Osseo RESULTS OF A SURVEY ON THE USE OF BIOCHEMICAL MARKERS OF BONE METABOLISM IN ITALY F. Pagani 1, U. Basile 2, C. Callà 2, R. Dittadi 3, A. Fortunato 4, S. Gelsumini 5, A. Terreni 6, A.Vernocchi 7