ANALGESICI OPPIOIDI. morfina (9 17%), codeina (0,3 4%), tebaina (0,2 3,2%) e

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1 ANALGESICI OPPIOIDI OPPIO La denominazione di questa classe di farmaci analgesici deriva dall oppio, lattice condensato che si raccoglie per incisione delle capsule immature di Papaver somniferum. L oppio contiene numerosi alcaloidi che costituiscono circa il 25% in peso dell oppio. L alcaloide di maggior interesse farmacologico è la morfina per la sua marcata azione analgesica. La preparazione officinale Oppio polvere titolata contiene il 10% di morfina. Gli alcaloidi vengono distinti in: fenantrenici: morfina (9 17%), codeina (0,3 4%), tebaina (0,2 3,2%) e benzilisochinolici: papaverina (0,8 2,7%), nascapina ( 6%). FAMIGLIE DI PEPTIDI OPPIOIDI Risale al 1975 la prima identificazione di 2 peptidi oppioidi endogeni, la Leu- e la Met-enkefalina. Successivamente fu identicata la β-endorfina di 31 aminoacidi ed ancora più tardi furono scoperte le dinorfine. A questi peptidi corrispondono tre precursori ben caratterizzati. 1

2 Più recentemente sono stati identificati altri peptidi oppioidi: le endomorfine, di cui non conosciamo il precursore, e la nocicettina/orfanina FQ, che si origina dalla pronocicettina/orfanina FQ. 2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE Fig Proteine precursori dei peptidi oppioidi endogeni. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA ENDORFINE Derivano dal precursore pro-opiomelanocortina (POMC). Nel SNC sono localizzate soprattutto nell ipotalamo (nucleo arcuato), nell ipofisi e nel nucleo del tratto solitario nel midollo allungato. Dalla POMC si originano più 20 peptidi 2

3 Tra questi, la β-endorfina, la α- e la γ- endorfina sono tutte dotate di attività oppioide. La β-endorfina si trova anche nel pancreas, testicolo, placenta e midollare del surrene. Dalla POMC si originano anche ACTH e gli ormoni melanociti stimolati α-, β- e γ-msh. 2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE Fig Rappresentazione schematica del processing differenziale della POMC a livello ipofisario o neuronale, con l indicazione dei peptidi prodotti e del loro ruolo fisiologico. F. ROSSI V. CUOMO C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA ENKEFALINE Derivano dalla proenkefalina A. Questa genera, oltre ai pentapeptidi Met- e Leuenkefalina, anche peptidi di maggiori dimensioni. Sono ampiamente distribuite nel SNC (amigdala, ippocampo, locus coeruleus, corteccia). Sono presenti 3

4 anche nella midollare del surrene e nel tratto gastrointestinale. DINORFINE Sono peptidi che originano dalla prodinorfina (o proenkefalina B). Da questa si originano la neoendorfina, la dinorfina (1-17), la dinorfina A (1-8) e la dinorfina B (1-13). Sono ampiamente distribuite nel SNC, incluso il midollo spinale dove fanno parte di vie sensorie nocicettive. Hanno localizzazione nel SNC simile alle enkefaline. ENDOMORFINE Non si conosce la molecola precursore. Sono localizzate nel SNC soprattutto in aree coinvolte nella nocicezione (corna dorsali del midollo spinale, nucleo spinale del trigemino, amigdala, sostanza grigia periacqueduttale Hanno azione analgesica, ma debole azione di rinforzo. NOCICETTINA o ORFANINA FQ E presente nel SNC, compreso il midollo spinale, e nell intestino La nocicettina/orfanina FQ rappresenta il principale peptide che si genera dal precursore. La nocicettina/orfanina FQ presenta azione in alcuni casi anti-oppioide: blocca l effetto gratificante degli oppioidi e dell alcol a livello sovraspinale antagonizza l azione analgesica della morfina. 4

5 Biosintesi e metabolismo I peptidi sono sintetizzati nel soma e migrano poi al terminale nervoso dove sono depositati in granuli. La fusione del granulo con la membrana cellulare determina liberazione del peptide nello spazio sinaptico. La eliminazione del peptide dalla sinapsi non avviene per reuptake, ma principalmente per scissione enzimatica ad opera di: aminopeptidasi carbossipeptidasi dipeptidilcarbossipeptidasi dipeptidilaminopeptidasi Ruolo fisiologico I peptidi oppioidi controllano numerose funzioni biologiche: Controllano il dolore Evocano effetti gratificanti Controllano la funzione respiratoria Controllano l assunzione di cibo Sono coinvolti nella risposta allo stress Controllano il sistema immunitario Controllano la funzione gastrointestinale Controllano in parte il sistema endocrino Recettori Oppioidi Sono descritti 4 sottotipi di recettori: Recettori MOP o µ che mediano: -analgesia spinale e sovraspinale, -euforia, -depressione respiratoria, 5

6 -dipendenza fisica, -miosi. Recettori KOP o κ che mediano: -analgesia spinale, -sedazione. -non sopprimono la sindrome di astinenza. Recettori DOP o δ che mediano -modificazioni del comportamento affettivo. Recettori NOP per la nocicettina/orfanina FQ, che bloccano: -effetto analgesico sovraspinale della morfina -gratificazione da alcool e morfina. La β endorfina ha affinità soprattutto per recettori MOP e DOP. Le enkefaline hanno affinità soprattutto per i recettori DOP. Le dinorfine sono i ligandi endogeni dei recettori KOP. Morfina FARMACODINAMIA Gli effetti inibitori della morfina sono dovuti a: riduzione di AMP ciclico attivazione di canali per il K+ inibizione di canali per il Ca++ Analgesia Il dolore sordo continuo è alleviato dalla morfina in maniera più efficace rispetto al dolore acuto. Però a dosi adeguate allevia anche i forti dolori di natura colica di origine renale o biliare (attenzione alloro uso!!). 6

7 L azione analgesica è piuttosto selettiva: non si accompagna a perdita della coscienza, ad alterazione della coordinazione motoria, del controllo emotivo e del giudizio. Sensazioni diverse da quelle dolorose (tatto, udito, visione, vibrazione ) non sono alterate. L effetto analgesico della morfina è dovuto a: -alterazione dei meccanismi sensori nocicettivi. -alterazione delle reazioni emozionali (ansia, paura, panico, sofferenza) alla sensazione dolorifica. Probabilmente è per questo che i pazienti spesso affermano che seguitano a sentire il dolore, ma lo tollerano molto meglio a) nel midollo spinale ci sono ricettori MOP presinaptici nelle fibre afferenti primarie che si ritiene diminuiscano la liberazione di neurotrasmettitori nocicettivi. b) recettori KOP postsinaptici possono influenzare i meccanismi nocicettivi nel midollo spinale. c) la modulazione della attività nocicettiva nel midollo spinale può essere dovuta anche alla attivazione di fibre discendenti che si originano dalla sostanza periacqueduttale grigia. 7

8 PONTE / MESENCEFALO Sostanza Grigia Periacqueduttale Nucleo Magnus del Rafe Locus Coeruleus NA 5HT Recettori MOP Neurone Dinorfinergico Neurone Afferente Primario Neurone Afferente Secondario Corno dors ale Midollo Spinale d) L amigdala ed il locus coeruleus potrebbero essere importanti siti di azione per gli effetti della morfina sulle reazioni emotive al dolore. Euforia I farmaci oppioidi possono indurre euforia. L eroina (soprattutto dopo somministrazione endovenosa) è il farmaco che presenta di più questa azione. La somministrazione orale di morfina in soggetti con forte dolore in genere non evoca gratificazione ed euforia (rischio di tossicodipendenza <1%) Sedazione 8

9 Sia in soggetti sani, sia in soggetti affetti da dolore. Si avverte: -sensazione di pesantezza delle estremità -incapacità di concentrazione -diminuzione della attività fisica. Effetti endocrini Gli oppiacei inibiscono: -CRF, ACTH e cortisolo. -Diminuiscono i tassi plasmatici di GnRH, LH, FSH -Aumentano secrezione di prolattina e di GH. Questi effetti corrispondono a ruoli fisiologici degli oppiodi endogeni, poiché il naloxone determina effetti opposti sulla concentrazione plasmatica di questi ormoni. Miosi Gli agonisti MOP e KOP provocano miosi per stimolazione del nucleo del nervo oculomotore. Effetto convulsivante A dosi superiori a quelle analgesiche gli oppioidi possono provocare convulsioni. In alcune specie animali (ovini, suini, bovini, gatto, cavallo) prevale eccitazione su sedazione e più probabili sono le convulsioni. Respirazione Gli oppiacei provocano depressione respiratoria. Riducono la sensibilità dei centri respiratori alla CO 2 Deprimono i centri pontini e bulbari che controllano la ritmicità respiratoria, fino a 3-4 atti respiratori al minuto. 9

10 Forse i recettori che mediano depressione respiratoria sono recettori MOP 2 diversi da quelli che mediano analgesia. Tosse. Gli oppiacei inibiscono la tosse per effetto diretto sul centro bulbare della tosse Nausea e vomito Sono provocati dalla morfina per stimolazione della CTZ. Questi effetti sono antagonizzati da antagonisti dei recettori D2. Sistema cardiovascolare -Provoca dilatazione arteriorale e venosa, probabilmente mediata da liberazione di istamina. -Inibizione dei riflessi barocettivi. -ipotensione ortostatica -Sul cuore effetti molto scarsi. Effetti gastrointestinali -Diminuiscono le secrezioni gastriche, biliare, pancreatica, intestinale. -Diminuisce la motilità dello stomaco e rallenta notevolmente lo svuotamento gastrico. -Aumenta il tono intestinale, l ampiezza delle contrazioni propulsive viene diminuita, mentre aumenta l ampiezza delle contrazioni segmentali non propulsive. -Aumenta il tono della valvola ileo-cecale. -Aumenta il tono del crasso e dello sfintere anale. L effetto costipante può anche essere dovuto a: 10

11 -Ottundimento centrale del riflesso della defecazione. -Azioni di origine centrale sul controllo della attività propulsiva gastrointestinale. Effetti sul tratto biliare. La morfina produce spasmo dell estremità inferiore del coledoco. Vescica Aumenta il tono del detrusore (bisogno di urinare), ma aumenta anche il tono dello sfintere vescicale (difficoltà di minzione). Utero Vengono ridotti tono, frequenza ed ampiezza delle contrazioni. Si prolunga il travaglio del parto Cute Si ha arrossamento cutaneo, dovuto a vasodilatazione. Si osserva anche prurito cutaneo. Forse la liberazione di istamina è alla base di questi effetti cutanei. FARMACOCINETICA Si ha un assorbimento gastrointestinale abbastanza buono, anche se per il metabolismo di I passaggio la biodisponibilità può essere del 15-49%. Può esser somministrata per via parenterale. La morfina è ben assorbita dalla mucosa nasale e dal polmone (l eroina viene fiutata e l oppio fumato). La distribuzione nel SNC dipende dalla lipofilia del farmaco. La morfina è uno degli oppiodi meno lipofili. 11

12 La morfina viene coniugata con acido glicuronico. La morfina-3-glicuronide è inattiva; la morfina-6-glicuronide è più attiva della morfina Una piccola quantità di morfina è eliminata immodificata nelle urine. USI TERAPEUTICI Controllo del dolore: L uso cronico di morfina orale in soggetti con forti dolori genera basso rischio di sviluppo di tolleranza, dipendenza fisica e tossicodipendenza (<1%!!!!!!!). Effetto ipnotico e sedativo L uso come ipnotico è giustificato solo dalla presenza di dolore. Anche per la sedazione preanestetica non si giustificano oppiacei, se non in presenza di dolore Effetto costipante Non si usano più morfina o oppio per questo scopo. Si usano la loperamide e in minor misura il difenossilato. Idromorfone ed ossimorfone Dalla morfina sono stati ottenuti per modifiche chimiche l idromorfone e l ossimorfone che rispetto alla morfina presentano. Maggiore lipofilia Maggiore effetto analgesico Minore latenza all effetto 12

13 Metadone FARMACODINAMIA Il metadone ha un profilo farmacologico complesso: stimola i recettori MOP E antagonista non competitivo dei recettori NMDA Riduce il reuptake della serotonina L l-metadone è 8-50 volte più potente dell isomero d. Il racemato ha attività analgesica simile a quella della morfina. Anche tutti gli altri effetti sono molto simili a quelli della morfina. FARMACOCINETICA Buon assorbimento per via orale. Ha migliore efficacia per via orale rispetto alla morfina. Solo in piccola parte è eliminato immodificato nelle urine. Nel fegato subisce intensa biotrasfomazione Il tempo di dimezzamento è di ore. La lunga emivita è correlata all elevato volume di distribuzione del farmaco. TOSSICITÀ Come per la morfina. Nell intossicazione acuta attenzione alla maggior durata d azione. TOLLERANZA e DIPENDENZA Si sviluppa tolleranza e dipendenza come per la morfina. USO TERAPEUTICO Il metadone è usato: 13

14 Come analgesico (può funzionare anche in caso di dolore neuropatico per il suo antagonismo sui recettori NMDA) Nel trattamento della sindrome da astinenza da oppiacei. Nel divezzamento di soggetti eroinomani. Buprenorfina FARMACODINAMIA E agonista parziale sui recettori MOP e DOP E antagonista dei recettori KOP E agonista sui NOP - Produce analgesia simile alla morfina. - In quanto agonista parziale può precipitare una sindrome da astinenza in eroinomani sotto l azione di rilevanti dosi di eroina, ma - Sopprime la sindrome stessa in soggetti dipendenti, privati del farmaco. - Evoca minori effetti intestinali, rispetto alla morfina Gli effetti della buprenorfina si antagonizzano più difficilmente con naloxone USO TERAPEUTICO La buprenorfina è usata: Come analgesico Nel divezzamento di soggetti eroinomani Meperidina FARMACODINAMIA Ha una potenza analgesica inferiore di 7-10 volte rispetto alla morfina. 14

15 La meperidina deprime la respirazione quanto la morfina a dosi equianalgesiche. A differenza della morfina, la meperidina non ha effetto costipante. FARMACOCINETICA Buon assorbimento per via orale. Circa il 50% di farmaco è soggetto a metabolismo di I passaggio. Per via orale efficacia superiore alla morfina. Viene eliminata soprattutto metabolicamente nel fegato. TOSSICITA Come la morfina, tranne la minore incidenza di stipsi e ritenzione urinaria. Si può avere alta incidenza di fenomeni di eccitazione (convulsioni) causati da normeperidina, che ha emivita di ore e può dare accumulo. USO TERAPEUTICO E usata come analgesico per trattamenti acuti. Ha il vantaggio di una migliore efficacia per via orale e di minori problemi intestinali. E usata come analgesico durante il travaglio. A dosi equianalgesiche rispetto a morfina e metadone dà minore depressione respiratoria nel feto. Fentanil e congeneri Il fentanil è circa volte più potente della morfina come analgesico. Ha emivita di min. I suoi effetti sulla respirazione sono di breve durata. 15

16 Alfentanil e sulfentanil hanno emivite più lunghe. Il remifentanil ha una emivita estremamente breve (2-3 min) dal momento che viene scisso da esterasi plasmatiche e tessutali. Sono usati come analgesici, ma anche per interventi chirurgici (neuroleptoanalgesia/anestesia) Oppioidi deboli Codeina Ha potenza analgesica circa 10 volte inferiore a quella della morfina. E metabolizzata dal CYP2D6. Tra i suoi metabolici c è la morfina-6-glicuronide. Potrebbe essere un profarmaco della morfina, poiché i soggetti con carenza dell enzima rispondono poco alla codeina. E passibile di abuso Dalla codeina sono stati ottenuti composti di sintesi quali l ossicodone e l idrossicodone USI TERAPEUTICI Viene usata come antitussivo e come analgesico debole. Tramadolo Oltre ad avere azione oppioide Blocca il reuptake di serotonina e noradrenalina Ha attività analgesica 10 volte inferiore a quella della morfina 16

17 Ha biodisponibilità superiore a quella della morfina dopo somministrazione orale Il metabolita o-desmetiltramadolo è più attivo dello stesso tramadolo. USI TERAPEUTICI Viene usato come analgesico debole. Destropropossifene Ha una potenza analgesica pari a 1/2, 2/3 rispetto alla codeina. La depressione respiratoria va di pari passo. Presenta bassa passibilità di abuso. USO TERAPEUTICO Analgesico debole in associazione ai FANS Oppioidi per usi gastrointestinali Loperamide Ha un potente effetto costipante Non viene ben assorbita per via orale e non supera bene la barriera ematoencefalica per cui ha scarsissimi effetti centrali. Difenossilato Esercita un potente effetto costipante. Alle dosi usate per questo scopo ha affetti morfinosimili molto scarsi. Salendo con le dosi si hanno però effetti tipici degli oppioidi. 17

18 Antagonisti Oppioidi Naloxone e naltrexone FARMACODINAMIA Il naloxone ed il naltrexone sono antagonisti competitivi dei recettori MOP, DOP e KOP. Non hanno attività agonista residua. Hanno scarsi effetti in soggetti che non assumono oppiacei Fanno diminuire la tolleranza al dolore Antagonizzano la analgesia da agopuntura Antagonizzano analgesia da stress Attenuano ipotensione in caso di shock (ipovolemico o da endotossine) Attenuano la assunzione di cibo da stress Ripristinano livelli di FSH ed LH in donne stressate In soggetti che hanno assunto overdose di oppiacei fanno aumentare la frequenza respiratoria (depressa) in 1-2 min. La pressione sanguigna torna a valori normali. In soggetti eroinomani gli antagonisti precipitano la sindrome da astinenza, che compare in qualche minuto e scompare dopo circa 2 ore. FARMACOCINETICA Il naloxone viene somministrato per via parenterale. Ha una durata di azione di 1-4 ore. 18

19 Per somministrazione orale ha un forte metabolismo di I passaggio. Il naltrexone è più potente del naloxone ed ha maggiore efficacia per via orale. Ha una maggior durata di azione ( 24 ore). USI TERAPEUTICI Intossicazione acuta da oppiacei (Si usa naloxone perché ha emivita più breve; di conseguenza è minore il rischio di scatenare una sindrome di astinenza se il soggetto è eroinomane) Diagnosi della dipendenza fisica da oppiacei (si usa naloxone). Trattamento di soggetti alcolisti (negli Stati Uniti è approvato l uso del naltrexone) Prevenzione delle ricadute in soggetti eroinomani, dopo il divezzamento dalla dipendenza (si usa il naltrexone per la maggiore durata di azione) 19

20 ABUSO DI OPPIACEI Si ravvisano diverse modalità di abuso degli oppiacei: -Abuso di oppiacei nell ambito di una terapia antalgica o per sedare la tosse -Uso voluttuario (in genere di eroina). -Abuso di metadone o buprenorfina usati nel tossicodipendente per sostituire l eroina. Alla base dell abuso sta la ricerca dell effetto euforizzante degli oppiacei. Il composto preferito dai tossicodipendenti è l eroina perché: Dà maggiore effetto gratificante Evoca minori effetti indesiderati come nausea, broncospasmo e prurito Il maggiore effetto gratificante potrebbe esser dovuto: sia a maggire lipofilia e quindi maggiore distribuzione nel SNC sia ad elevata affinità per l ipotizzato recettore per la morfina-6-glicuronide. Peraltro dalla eroina si generano anche elevati quantitativi di questo glicuronide. TOLLERANZA: Si sviluppa tolleranza soprattutto per: effetto deprimente sulla respirazione effetto analgesico euforizzante. Invece non si istaura sensibile tolleranza per l effetto miotico e costipante. 20

21 DIPENDENZA FISICA L instaurarsi della dipendenza può essere molto rapido. Dopo 2-3 giorni di assunzione, il naloxone produce sintomi da astinenza. Si osserva dipendenza in tutto il SNA e SNC. Alla base della dipendenza fisica vi è un controadattamento alle azioni dei farmaci. Questo produce ipereccitabilità latente che origina fenomeni di rimbalzo alla sospensione del farmaco. Per oppiacei forse la dipendenza fisica può esser legata ad adattamento dell AMPc all effetto inibitorio della morfina. SINDROME D ASTINENZA La sindrome d astinenza da eroina si manifesta dopo circa 8-12 ore dall ultima dose e raggiunge un massimo dopo circa 70 ore. Scompare dopo 5-10 giorni. Per lo più si osserva ipereccitabilità di rimbalzo: -Sonno agitato ed irrequieto -Ipereccitabilità del SNC (eiaculazione e orgasmo) -Forte craving per il farmaco oppioide -Lacrimazione, sudorazione, rinorrea -Midriasi -Diarrea, vomito, crampi addominali -Pressione e frequenza cardiaca elevate -Aumentata risposta alla CO 2 La sindrome da astinenza da metadone: -Si manifesta più lentamente -E meno intensa -Si protrae più a lungo (fino a 3 settimane) 21

22 I farmaci ad azione breve danno sintomi più intensi, ma di minore durata. La sindrome d astinenza da eroina non pone il soggetto in pericolo di vita; questo pericolo si manifesta invece nel neonato dipendente. DIVEZZAMENTO DA OPPIACEI La sostituzione con metadone è una tecnica standard di divezzamento da oppiacei, in uso da almeno quaranta anni. Una dose giornaliera di 40 mg dovrebbe essere sufficiente ad impedire la comparsa di sindrome d astinenza. In genere si opera riduzione giornaliera del metadone dell ordine del 5% della dose giornaliera. Un rischio grave nel soggetto ormai divezzato è che assuma di nuovo eroina alle dosi consuete che potrebbero risultare in overdose. Più recentemente è stato adottato l uso di buprenorfina, agonista parziale dei recettori MOP. La buprenorfina riesce, in quanto agonista parziale, a ridurre anche gli effetti gratificanti della eroina, eventualmente riassunta. E praticata anche la tecnica di ricorrere alla somministrazione di clonidina o meglio ancora lofexidina (che ha minori effetti cardiovascolari). Sono due α 2 agonisti adrenergici che riducono la iperattività neuronale con diminuzione dei sintomi vegetativi e dell ansia. Però 22

23 non sopprimono efficacemente la bramosia per il farmaco oppiaceo. Il naltrexone può essere utile dopo il divezzamento per il mantenimento dello stato drug free nel soggetto; nel soggetto trattato con naltrexone la riassunzione di eroina non evoca gli effetti aspettati e non riattiva il comportamento di abuso compulsivo. Il naltrexone è preferito al naloxone in quanto attivo per via orale ed a lunga durata di azione. Nel divezzamento si fa ricorso anche a metodi di modificazione del comportamento. -Ospedalizzazione -Psicoterapia -Comunità terapeutiche PERICOLI DELL ABUSO Infezioni (setticemia, epatite, endocardite, AIDS) Emboli da corpi estranei Lesioni neurologiche e muscoloscheletriche da contaminanti Aumentata tendenza suicida Aumentata attività criminosa per procacciarsi il farmaco Alto tasso di mortalità (circa 15 volte più elevato rispetto a soggetti non tossicodipendenti) Problemi legati alla intossicazione acuta e cronica 23

24 INTOSSICAZIONE ACUTA DA OPPIACEI Può essere causata da: -Sovradosaggio accidentale nei farmacodipendenti -Tentativi di suicidio -Sovradosaggio clinico In un soggetto normale si può avere esito letale per dosi superiori a 30 mg per via parenterale o circa 120 mg per via orale. Segni e sintomi Per dosi elevate di farmaco si ha coma profondo. Le pupille sono puntiformi. Solo tardivamente, per effetto della ipossia, possono essere dilatate. Si ha depressione respiratoria, fino a 2-4 atti al minuto. Al diminuire degli atti respiratori scende la pressione arteriosa. Se persiste ipossia si arriva a danni a capillari e quindi a shock circolatorio. Frequentemente si ha edema polmonare. La temperatura corporea si abbassa. La morte è quasi sempre dovuta ad insufficienza respiratoria. Terapia Assicurare la pervietà delle vie respiratorie. Assicurare la ventilazione del paziente. Somministrare naloxone per via endovena, 0,4 mg/volta, ripetendo il trattamento ad intervalli di circa 3 min. Una dose totale di 10 mg deve essere efficace. 24

25 Il naltrexone, antagonista a lunga durata di azione, potrebbe scatenare sindrome d astinenza. INTOSSICAZIONE CRONICA DA OPPIACEI Disturbi digestivi (nausea, vomito, stitichezza alternata a periodi di diarrea) Miosi Dimagrimento Anemia e cachessia Impotenza sessuale nell uomo Amenorrea nella donna Irascibilità, sospettosità, perdita di senso morale forme allucinatorie e maniacali. 25