Si stima che più di 3 milioni di italiani soffrano

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1 4 crediti ECM scadenza con il patrocinio di edizione di L a r i v i s t a p e r l a g g i o r n a m e n t o c o n t i n u o d e l f a r m a c i s t a In caso di mancato recapito inviare a CMP VERONA per restituzione mittente previo pagamento resi. Corso 5 GRAZIE A UN CONTRIBUTO EDUCAZIONALE Approccio farmacologico al trattamento dell insonnia cronica Revisione scientifica: Professor Gianpaolo Perna, Professore onorario in psichaitria e neuropsicologia dell Università di Maastricht e Direttore Scientifico dell Istituto Europeo per i Disturbi d Ansia e di Panico, Milano. Autori: Courtney I. Jarvis, PharmD, Anna K. Morin, PharmD, Ann M. Lynch, PharmD Assistant Professors of Pharmacy Practice Department of Pharmacy Practice Massachusetts College of Pharmacy and Health Sciences Worcester, Massachusetts. colpisce il 20-30% della popolazione che vive nei Paesi occidentali. In Italia le stime riferiscono che gli insonni adul- L insonnia ti sono oltre 12 milioni, in pratica una persona su quattro. Di questi, almeno 8 milioni soffrono di insonnia ricorrente, mentre oltre 4 milioni sono afflitti da insonnia cronica. I dati internazionali sono consegue a pag. 2 Corso 6 Nuove linee guida per la diagnosi e la gestione dell asma Revisione scientifica: Dott.ssa Elisa Calabrò, Pneumologo, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori Milano- Divisione di Chirurgia Toracica, Milano. Autori: Erin N. Adams, PharmD Assistant Professor of Pharmacy Practice Shenandoah University Winchester, Virginia Alla Marks, PharmD, MBA Assistant Professor of Pharmacy Practice Shenandoah University Winchester, Virginia, Alla Marks, PharmD, MBA Assistant Professor of Pharmacy Practice Shenandoah University Winchester, Virginia. Si stima che più di 3 milioni di italiani soffrano di asma con un costo medio per paziente asmatico di circa 800 euro all anno, cifra che aumenta fino a 4-5 mila euro nei casi più gravi, in cui sono necessarie ospedalizzazioni per riacutizzazione. La mortalità per l asma è di circa mille morti all anno. Negli Stati Uniti più di 22 milioni di soggetti soffrosegue a pag. 15 Poste Italiane S.p.a. - Spedizione in abb. postale - 70% CNS VR Fig. 1 - Attività cerebrale durante le diverse fasi, registrata da elettroencefalogramma (EEG). American Academy of Allergy, Asthma and Immunology COMITATO SCIENTIFICO Prof. Gaetano Bignardi Prof. Ubaldo Conte Prof. Paolo Magni ANNO 6 NUMERO 3 BIMESTRALE MAGGIO/GIUGNO 2009

2 OBIETTIVI: al termine della seguente monografia di aggiornamento, il farmacista dovrebbe essere in grado di: descrivere le caratteristiche, i fattori di rischio, le cause potenziali e la diagnosi dell insonnia cronica; rivedere le strategie non farmacologiche per il trattamento dell insonnia cronica; valutare le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche dei farmaci tradizionali ed innovativi ed il loro ruolo nel trattamento dell insonnia cronica; discutere sui punti chiave del counseling e dell educazione dei pazienti affetti da insonnia cronica. SCOPO DELL ATTIVITÀ: fornire ai farmacisti le informazioni più attuali in relazione alla diagnosi ed al trattamento dell insonnia cronica, al fine di prepararli a valutare e riconoscere le opzioni terapeutiche nei pazienti adulti con vari sintomi di insonnia cronica. Keywords Insonnia epidemiologia, insonnia definizione, insonnia transitoria, insonnia a breve termine, insonnia cronica, insonnia primaria, insonnia secondaria, insonnia eziologia, sonno REM, sonno non-rem. Key Point L insonnia rappresenta un problema largamente diffuso e dai costi elevati, che può portare ad un significativo deterioramento delle funzioni sociali ed occupazionali. frontabili con quelli italiani: negli USA l insonnia colpisce circa il 35% della popolazione adulta, in Francia circa il 20%, nel nord Europa circa il 22%, in Giappone circa il 20%. La probabilità per le donne di essere insonni è del 50% superiore a quella degli uomini. L insonnia rappresenta quindi un problema largamente diffuso e dai costi elevati, che può portare ad un significativo deterioramento delle funzioni sociali ed occupazionali 1. L American Psychiatric Association definisce l insonnia come ritardo nell addormentamento (latenza del sonno), una difficoltà nel mantenimento con numerosi o prolungati risvegli notturni, una durata inadeguata con risvegli precoci o un sonno non ristoratore 2. L insonnia può essere ulteriormente classificata in base alla durata ed alla causa sottostante. L insonnia può essere a breve termine o cronica, primaria o secondaria 3,4. 2 La durata dei sintomi consente di distinguere tra insonnia transitoria (da una a tre notti), insonnia a breve termine (meno di un mese) ed insonnia cronica (un mese o più) 3,4. L insonnia cronica colpisce almeno il 10% dei pazienti che hanno manifestato disturbi 1. I sintomi dei disturbi possono presentarsi indipendentemente da altri disturbi o condizioni patologiche (insonnia primaria) o possono essere causati da altre condizioni patologiche o psichiatriche (insonnia secondaria) 1. L abuso di determinate sostanze (per esempio l alcol), disturbi respiratori nel sonno, disordini del movimento, disturbi del ritmo circadiano, fattori ambientali ed alcuni farmaci possono causare disturbi (vedi Tabella 1 di pag. 3) 1,5. I soggetti maggiormente a rischio di insonnia sono le donne, gli anziani e le persone affette da comorbilità mediche e psichiatriche 1,6. L importanza clinica dell insonnia è data dagli effetti dei disturbi sulle funzioni cognitive, fisiche, psicologiche e sociali 2. Il sonno è diviso in fasi cicliche ed è caratterizzato da rapidi movimenti oculari (sonno REM, Rapid Eye Movement) e sonno non-rem (vedi Figura 1 di pag.1) 7. Il sonno non-rem, essenziale per la salute, è a sua volta suddiviso in quattro stadi che si producono ciclicamente nel corso della notte. Lo stadio 1 corrisponde alla transizione dalla sonnolenza al sonno ed è caratterizzato da lenti movimenti rotatori degli occhi e dalla scomparsa del ritmo alfa dell elettroencefalogramma (EEG). Lo stadio 2 corrisponde invece ad un sonno leggero o intermedio, caratterizzato da un ritmo alfa ad onde rapide dell EEG, che spesso prevale per gran parte della notte. Gli stadi 3 e 4 corrispondono ad un sonno profondo caratterizzato dal dominio dei lenti ritmi delta dell EEG. Il sonno REM (stadio 5), essenziale per l apprendimento e la regolazione dell umore, è caratterizzato da un aumentata attività onirica e compare circa ogni 90 minuti 7. La progressione dei cinque stadi di sonno non-rem e REM in cicli organizzati e ripetuti nel corso della notte è nota come architettura. Una perturbazione acuta dell architettura può portare a disturbi e, se non opportunamente trattata, condurre all insonnia cronica. Strategie di trattamento Diverse strategie farmacologiche e non, hanno dimostrato una certa efficacia nel trattamento dell in- Keywords sonnia. Prima di ricorrere Insonnia eziologia, ad un trattamento specifico insonnia terapia. per i disturbi, sarebbe opportuno prendere in considerazione il

3 Key Point Prima di ricorrere ad un trattamento specifico per i disturbi, sarebbe opportuno prendere in considerazione il trattamento di eventuali disordini fisici o psicologici sottostanti. Keywords Insonnia terapia non farmacologica, controllo dello stimolo, restrizione, terapia di rilassamento, intenzione paradossa, sonno igiene del, insonnia terapia cognitiva. Key Point Le strategie comportamentali e cognitive offrono un trattamento sicuro ed efficace dell insonnia. L educazione all igiene dovrebbe essere inclusa nella strategia di trattamento per tutti i pazienti con sintomi di disturbi. trattamento di eventuali disordini fisici o psicologici sottostanti. Strategie non farmacologiche Le strategie comportamentali e cognitive (Tabella 2), sia come monoterapia che in combinazione con farmaci, offrono un trattamento sicuro ed efficace dell insonnia. Gli interventi comportamentali sono diretti a modificare le errate abitudini di sonno e ridurre l attivazione autonomica. Esempi di strategie comportamentali sono il controllo dello stimolo, la restrizione, la terapia di rilassamento, l intenzione paradossa e l educazione all igiene del sonno (vedi Tabella 2). La terapia cognitiva si propone di alterare le false credenze ed attitudini degli insonni in relazione al sonno. L obiettivo è quello di riconoscere, affrontare e modificare le aspettative irrealistiche specifiche del paziente sul sonno (per esempio, la necessità di dormire otto ore ogni notte), le sue idee sbagliate sulle cause dell insonnia (per esempio, l idea che l insonnia sia dovuta interamente ad uno squilibrio chimico) e l apprensione o l ansietà che assalgono il paziente al momento di coricarsi. Una volta che le specifiche cognizioni disfunzionali del paziente in relazione al sonno sono state individuate, la terapia cognitiva si propone di sostituirle con cognizioni più adattative mediante l uso di tecniche di ristrutturazione, quali tecniche di riattribuzione, decatastrofizzazione, test d ipotesi, rivalutazione e spostamento dell attenzione 8. Molte di queste strategie richiedono un training ed un applicazione quotidiana; i miglioramenti dei parametri non sono immediati e la motivazione e l incoraggiamento del paziente costituisco- Tabella 1 - Farmaci che possono causare disturbi Agonisti dopaminergici Antibiotici (es: chinoloni) Antidepressivi (es: SSRI, bupropione) Antineoplastici Antipertensivi (es: alfa-agonisti, beta-bloccanti, farmaci ad azione centrale) Beta-agonisti Caffeina Contraccettivi orali Corticotropina e cortisone Decongestionanti Diuretici Efedrina e pseudoefedrina Etanolo Farmaci ipolipemizzanti Ginseng Niacina Preparati tiroidei Psicostimolanti ed anfetamine Sedativi/ipnotici Soppressori dell appetito Teofillina Fonte: referenza bibliografica 5 Attività Tabella 2 - Strategie non farmacologiche per l insonnia Controllo dello stimolo Restrizione Terapia di rilassamento Intenzione paradossa Educazione all igiene Terapia cognitiva Descrizione Fonte: referenze bibliografiche 8 e 9 Aiuta a riassociare gli stimoli con l addormentamento; incoraggia il ristabilimento di una regolare alternanza sonno-veglia. Limita il tempo trascorso a letto all effettivo tempo dedicato al sonno; una deprivazione temporanea e moderata induce un più rapido addormentamento ed un mantenimento ed una qualità migliori. Riduce l attivazione autonomica (ovvero, stress e tensione muscolare) e cognitiva (ovvero, pensieri intrusivi) che interferisce con il sonno: i metodi comprendono rilassamento muscolare progressivo, biofeedback, respirazione ritmica, imagery training e meditazione. Cerca di modificare le aspettative irrealistiche sul sonno; i pazienti stanno svegli il più a lungo possibile; porta ad una riduzione dell ansia in relazione all addormentamento e alle conseguenze della mancanza di sonno. Raccomandazioni sui comportamenti relativi al sonno e sulle condizioni ambientali che possono incidere sulla qualità e sulla durata. Si focalizza su specifiche irrealistiche aspettative del paziente in relazione al sonno e alle sue idee errate sulle cause dei disturbi. 3

4 no fattori essenziali. Almeno l educazione all igiene dovrebbe essere inclusa nella strategia di trattamento per tutti i pazienti con sintomi di disturbi. Per quanto improbabile che possano incidere da soli sui sintomi dell insonnia cronica, gli interventi di igiene sono relativamente semplici da adottare e possono essere adattati come integrazione della terapia farmacologica. Esempi di misure di igiene sono: 8,9 evitare l assunzione di caffeina e di altri stimolanti, di alcol e di nicotina soprattutto poche ore prima di coricarsi; mantenere regolare il ciclo sonno-veglia ed evitare di dormire durante il giorno; praticare regolarmente attività fisica, ma non troppo vicino al momento di coricarsi; ridurre al minimo rumore, luce ed evitare una temperatura troppo elevata o troppo bassa in camera da letto; coricarsi soltanto quando si ha sonno ed evitare di stare troppo tempo a letto da svegli (più di 20 minuti); servirsi della camera da letto soltanto per il sonno e l intimità; limitare l assunzione di liquidi ed evitare pasti pesanti prima di coricarsi, ma fare un leggero spuntino in caso di fame. Keywords Insonnia terapia farmacologica, benzodiazepine, brotizolam, estazolam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, lormetazepam, nitrazepam, nordazepam, temazepam, triazolam, GABA, acido gamma-aminobutirrico. Strategie farmacologiche Benzodiazepine: supportate da studi che ne confermano la sicurezza e l efficacia, le benzodiazepine (BZ) sono farmaci di prima linea nel trattamento dell insonnia 10. Le BZ approvate per l uso come ipnotici sedativi in commercio in Italia sono le seguenti: brotizolam, estazolam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, lormetazepam, nitrazepam, nordazepam, temazepam e triazolam. Tutte le BZ aumentano l attività dell acido gamma-aminobutirrico (GABA), il neurotrasmettitore inibitorio primario nel sistema nervoso centrale (SNC), legandosi ai siti di legame dei recettori GA- BA A 11. I recettori GABA A comprendono due sottotipi di recettori: il recettore BZ1 o omega1 (la cui stimolazione incide sull addormentamento e sul ciclo ) ed il recettore BZ2 o omega2 (la cui stimolazione può incidere sulla memoria, l apprendimento e le funzioni sensoriali e motorie) 11. Que- 4 Key Point Supportate da studi che ne confermano la sicurezza e l efficacia, le benzodiazepine sono farmaci di prima linea nel trattamento dell insonnia. sti sottotipi di recettori GABA A sono canali o pori composti da due sub-unità alfa, due beta ed una gamma. L interazione delle benzodiazepine con il recettore si traduce in una modificazione allosterica del sito che comporta un aumento dell affinità del GABA, in questo modo le benzodiazepine facilitano il legame del GABA con il suo recettore, consentendo al GABA di legarsi al sito e permettendo un aumento del flusso di ioni cloro all interno dei neuroni. In generale, il risultato dell attività delle BZ sul recettore GABA A è una modifica del ciclo, che porta ad una riduzione della latenza, una riduzione del numero di risvegli notturni ed un aumento del tempo totale di sonno 6,10,11. Le differenze tra le BZ sono principalmente di natura farmacocinetica e sono riassunte nella Tabella 3 di pag. 5, insieme ai dosaggi raccomandati 12. Le differenze di inizio e durata dell azione aiutano a stabilire quale BZ sia più adeguata in base alla tipologia del disturbo accusato dal paziente. Una molecola con un effetto più rapido ed una durata più breve è più adatto ad un paziente il cui disturbo primario consiste in una difficoltà a prendere sonno. Per un paziente invece con numerosi risvegli notturni o con un risveglio prematuro, potrebbe essere più adatto una molecola con un azione di maggiore durata. Se usate a breve termine (meno di due settimane), le BZ sono considerate sicure ed efficaci per il trattamento dell insonnia 6,10. Gli effetti avversi più comuni associati all uso delle BZ sono sonnolenza, vertigini e cefalea 11. Un residuo effetto sedativo durante il giorno (comunemente indicato come effetto hangover ) è spesso associato alle BZ a lunga durata d azione 11. I pazienti che risentono di questo effetto manifestano riduzione dell attenzione, cefalea e sensazione di rallentamento dei movimenti al risveglio. Amnesia e indebolimento della memoria sono stati più spesso riportati in associazione con il triazolam 10,11. La brusca interruzione dell assunzione di una BZ può portare a sintomi da astinenza (ovvero, disforia, crampi addominali, vomito, diaforesi, tremore e, raramente, convulsioni) oltre che insonnia di rimbalzo 11. Pertanto, i pazienti che assumono una BZ per più di due settimane dovrebbero ridurre progressivamente la dose prima di interromperne l assunzione 11. Le BZ andrebbero usate con cautela negli individui con una storia di abuso di sostanze stupefacenti (cocaina, eroina, marijuana). Ipnotici non-benzodiazepinici: gli ipnotici non-benzodiazepinici (non-bz) sono stati sviluppati nel

5 Zolpidem: lo zolpidem è un ipnotico-sedativo appartenente alla famiglia delle imidazopiridine, indicato per il trattamento a breve termine dell insonnia. È caratterizzato da effetti altamente selettivi sull induzione e da una limitata attività anticonvulsivante e miorilassante. A causa della durata d azione più lunga rispetto ad altri agenti, lo zolpidem riduce la latenza ed aumenta il tempo totale di sonno 14. Con una biodisponibilità pari al 70%, viene assorbito rapidamente in 20/40 minuti, distribuito nell organismo e si lega all albumina e all alfa 1 -glicoproteina acida senza provocatentativo di ridurre gli effetti avversi associati all uso delle BZ nel trattamento dell insonnia. A differenza delle BZ, gli ipnotici non-benzodiazepinici sono più selettivi per la sub-unità alfa 1 del recettore GABA e, pertanto, possono essere più specifici per una sedazione con minori effetti avversi 13. Zolpidem, zaleplon, zoplicone e eszopiclone (non in commercio in Italia) presentano profili farmacologici, meccanismi di azione ed attività clinica differenti (Tabella 3) 3. L impiego delle BZ si è notevolmente ridotto dopo l introduzione dello zolpidem nel Tabella 3 - Caratteristiche dei farmaci approvati per il trattamento dell insonnia Nome Nome Classe Durata Emivita di Inizio Dosaggio Indicazione generico commerciale dell azione eliminazione dell azione (mg)* l insonnia (h)* (mg) Estazolam Esilgan BZ Intermedia Addormentamento e mantenimento Flurazepam Dalmadorm, BZ Lunga Mantenimento del Felison, sonno Flunox, Valdorm Lorazepam Control, Loralin, BZ Intermedia Addormentamento Lorans, Tavor, e mantenimento Zeloram, Lorazepam generico Lormetazepam Axilium, BZ Breve Addormentamento Ipnolor, e mantenimento Luzul, Mexylor, Minias, Lormetazepam generico Temazepam Euipnos, BZ Intermedia ,5-30 Mantenimento Normison Triazolam Halcion, BZ Breve 1, ,125-0,25 Addormentamento Songar, Triazolam generico Eszopiclone Non in Non-BZ Breve Addormentamento commercio e mantenimento in Italia Ramelteon Non in Non-BZ Breve Addormentamento commercio in Italia Zaleplon Sonata Non-BZ Breve 0, Addormentamento Zolpidem Nottem, Non-BZ Breve 1,5-4, Addormentamento Stilnox, e mantenimento Zolpidem generico Zopiclone Imovane, Non-BZ Breve ,75-7,5 Addormentamento Zopiclone e mantenimento generico * In adulti sani. BZ: benzodiazepina; Non-BZ: ipnotico non-benzodiazepinico. N.B. Non tutte le molecole in commercio in Italia approvate per l insonnia sono menzionate nella tabella. Fonte: referenza bibliografica 1. 5

6 re fenomeni di accumulo 13,15. Lo zolpidem è stato ampiamente testato in studi controllati su pazienti affetti da insonnia primaria 16,19. Studi basati su misurazioni oggettive e/o soggettive dimostrano che l assunzione di zolpidem la sera migliora la latenza e la durata nei pazienti affetti da insonnia cronica 16,20. Tuttavia, alcuni parametri oggettivi quali il risveglio dopo l addormentamento ed il numero di risvegli non si sono dimostrati significativamente diversi rispetto al placebo 16,18. Alcuni studi condotti con misurazioni oggettive e soggettive mostrano che gli effetti dello zolpidem possono ridursi durante il periodo di trattamento 18. Tali risultati, tuttavia, non sono consistenti in letteratura. Diversi studi hanno infatti dimostrato un miglioramento della latenza e del tempo totale di sonno a seguito della somministrazione notturna di zolpidem fino a tre mesi, senza insonnia di rimbalzo o sintomi da astinenza all interruzione dell assunzione 13,17. Per contro, sintomi da astinenza e insonnia di rimbalzo alla sospensione della terapia sono stati osservati in altri studi 21. Nel tentativo di superare lo sviluppo di tolleranza e dipendenza in pazienti che richiedono una terapia farmacologica a lungo termine, l uso continuato di zolpidem è stato confrontato con una sua somministrazione intermittente (ovvero, assunzione di zolpidem per cinque notti consecutive seguita da due notti di assunzione di placebo a settimana). Per entrambe le strategie di dosaggio, sono stati riscontrati miglioramenti confrontabili in termini di latenza, tempo totale di sonno, qualità della vita e tollerabilità 19,20. Il dosaggio di zolpidem raccomandato è di 10 mg per adulti sani e 5 mg per anziani, pazienti debilitati e pazienti con disfunzione epatica, da assumere immediatamente prima di coricarsi 15. Gli effetti avversi più comuni sono cefalea (soprattutto durante la fase di interruzione), sonnolenza, stanchezza, vertigini ed effetto sedativo residuo durante il giorno. Sono stati anche riportati confusione, disorientamento, idee ossessive, delirium e psicosi 16. Gli effetti avversi non riguardanti il SNC comprendono sintomi gastrointestinali ed eruzioni cutanee 19. Alle dosi raccomandate, lo zolpidem non sembra incidere negativamente sulle funzioni psicomotorie o cognitive del giorno successivo all assunzione ed il rischio di dipendenza, tolleranza ed insonnia di rimbalzo appare minimo. Zolpidem a rilascio prolungato: lo zolpidem a rilascio prolungato, attualmente non in commercio in Italia, il primo ipnotico a rilascio prolungato in assoluto, è stato approvato dalla FDA statunitense nel settembre 2005 per il trattamento dell insonnia caratterizzata da difficoltà di addormentamento e/o di mantenimento 22. Il rilascio di questo tipo di zolpidem avviene in due fasi attraverso l uso di una compressa a due strati; il primo strato disgrega 6 Keywords Insonnia terapia farmacologica, ipnotici nonbenzodiazepinici, zolpidem, zolpidem a rilascio prolungato, zaleplon, zoplicone, eszopiclone. Key Point Gli ipnotici nonbenzodiazepinici sono stati sviluppati nel tentativo di ridurre gli effetti avversi associati all uso delle benzodiazepine nel trattamento dell insonnia. A differenza delle benzodiazepine, essi sono più selettivi per la sub-unità alfa 1 del recettore GABA e, pertanto, risultano più specifici per una sedazione con minori effetti indesiderati. e il principio attivo si scioglie e viene assorbito rapidamente inducendo il sonno, mentre il secondo strato viene rilasciato più gradualmente per migliorare il mantenimento. Nonostante le differenze nelle formulazioni dei dosaggi, la farmacocinetica di entrambi i prodotti è simile 22. Ad oggi, nessuno studio ha ancora messo a confronto l efficacia dello zolpidem a rilascio prolungato con quella della formulazione a rilascio immediato. Il dosaggio raccomandato per lo zolpidem a rilascio prolungato è di 12,5 mg immediatamente prima di coricarsi per pazienti adulti sani. Tale dosaggio dovrebbe essere ridotto a 6,25 mg nei pazienti oltre i 65 anni di età, i pazienti debilitati e quelli affetti da disfunzioni epatiche. Le compresse di zolpidem a rilascio prolungato dovrebbero essere assunte per intero e non divise, masticate o triturate 22. Tutti gli eventi avversi osservati in relazione alla formulazione a rilascio prolungato sono simili a quelli propri dello zolpidem a rilascio immediato. A causa del rapido inizio dell azione, lo zolpidem a rilascio prolungato dovrebbe essere assunto soltanto immediatamente prima di coricarsi 22. Zaleplon: lo zaleplon è un ipnotico pirazolopirimidinico non-benzodiazepinico che, come lo zolpidem, si lega selettivamente alla sub-unità alfa 1 del complesso recettoriale GABA, producendo un effetto sedativo, ansiolitico, miorilassante ed anticonvulsivante 13. Lo zaleplon è stato approvato per l uso immediatamente prima di coricarsi o in un momento successivo durante la notte (fino a quattro ore prima dell orario di sveglia) in caso di difficoltà ad addormentarsi 23. Pasti ad alto contenuto lipidico possono interferire con l assorbimento, ritardando il raggiungimento del picco di massima concentrazione nel plasma e riducendo tale concentrazione massima 13. È stato osservato un miglioramento nella fase di addormentamento, ma alla dose raccomandata di 10 mg lo zaleplon non è in grado di mi-

7 Keywords Insonnia terapia farmacologica, agonisti selettivi dei recettori della melatonina, ramelteon, trazodone, antidepressivi. Key Point Il ramelteon, un agonista dei recettori della melatonina attualmente non in commercio in Italia, rappresenta un ulteriore opzione per il trattamento dell insonnia, ma occorrerebbero ulteriori esperienze cliniche per stabilire se questo farmaco possa offrire vantaggi significativi rispetto agli altri ipnotici. gliorare il mantenimento o la durata, dimostrandosi in tal modo efficace per i pazienti con difficoltà ad addormentarsi ma inadatto a tenerli addormentati 21. La dose raccomandata di zaleplon è pari a 10 mg per gli adulti e 5 mg per gli anziani 12,23. Lo zaleplon è caratterizzato da un profilo di sicurezza favorevole ed è ben tollerato. L evento avverso più comunemente riportato è la cefalea, apparentemente in dipendenza dalla dose. Meno comuni sono invece gli effetti relativi al SNC quali sonnolenza, parestesie, mancanza di coordinazione, sbandamenti, allucinazioni ed atassia 13,23. Lo zaleplon può essere assunto nel corso della notte senza che il giorno dopo si produca alcun residuo effetto sedante o venga pregiudicata la memoria nei pazienti con insonnia da insufficiente mantenimento 24,25. Sia esso somministrato di sera, al momento di coricarsi o durante la notte, rispetto allo zolpidem, lo zaleplon è associato ad un minore pregiudizio delle facoltà psicomotorie e della memoria e ad una più rapida risoluzione degli effetti avversi 24,25. Eszopiclone: l eszopiclone, attualmente non in commercio in Italia, è un nuovo ipnotico non-benzodiazepinico ad isomero singolo, appartenente alla famiglia dei ciclopirroloni 13,26. L eszopiclone è l isomero S del ben noto agente ipnotico zopiclone, disponibile in Italia 27. Il grado di selettività in relazione alla sub-unità alfa 1 del recettore GABA è compresa tra il basso livello delle benzodiazepine e gli alti livelli dello zolpidem e dello zaleplon. L eszopiclone produce un effetto ipnotico, anticonvulsivante e sedativo 13,27. L eszopiclone produce un miglioramento significativo e sostenuto in termini di addormentamento stabilito dal paziente, mantenimento, qualità e tempo totale di sonno 28. Altri vantaggi dell eszopiclone sono riconoscibili nel miglioramento degli effetti nel giorno successivo, in particolare in termini di lucidità, capacità di lavoro e di concentrazione e senso di benessere fisico. Dopo 12 mesi di trattamento notturno con eszopiclone non è stata osservata tolleranza né astinenza a seguito di interruzione 28. La dose iniziale raccomandata per l eszopiclone è di 2 mg al momento di coricarsi per i pazienti che possono rimanere a letto per almeno otto ore; tale dose può essere aumentata fino a 3 mg in funzione della risposta del paziente 26. La dose iniziale dovrebbe essere ridotta ad 1 mg nel caso di pazienti affetti da gravi patologie epatiche, pazienti che assumono potenti inibitori del CYP3A4, isoenzima del citocromo P450 maggiormente rappresentato nel fegato e nella parete intestinale, (per esempio, ketoconazolo, claritromicina e nelfinavir) e pazienti di età superiore a 65 anni 26. L assunzione di eszopiclone con o immediatamente dopo un pasto ad alto contenuto di grassi può ritardare il tempo di induzione fino ad un ora 26. L eszopiclone è ben tollerato ed il suo effetto avverso più comunemente riportato è un gusto sgradevole 28, per quanto siano stati anche riportati casi di cefalea e sbandamento 26. Agonisti dei recettori della melatonina (Ramelteon): a differenza degli altri farmaci non-bz, il ramelteon, attualmente non in commercio in Italia, è un agonista selettivo dei recettori della melatonina. La melatonina, un ormone endogeno responsabile della regolazione del ritmo circadiano, viene rilasciata in circolo dalla ghiandola pineale in risposta ai segnali ambientali luce/buio 29. L esatto meccanismo di azione della melatonina sul sonno è ancora ignoto, ma è probabile che comporti una stimolazione dei recettori della melatonina (MT). I sottotipi di recettori per la melatonina MT1 ed MT2 sembrano contribuire alla regolazione del ciclo sonno-veglia nelle 24 ore, mentre i recettori MT3 sembrerebbero non avere alcuna influenza sul sonno. La melatonina esogena assunta dall esterno ha un emivita breve e manca di selettività per i recettori MT1 ed MT2 29. Il ramelteon presenta poi un elevata affinità con i suddetti recettori, suggerendo un azione più specifica sul processo di addormentamento rispetto alla melatonina 30. A seguito di somministrazione orale, il ramelteon viene assorbito rapidamente ed estensivamente; tuttavia, la sua biodisponibilità assoluta è inferiore al 2%. Il ramelteon passa attraverso un esteso metabolismo di primo passaggio che produce quattro metaboliti principali, ciascuno dei quali risulta essere più attivo rispetto al composto precursore 30. Nei pazienti anziani, la clearance renale del ramelteon è ridotta; tuttavia, non è richiesta una regolazione del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale. Il ramelteon riduce significativamente la latenza del sonno ed aumenta il tempo totale di sonno senza alcun effetto residuo il giorno dopo 31. A seguito dell interruzione dell assunzione non si rilevano insonnia di rimbalzo o effetti da astinenza 31. 7

8 La dose raccomandata di ramelteon per tutti i pazienti è di 8 mg, da assumere per via orale entro 30 minuti prima di andare a letto 17. Si raccomanda di non assumere il farmaco con o immediatamente dopo un pasto ad alto contenuto di grassi, a causa del ritardo nell assorbimento a livello orale 30. Il ramelteon è normalmente ben tollerato e gli eventi avversi più comunemente rilevati sono cefalea, sonnolenza, sbandamenti, nausea, stanchezza ed aggravamento dell insonnia 31. Trazodone: una percentuale significativa dei soggetti affetti da disturbi presenta sintomi di depressione, i quali possono precedere, prodursi indipendentemente, causare o derivare da insonnia. L insonnia cronica è stata associata allo sviluppo di sintomi depressivi. Come risultato, nonostante la mancanza di un approvazione in tal senso, gli antidepressivi sedativi sono spesso usati nel trattamento dell insonnia 6. Il trazodone, un antidepressivo appartenente alla classe delle triazolopiridine con proprietà sedative, è comunemente usato nel trattamento dell insonnia a dosi di 100 mg o inferiori per notte 6. Gli effetti avversi più comuni associati ad una dose di trazodone da 75 a 500 mg/giorno sono vista annebbiata, costipazione, sbandamenti, sonnolenza, secchezza delle fauci, cefalea, ipotensione, nausea e vomito 32. Effetti avversi più rari ma più gravi comprendono eventi cardiaci ovvero, sincope, aggravamento di attacchi ischemici, torsione di punta (tipo di aritmia)e altre aritmie e priapismo 32. A causa della limitatezza dei dati sull uso in pazienti non depressi affetti da insonnia, il trazodone dovrebbe essere usato con molta cautela, in particolare negli anziani e nei pazienti con patologie cardiovascolari pregresse 6,32. Trattamenti dell insonnia con farmaci o prodotti non soggetti a prescrizione medica La disponibilità di prodotti che non richiedono prescrizione medica per il trattamento dell insonnia, quali antistaminici, integratori alimentari e prodotti di erboristeria, permette un maggior accesso al trattamento dell insonnia a coloro che manifestano i sintomi di questa patologia. La crescente popolarità di questi prodotti da banco indica la propensione dei pazienti all automedicazione ed il livello di soddisfazione dei pazienti in relazione ai risultati di questi agenti, nonostante la mancanza di dati effettivi sulla loro efficacia. Come tutti i farmaci, anche questi prodotti non sono privi di rischi e pongono il problema di una potenziale tossicità in caso di dosaggio scorretto, interazione con altri farmaci o assunzione non adeguata. La base legislativa italiana prevede che la 8 Keywords Insonnia automedicazione, antistaminici, difenidramina, loratadina, melatonina, valeriana, kava kava, Piper methysticum, L-triptofano, 5-idrossi triptofano, 5-HTP. Key Point La disponibilità di prodotti che non richiedono prescrizione medica per il trattamento dell insonnia, permette un maggior accesso a coloro che soffrono di questa patologia. La crescente popolarità e la soddisfazione dei pazienti indicano la propensione all automedicazione che può però ritardare il ricorso ad un trattamento efficace. commercializzazione dei prodotti fitoterapici è assoggettata alla medesima autorizzazione ministeriale dei farmaci di sintesi, mentre i prodotti erboristici non medicinali ed integratori alimentari non ricadono attualmente sotto la regolamentazione farmaceutica, bensì sotto quella relativa ai prodotti alimentari. Essi non subiscono alcun controllo concernente la qualità di grado farmaceutico, la sicurezza e l efficacia ed il possesso di questi requisiti è affidato alla discrezione dei produttori che devono rispettare unicamente norme di buona fabbricazione, che riguardano principalmente misure igieniche piuttosto che uniformità o qualità produttive 33. L ampia disponibilità, la percepita sicurezza ed il basso costo di questi prodotti possono incoraggiare i pazienti a provarli e potenzialmente ritardare il ricorso ad un medico e ad un trattamento efficace. Antistaminici: la difenidramina è un antagonista dei recettori H 1 dell istamina di prima generazione che agisce a livello centrale, comunemente usata, da sola o in combinazione con un analgesico, in prodotti da banco. Negli Stati Uniti viene anche commercializzata per alleviare l insonnia, mentre in Italia la difenidramina non ha l approvazione per tale uso 6,34,35. Per quanto altri antistaminici di prima generazione disponibili sul mercato, per esempio clorfeniramina, abbiano un effetto sedativo e potrebbero indurre il sonno, non è stato provato che possano incidere sulla durata o l efficienza e possono causare ulteriori effetti collaterali 35. La loratadina, un antistaminico SOP di seconda generazione, possiede una limitata capacità di attraversare la barriera ematoencefalica e pertanto non rappresenta un opzione adeguata per il trattamento dell insonnia. A causa di numerosi effetti collaterali ed interazioni potenziali con altri farmaci, l uso degli antistaminici è sconsigliato negli anziani. Prima di raccomandare l impiego di un antistaminico

9 9 da banco per il trattamento dell insonnia, è indispensabile identificare i farmaci già assunti (da prescrizione o da banco) e le condizioni mediche del paziente, al fine di evitare indesiderabili effetti sinergici, antagonistici o avversi. Per quanto comunemente usati come coadiuvanti, i dati a supporto dell uso di antistaminici da banco quali la difenidramina per il trattamento dell insonnia sono piuttosto limitati. Un numero ridotto di trial controllati e randomizzati condotti sugli H 1 -antagonisti hanno suggerito un miglioramento soggettivo complessivo, ma questi studi sono stati condotti su un numero ridotto di partecipanti, hanno rilevato una durata comparativamente ridotta e mancano di dati oggettivi 36. Per quanto ci siano prove sostanziali del fatto che gli antistaminici di prima generazione inducano sedazione, esistono pochi dati clinici a supporto di un miglioramento significativo quando questi agenti vengono somministrati di notte. Le proprietà lipofiliche consentono alla difenidramina di attraversare rapidamente la barriera ematoencefalica, inducendo sedazione 11. Oltre all attività primaria in relazione ai recettori H 1, gli antistaminici agiscono anche a livello di recettori serotoninergici, colinergici e alfa-adrenergici centrali con gradi diversi, producendo significativi effetti collaterali 6. La dose raccomandata di difenidramina varia da 25 a 75 mg da assumersi al momento di coricarsi 36. Un aumento nel dosaggio non produce un aumento lineare della risposta. Frequentemente, una sedazione mattutina residua correlata alla dose, effetto hangover, si verifica a causa della prolungata emivita di eliminazione 6,11,35. L antagonismo per i recettori muscarinici induce effetti anticolinergici (per esempio, secchezza delle fauci, secchezza degli occhi, ritenzione urinaria, costipazione, vista annebbiata e delirio) e se ne dovrebbe tener conto, soprattutto negli anziani 35. Gli antistaminici, inoltre, possono provocare sbandamenti, incidere sulla guida e sulla soglia di crisi dei pazienti affetti da epilessia. Ci sono alcune indicazioni sul fatto che si possa sviluppare tolleranza all effetto sedativo previsto entro il quarto giorno di trattamento, rendendo il trattamento inefficace nell induzione ma ancora in grado di produrre effetti collaterali indesiderabili 36. Opzioni erboristiche/naturali/alternative: i pazienti possono percepire gli integratori alimentari e i prodotti di erboristeria come alternative più naturali e sicure rispetto ai farmaci da prescrizione o da banco. I dati a supporto della sicurezza e dell efficacia di questi prodotti sono deboli a causa dei pochi soggetti studiati, della durata limitata del trattamento e delle variazioni nei dosaggi e nelle formulazioni dei prodotti in questione. Inoltre, dal momento che questi prodotti vengono commercializzati come integratori alimentari/erboristici, la loro produzione non è regolata dalla legislazione in termini di qualità e uniformità e possono pertanto esistere potenziali differenze tra produttori, formulazioni e lotti di prodotto 33. La melatonina e la valeriana vengono comunemente usate come blandi ipnotici e le prove supportano il loro uso contro i sintomi dell insonnia in certe popolazioni 37. La kava (kava kava, Piper methysticum) è meglio conosciuta per il suo uso come ansiolitico, ma è spesso usata anche per le sue proprietà sedative in caso di insonnia, nonostante non ci siano prove a sostegno della sua efficacia 37. Inoltre, la kava è considerata non sicura a causa di una sua riportata epatotossicità alle dosi quotidiane raccomandate (da 70 a 280 mg al momento di coricarsi) e, pertanto, se ne dovrebbe sconsigliare l uso 37. L L-triptofano, un aminoacido precursore della melatonina e della serotonina, è stato ritirato dal mercato a causa dei numerosi casi riportati di sindrome eosinofilia-mialgia (EMS) 37. Tuttavia, il suo prodotto derivato il 5-idrossi triptofano (5-HTP) è ancora disponibile. Per nessuno dei due prodotti esistono prove affidabili della loro efficacia contro l insonnia ed il loro uso dovrebbe essere sconsigliato a causa della possibile contaminazione in grado di condurre all EMS 37. Non ci sono abbastanza prove a sostegno dell efficacia e della sicurezza di altri prodotti naturali pubblicizzati per i loro effetti sedativi (per esempio, camomilla, fiore della passione, coenzima Q10, luppolo, melissa, lavanda e scutellaria) nel trattamento dei disturbi 37. Melatonina: come già precedentemente sottolineato, la melatonina produce effetti sul ritmo circadiano. Tuttavia, l uso della melatonina per il trattamento dell insonnia non è supportato da dati rigorosi 37. Molti degli studi condotti a tal riguardo sono di modesta qualità e strutturazione ed hanno prodotto risultati incoerenti e conflittuali 38. Alcuni trial hanno documentato un miglioramento nella durata e nella latenza, ma non nella sua qualità. In caso di cambiamento di fuso orario, l assunzione di melatonina un ora prima del momento stabilito per il sonno può essere efficace per l insonnia associata al jet lag 29,37. La melatonina è considerata generalmente sicura alle dosi raccomandate (da 0,3 a 5 mg da assumersi da 30 a 120 minuti prima di coricarsi) e per un uso a breve termine ed è probabilmente sicura se assunta per via orale fino a due anni 37. Gli effetti residui il mattino seguente non sono frequenti 37. A causa del numero limitato di studi, la sicurezza nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non è stata dimostrata; pertanto, l uso della melatonina in questa fascia di popolazione non è consigliato 37.

10 Gli effetti collaterali più comunemente riportati comprendono stanchezza, sbandamenti, cefalea, irritabilità e sonnolenza 29. Effetti collaterali meno frequenti possono essere cambiamenti dell umore, ipotensione, formazione di placche aterosclerotiche, iperglicemia, moderati disturbi gastrointestinali, aumento della pressione intraoculare e fluttuazioni degli ormoni riproduttivi e tiroidei 29,37. Si raccomanda cautela nei pazienti con disordini vascolari e in quelli sottoposti a terapia immunosoppressiva, dal momento che la melatonina può causare vasocostrizione ed aumentare la risposta immunitaria 37. Dosaggi elevati (da 75 a 300 mg/giorno) possono inibire l ovulazione e contribuire all infertilità nelle donne 29. I casi riportati sollevano preoccupazioni circa un aumento di emorragie, convulsioni, sintomi psicotici e disorientamento in caso di sovradosaggio di melatonina 37. Dovrebbe essere osservata una particolare cautela nei pazienti che assumono warfarin o altri farmaci che incidono sulla coagulazione e l attività delle piastrine. Valeriana (Valeriana officinalis): la valeriana o radice di valeriana viene usata comunemente nel trattamento dell insonnia e dell ansia. Il composto originario può contenere fino a 150 composti individuali 37. Si ritiene che i valepotriati ed i componenti dell acido valerenico contribuiscano agli effetti sedativi della valeriana 39. I suoi effetti sul sonno non sono chiari, ma si è ipotizzato che questi siano imputabili all attività GABAergica a livello di siti pre e postsinaptici 40. Il caratteristico odore sgradevole associato alla valeriana è dovuto all acido isovalerico Marzo/Aprile 2009 Credit: Prof. Dr. Otto Wilhelm Thomé «Flora von Deutschland Österreich und der Schweiz», 1885, Gera, Germany. In Italia la valeriana è disponibile come medicinale da banco, da sola o in associazione con biancospino, camomilla, luppolo, melissa o passiflora, per il trattamento dei disturbi e l ansia. Un riesame sistematico dei trial clinici randomizzati di valutazione dell efficacia della valeriana in caso di insonnia ha rilevato che il suo impiego per un breve periodo riduce la latenza, migliora il sonno soggettivo e favorisce il mantenimento 39,40. I trial clinici non ne hanno invece valutato la tolleranza, la dipendenza, i sintomi da astinenza ed il rebound a seguito dell interruzione dell assunzione 39. Le dosi studiate per l insonnia negli adulti variano da 1,5 a 3 g di erba medicinale/radice, corrispondenti a una dose compresa tra 400 e 900 mg di estratto acquoso, da assumersi da 30 a 60 minuti prima di coricarsi. Studi più recenti hanno rilevato dei risultati positivi con una dose giornaliera di 600 mg assunta un ora prima di coricarsi 37,39. La valeriana può inoltre essere assunta un ora prima di andare a letto sotto forma di tisana preparata mettendo in infusione da 1,5 a 3 g di radice per un tempo compreso tra 5 e 10 minuti in 150 ml di acqua portata ad ebollizione 39. Non ci sono dati sufficienti per consigliare una terapia a base di valeriana nei ragazzi di età inferiore ai 18 anni 39,40. La valeriana è ben tollerata fino a quattro/sei settimane ed è probabile che sia sicura se assunta per via orale alle dosi raccomandate. In relazione al suo uso, sono stati riportati blandi effetti collaterali quali sbandamenti, hangover, cefalea, insonnia, eccitabilità, atassia, agitazione ed ipotermia, per quanto non superiori a quelli riscontrati con il placebo 39. Nei pazienti con una

11 storia di patologia cardiaca sottoposti a terapia con valeriana a lungo termine si dovrebbe prendere in considerazione la possibilità di tachicardia per astinenza. In relazione ad alcuni prodotti composti contenenti valeriana è stata rilevata epatotossicità 37,39. Per quanto non sia chiaro se la valeriana in se stessa sia epatotossica o meno, il suo uso in pazienti con disfunzione epatica è controindicato. A causa del rischio di effetti additivi, l uso concomitante della valeriana con altri agenti sedativi dovrebbe essere evitato 37. Conclusioni L insonnia è una condizione diffusa associata ad una significativa morbilità 1,2. L incapacità di preservare il sonno notturno è stata associata ad eccessiva sonnolenza diurna, oltre che a conseguenze negative in termini psicosociali e di qualità della vita riportate dai pazienti 1,3,6. Inoltre, all insonnia non trattata sono associate significative conseguenze economiche e mediche 1,34. Migliorare i disturbi relativi all addormentamento ed al mantenimento del sonno senza effetti negativi sulle funzioni diurne del paziente rappresenta un importante obiettivo terapeutico del trattamento dell insonnia. Il trattamento dei disturbi prevede approcci tanto non farmacologici quanto farmacologici. Le strategie non farmacologiche per il trattamento dell insonnia possono dare dei miglioramenti, ma la risposta al trattamento può variare e le strategie in questione restano sottoutilizzate 3,8,9,34. Le BZ sono state ampiamente studiate ed impiegate comunemente nel trattamento farmacologico dell insonnia, pur presentando dei limiti significativi 6,11. Gli ipnotici non-benzodiazepinici offrono un efficacia ipnotica simile a quella delle BZ ma possono offrire un minor rischio di tolleranza a lungo termine e di effetto hangover il giorno successivo 6,34. L eszopiclone è l unico agente non-bz studiato in trial di durata fino a 6/12 mesi 13,26,27. Il trazodone ed i prodotti da banco offrono un alternativa. Tuttavia, nonostante il loro uso molto diffuso, esistono poche informazioni sulla sicurezza e l efficacia di questi agenti nel trattamento dell insonnia ed essi dovrebbero essere usati con cautela. Il ramelteon, un agonista dei recettori della melatonina, rappresenta un ulteriore opzione per il trattamento dell insonnia, ma occorrerebbero ulteriori esperienze cliniche per stabilire se questo farmaco possa offrire vantaggi significativi rispetto alle non-bz 29. In generale, la terapia non farmacologica e la terapia farmacologica usate dai soggetti che soffrono di disturbi dovrebbero prendere in considerazione le specifiche cause sottostanti. Alla terapia farmacologica si dovrebbe ricorrere con adeguata attenzione, alle minime dosi efficaci e per la durata minima richiesta 6. 11

12 Siti Internet Per agevolare il farmacista nella ricerca di approfondimenti e informazioni aggiuntive presentiamo una valutazione qualitativa (da 1 a 4) dei siti Internet segnalati. Oltre alla pertinenza dei contenuti presenti rispetto all argomento oggetto del corso, i criteri utilizzati sono: quantità e qualità delle informazioni e dei servizi proposti, chiarezza e precisione espositiva, aggiornamento e referenze dei dati proposti, facilità di navigazione. Se disponibili, viene fornita una valutazione prioritaria ai siti in lingua italiana. Sito dell Associazione Italiana Medicina del Sonno (AIMS), società scientifica multidisciplinare le cui finalità istituzionali sono quelle di promuovere la ricerca scientifica e la formazione clinica rivolta alla diagnosi e al trattamento dei disturbi e della veglia. Sul sito c è l elenco completo dei Centri di Medicina del Sonno presenti in Italia, l elenco dei congressi sul tema che si svolgono nel corso dell anno sul territorio nazionale. Si trovano, inoltre, dei documenti prodotti dall AISM come ad esempio le Linee Guida di Procedura Diagnostica nella Sindrome delle Apnee Ostruttive nel Sonno dell Adulto. Sito della Fondazione San Raffaele di Milano che ha un Centro di Medicina del Sonno. Sul sito è presentata l equipe medica che ci lavora e i progetti di ricerca che vengono promossi. Sono presentati, inoltre, i percorsi diagnostici effettuati sulle persone che si ricoverano presso il Centro. Sito dell Istituto di Psicologia e Psicoterapia Comportamentale e Cognitiva che ha per scopo la promozione di studi e ricerche nell ambito della psicologia e della psicoterapia. Sul sito c è una parte dedicata al problema dell insonnia e si trovano alcuni consigli per migliorare l igiene. Istruzioni per la compilazione questionario ECM La prova è superata con l 80% delle risposte esatte (11 su 13); scegliere una sola risposta esatta per ogni domanda; per lo studio e l attività didattica di ogni corso di Obiettivo Farmacista è previsto un tempo di 2 ore e 40 minuti; il superamento di ogni singolo Corso eroga 2 crediti ECM; bisogna disporre di un computer connesso ad internet, accedere al sito e compilare il questionario ECM seguendo le istruzioni contenute all interno del sito; la pubblicazione dei questionari su Internet è contemporanea alla pubblicazione dei corsi sulla rivista; per qualsiasi dubbio sulle modalità di acquisizione crediti OF qui indicate chiamare attivo dalle 9 alle

13 Schede di informazione al paziente Gestire il problema dell insonnia Che cos è l insonnia? L insonnia è un disturbo caratterizzato dal ritardo nell addormentamento, da una difficoltà nel mantenimento con numerosi o prolungati risvegli notturni, o da una durata inadeguata con risvegli notturni. L insonnia può essere transitoria (da una a tre notti), a breve termine (meno di un mese) ed insonnia cronica (un mese o più). Quanti ne soffrono? L insonnia colpisce il 20-30% della popolazione che vive nei Paesi occidentali. In Italia le stime riferiscono che gli insonni adulti sono oltre 12 milioni, in pratica una persona su quattro. La probabilità per le donne di essere insonni è del 50% superiore a quella degli uomini. Cosa provoca l insonnia? L insonnia può essere provocata dall assunzione di alcuni farmaci (es. antibiotici, antipertensivi, soppressori dell appetito, etc.), può essere causata da stress, depressione, malattie fisiche o mentali, allergie alimentari e scadente igiene del sonno (abitudini sbagliate quali andare a letto nei momenti sbagliati, uso di eccitanti, attività fisica intensa prima di andare a dormire, etc.), uso di alimenti con effetti stimolanti (caffè, cacao, etc.). Come può essere curata l insonnia? Per curare l insonnia esistono sia trattamenti non farmacologici (strategie comportamentali) che farmacologici (farmaci soggetti a prescrizione medica e non soggetti a prescrizione medica). Strategie comportamentali/igiene. Evitare l assunzione di caffeina e di altri stimolanti, di alcol e di nicotina soprattutto poche ore prima di coricarsi; mantenere regolare il ciclo sonno-veglia ed evitare di dormire durante il giorno; praticare regolarmente attività fisica, ma non troppo vicino al momento di coricarsi; ridurre al minimo rumore, luce ed evitare una temperatura troppo elevata o troppo bassa in camera da letto; coricarsi soltanto quando si ha sonno ed evitare di stare troppo tempo a letto da svegli (più di 20 minuti) ; servirsi della camera da letto soltanto per il sonno e l intimità; limitare l assunzione di liquidi ed evitare pasti pesanti prima di coricarsi, ma fare un leggero spuntino in caso di fame. Strategie farmacologiche (farmaci soggetti a prescrizione medica) I farmaci più comunemente prescritti per l insonnia sono le benzodiazepine. In Italia sono in commercio le seguenti: brotizolam, estazolam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, lormetazepam, nitrazepam, nordazepam, temazepam e triazolam. Questi farmaci vanno assunti sotto controllo medico. Farmaci o prodotti non soggetti a prescrizione medica Il farmacista può consigliare il paziente insonne nello scegliere alcuni farmaci o prodotti naturali che aiutano nel risolvere il problema dell insonnia. Tra di essi ci sono gli antistaminici e prodotti naturali (melatonina e valeriana). La melatonina, sostanza naturale secreta di notte dalla ghiandola pineale posta alla base del cervello, migliora la durata e la latenza (ritardo nell addormentamento). Tuttavia, l uso della melatonina non è supportato da dati rigorosi ed è sconsigliato perciò sotto i 18 anni di età. La valeriana è una pianta a fiore appartenente alla famiglia delle Valerianacee. Gli studi hanno rilevato che riduce la latenza, migliora il sonno soggettivo e favorisce il mantenimento. TIMBRO FARMACIA Insonnia - Ultimo aggiornamento 24/06/2009 NOTA. Le informazioni fornite hanno lo scopo di informare ed educare ma non possono in alcuna maniera sostituire la valutazione medica, il consiglio, la diagnosi o il trattamento prescritti da medico o farmacista. I contenuti presentati vengono revisionati periodicamente e quando nuove informazioni mediche sono disponibili. Sul foglietto illustrativo presente nella confezione del farmaco o del prodotto che sta assumendo troverà tutte le informazioni complete al riguardo.

14 1. Walsh JK. Clinical and socioeconomic correlates of insomnia. J Clin Psychiatry. 2004;65(suppl 18): American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision (DSM-IV-TR). Washington, DC: American Psychiatric Publishing, Inc; Sateia MJ, Pigeon WR. Identification and management of insomnia. Med Clin North Am. 2004;88: Silber MH. Clinical practice. Chronic insomnia. N Engl J Med. 2005;353: Pagel JF. Medications and their effects on sleep. Prim Care. 2005;32: Mendelson WB, Roth T, Cassella J, et al. The treatment of chronic insomnia: drug indications, chronic use and liability. Summary of a 2001 New Clinical Drug Evaluation Unit meeting symposium. Sleep Med Rev. 2004;8: Ropper AH, Brown RH. Sleep and its abnormalities. In: Ropper AH, Brown RH, eds. Adams and Victors Principles of Neurology. 8th ed. New York, NY: McGraw Hill Co, Inc; 2005: Morin CM, Hauri PJ, Espie CA, et al. 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15 Questionario ECM di valutazione apprendimento - Corso 5 Approccio farmacologico al trattamento dell insonnia cronica Scegliere una sola risposta esatta per ogni domanda. Per superare il test è necessario rispondere correttamente almeno al 80% delle domande (11 su 13) 1. Secondo le stime, quanti milioni di italiani soffrono di insonnia cronica? a. 2 b. 4 c. 8 d L insonnia cronica è caratterizzata da sintomi che si presentano: a. occasionalmente per più di un anno b. ogni notte per due settimane c. la maggior parte delle notti per almeno un mese d. ogni mese 3. L incidenza dell insonnia è maggiore tra: a. gli uomini b. le donne c. gli adolescenti d. nessuna delle categorie precedenti 4. Quale tra le seguenti strategie non farmacologiche induce una blanda privazione per favorire un addormentamento più rapido ed una migliore qualità? a. restrizione b. terapia cognitiva c. controllo dello stimolo d. biofeedback 5. Quale tra le seguenti strategie non farmacologiche si raccomanda di includere in ogni pianificazione di trattamento per pazienti con sintomi di disturbi? a. restrizione b. intenzione paradossa c. terapia di rilassamento d. educazione all igiene 6. Quale tra le seguenti tecniche di igiene del sonno può migliorare la qualità e la quantità? a. limitare i pasti pesanti e l assunzione di liquidi prima di coricarsi b. bere una bevanda alcolica immediatamente prima di coricarsi c. inserire brevi pisolini nella routine quotidiana d. limitare l attività fisica durante la routine quotidiana 7. Le benzodiazepine riducono la latenza del sonno ed aumentano il tempo totale di sonno grazie alla loro capacità di aumentare l attività di. a. melatonina b. GABA c. serotonina d. istamina Quale tra le seguenti affermazioni descrive meglio le potenziali complicazioni derivanti dall assunzione di benzodiazepine a lunga emivita? a. sonnolenza il giorno successivo ed effetto prolungato dopo la cessazione dell assunzione b. addormentamento immediato ed eliminazione rapida c. assenza di effetti collaterali d. iperstimolazione il mattino successivo 9. Quale tra le seguenti affermazioni è vera in relazione all eszopiclone? a. si tratta dell isomero S dello zopiclone b. la tolleranza ai suoi effetti si sviluppa rapidamente c. la dose non deve essere ridotta negli anziani d. si tratta di una nuova benzodiazepina a breve durata d azione 10. I benefici osservati in relazione all uso dell eszopiclone comprendono: a. nessuna potenziale interazione tra farmaci b. può essere assunto entro quattro ore prima del risveglio c. non è stata osservata tolleranza d. nessun effetto indesiderato riportato 11. Il meccanismo di azione di quale farmaco comporta un legame selettivo con i recettori di un ormone endogeno? a. temazepam b. difenidramina c. valeriana d. ramelteon 12. Il trazodone dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti affetti da: a. depressione b. patologia cardiovascolare c. insonnia con difficoltà a prendere sonno d. ipotiroidismo 13. Quale tra i seguenti farmaci è considerato non sicuro a causa della sua riportata epatotossicità? a. valeriana b. kava c. melatonina d. 5-idrossi triptofano