La terapia con statine si associa a ridotti livelli di small, dense lowdensity lipoprotein nei pazienti in dialisi peritoneale

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1 La terapia con statine si associa a ridotti livelli di small, dense lowdensity lipoprotein nei pazienti in dialisi peritoneale Anna Clementi 1,2,3, Jeong Chul Kim 1,2,4, Matteo Floris 1,2,5, Dinna N Cruz1 2, Francesco Garzotto 1,2, Monica Zanella 1,2, Federico Nalesso 1,2, Alessandra Brendolan 1,2, Antonio Fortunato 6, Davide Giavarina 6, Giuliano Soffiati 6, Claudio Ronco 1,2. 1Dipartimento di Nefrologia, Dialisi e Trapianti, Ospedale San Bortolo, Vicenza 2International Renal Research Institute (IRRIV), Vicenza 3Dipartimento di Nefrologia e Dialisi, Policlinico Universitario, Catania 4Institute of Medical and Biological Engineering, Medical Research Center, Seoul National University, Seoul, Korea 5Dipartimento di Nefrologia, Ospedale San Michele,Cagliari 6Laboratorio di Chimica Clinica ed Ematologia, Ospedale San Bortolo, Vicenza RIASSUNTO Le patologie cardiovascolari rappresentano un importante causa di morbilità e di mortalità tra i pazienti in emodialisi ed i pazienti in dialisi peritoneale, e le alterazioni del metabolismo lipidico svolgono un ruolo fondamentale nella loro patogenesi. In particolare, i livelli plasmatici di small, dense low-density lipoprotein (sd-ldl), sono considerati un fattore emergente di rischio cardiovascolare. I pazienti in dialisi peritoneale presentano generalmente un profilo lipidico maggiormente alterato rispetto ai pazienti in emodialisi, probabilmente a causa delle interferenze metaboliche indotte dal liquido di dialisi peritoneale. Le statine sono attualmente i farmaci maggiormente utilizzati nel trattamento delle alterazioni del metabolismo lipidico e, sebbene sia nota la loro efficacia nella riduzione dei livelli di tutte le classi di LDL, il loro effetto sui livelli di sd-ldl rimane ancora dibattuto. Sono relativamente pochi i dati riguardanti l effetto delle statine sui livelli plasmatici di sd-ldl nei pazienti in emodialisi, e nessuno studio è stato fino ad oggi effettuato su pazienti in dialisi peritoneale. Pertanto, abbiamo deciso di confrontare il profilo lipidico ed i valori di sd-ldl di due popolazioni di pazienti, in emodialisi ed in dialisi peritoneale. Abbiamo inoltre valutato il possibile effetto delle statine sulle diverse frazioni LDL e sui livelli plasmatici di sd-ldl in entrambi i gruppi di pazienti. I nostri dati suggeriscono che la terapia con statine potrebbe essere efficace nel ridurre sia il valore assoluto che la percentuale di sd-ldl in pazienti con alterazioni più marcate del profilo lipidico, come i pazienti in dialisi peritoneale. Tali farmaci non sembrano, invece, essere ugualmente efficaci nel ridurre i valori di sd-ldl nei pazienti in emodialisi con altre co-morbidità in grado di alterare il profilo lipidico, quali l ipertensione arteriosa ed il diabete mellito. Studi su più ampie popolazioni di pazienti in emodialisi e in dialisi peritoneale, potrebbero fornire ulteriori dati sulle sd- LDL e sul loro ruolo nella patogenesi delle patologie cardiovascolari. Parole chiave: Statine; Small, dense-ldl; Dialisi Peritoneale; Emodialisi ABSTRACT Statin therapy is associated with decreased small, dense low-density lipoprotein levels in patients undergoing peritoneal dialysis. Cardiovascular disease is a major cause of morbidity and mortality among hemodialysis (HD) and peritoneal dialysis (PD) patients, and dyslipidemia plays an important role in its pathogenesis. In particular, small, dense LDL (sd-ldl) particles have been recently highlighted as an emerging cardiovascular risk factor. PD patients exhibit a more overtly abnormal lipid profile than HD patients, probably due to the metabolic interference of the peritoneal dialysis fluid. Statins are the main drugs for the treatment of dyslipidemia and they are able to decrease all LDL subclasses levels, but it remains unclear whether they can influence the proportion of sd-ldl. Only few studies regarding the effect of statins on the proportion of these particles have been performed in HD patients and, to our knowledge, no trials have been carried out in PD patients. Therefore, we compared the lipid profile and the proportion of sd-ldl in two populations of HD and PD patients. Our study suggests that statin therapy may be effective in reducing both the absolute amount and the proportion of sd-ldl in patients with a more overtly abnormal lipid profile, such as patients undergoing peritoneal dyalisis. Statins do not seem to be effective in altering sd-ldl levels in patients undergoing hemodialysis with other factors that can influence LDL subfractions generation, such as hypertension and diabetes mellitus. If and when our results prove to be reproducible in large-scale studies, such studies should provide new insights into sd-ldl and its actual role in atherogenesis in patients undergoing hemodialysis or peritoneal dialysis. Key words: Statins; Small, dense-ldl; Peritoneal Dialysis; Hemodialysis INTRODUZIONE Le patologie cardiovascolari rappresentano un importante causa di morbilità e di mortalità tra i pazienti in emodialisi ed i pazienti in dialisi peritoneale 1,2. Le alterazioni del metabolismo lipidico sono considerate importanti fattori di rischio cardiovascolare sia nella popolazione generale 3, che nei pazienti con insufficienza renale in fase terminale 4. I pazienti in emodialisi presentano generalmente un profilo lipidico caratterizzato da normali livelli di colesterolo totale (CT) e di colesterolo LDL (C-LDL), aumentati livelli di trigliceridi (TG) e ridotti livelli di colesterolo HDL (C- 268 LigandAssay 16 (3) 2011

2 HDL) 4, moderato aumento di apoproteine B ed E (Apo B and Apo E), marcato incremento di apoproteina C-III (Apo C-III), marcata riduzione di apoprotenia A-I e A-II (Apo A-I and Apo A-II) 5. I pazienti in dialisi peritoneale presentano alterazioni lipidiche più marcate rispetto ai pazienti in emodialisi, probabilmente a causa delle interferenze metaboliche indotte dal liquido di dialisi peritoneale 4. Diversi sono, infatti, gli studi che hanno evidenziato aumentati livelli di CT, C-LDL, Apo B, TG e small, dense low-density lipoprotein (sd-ldl) e ridotti livelli di C-HDL nei pazienti in dialisi peritoneale, confrontati con pazienti in emodialisi Le statine sono i farmaci maggiormente utilizzati nel trattamento delle alterazioni del metabolismo lipidico e sono inoltre efficaci nella prevenzione degli eventi cardiovascolari. Il recente studio SHARP (Study of Heart and Renal Protection), condotto su pazienti in emodialisi e pazienti con insufficienza renale cronica in terapia conservativa, ha evidenziato un effetto positivo sugli eventi cardiovascolari dell associazione simvastatina ed ezetimibe 11. I livelli plasmatici di sd-ldl, sono stati recentemente annoverati tra i fattori emergenti di rischio cardiovascolare dal National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III 12. Sebbene sia nota la loro efficacia nella riduzione dei livelli plasmatici di tutte le classi di LDL, il loro effetto sui livelli di sd-ldl rimane ancora dibattuto Inoltre, sono relativamente pochi i dati riguardanti l effetto delle statine sui livelli plasmatici di sd-ldl nei pazienti in emodialisi, e nessuno studio è stato fino ad oggi effettuato in pazienti in dialisi peritoneale. Pertanto, abbiamo deciso di confrontare il profilo lipidico ed i valori di sd-ldl in due popolazioni di pazienti, emodializzati e pazienti in dialisi peritoneale. Abbiamo, inoltre, valutato l effetto delle statine sulle diverse frazioni LDL e sui livelli plasmatici di sd-ldl in entrambi i gruppi di pazienti. MATERIALI E METODI Pazienti Questo studio è stato condotto presso il Dipartimento di Nefrologia, Dialisi e Trapianto dell Ospedale San Bortolo di Vicenza, Italia, previa approvazione da parte del comitato etico locale. Sono stati arruolati tutti i pazienti in emodialisi e in dialisi peritoneale del nostro centro. La popolazione in studio includeva 180 pazienti, di cui 101 in emodialisi e 79 in dialisi peritoneale. L età media dei pazienti era 66±13,9 anni per i pazienti in emodialisi e 58±15,9 anni per i pazienti in dialisi peritoneale. I maschi costituivano il 67,3% ed il 59,5% dei pazienti in emodialisi ed in dialisi peritoneale, rispettivamente. Tra i pazienti in emodialisi, 84 (83%) erano ipertesi e 28 (27%) erano diabetici di tipo II. Tra i pazienti in dialisi peritoneale, 64 (81%) erano affetti da ipertensione arteriosa e 15 (19%) erano affetti da diabete mellito tipo II. Entrambe le popolazioni di pazienti sono state suddivise in due gruppi, in base all assunzione di statine da almeno sei settimane dal momento della valutazione del profilo lipidico. I gruppi trattati con statine includevano 27 e 54 pazienti in emodialisi ed in dialisi peritoneale, rispettivamente. Questi pazienti assumevano atorvastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, e rosuvastatina. Abbiamo confrontato il profilo lipidico dei pazienti in emodialisi con quello dei pazienti in dialisi peritoneale. Abbiamo, inoltre, confrontato l effetto delle statine sui livelli delle sd-ldl tra pazienti in emodialisi e pazienti in dialisi peritoneale e tra pazienti che assumevano il farmaco e pazienti non trattati di entrambi i gruppi. Metodi di dosaggio Il colesterolo sd-ldl è stato misurato mediante LDL- EX SEIKEN homogeneous Assay, (DENKA SEIKEN CO., LTD, Chuo-KU, Tokyo, Japan) su un sistema di chimica clinica ADVIA 2400 (Siemens Healthcare Diagnostic Inc., Deerfield, IL, USA) 18,19. Il saggio consiste di due fasi, e utilizza tensioattivi ed enzimi che selettivamente reagiscono con certi gruppi di lipoproteine. Nella prima fase, le lipoproteine non sd-ldl (chilomicroni, VLDL, IDL, LDL e HDL) vengono decomposte da un tensioattivo (polyoxyethylene benzylphenyl ether derivative) e da una sfingomielinasi. Il colesterolo rilasciato da tali lipoproteine non sd- LDL viene degradato ad acqua e ossigeno mediante l azione degli enzimi. Gli esteri del colesterolo vengono idrolizzati dalla colesterolo esterasi e poi ossidati dalla colesterolo ossidasi. Il perossido di idrogeno prodotto viene quindi decomposto in acqua e ossigeno dalla catalasi. Nella seconda fase, un altro tensioattivo (polyoxyethylene styrenephenyl ether derivative) rilascia il colesterolo solo dalle particelle sd-ldl e quindi viene effettuato un dosaggio standard per il colesterolo. Analisi statistica L analisi statistica è stata effettuata con l utilizzo della versione 17 del software SPSS (SPSS Inc.; Chicago, IL). Le variabili continue sono state espresse come media e deviazione standard e confrontate utilizzando il test t di Student. Le variabili non continue sono state espresse in percentuale e confrontate con l utilizzo del test Chi-square o del test di Fisher. Valori di probabilità <0,05 sono stati considerati statisticamente significativi. RISULTATI La Tabella 1 riporta le differenze nel profilo lipidico tra pazienti in emodialisi e pazienti in dialisi peritoneale. I pazienti in emodialisi presentavano livelli significativamente inferiori di CT (p=), di TG (p=0,007), di C-LDL (p=) e di Apo B (p=). Sia il valore assoluto che la percentuale di sd-ldl erano significativamente più elevate nei pazienti in dialisi peritoneale rispetto ai pazienti in emodialisi (p=). Nessuna differenza significativa in termini di valore di C-HDL è stata riscontrata tra i due gruppi di pazienti (p=0,602), sebbene i livelli di Apo A-I fossero significativamente maggiori nei pazienti in dialisi peritoneale (p=0,003). Come mostrato nella Tabella 2, tra i pazienti in emodialisi il gruppo trattato con statine presentava livelli inferiori di CT (p=0,002), di C-LDL (p=0,002), di C-HDL (p=), di Apo A-I (p=0,009), di Apo B (p=0,006). Nessuna differenza significativa in termini di valore assoluto e percentuale di sd-ldl è stata riscontrata tra i due gruppi (p=0,058 e p=0,745, rispettivamente). LigandAssay 16 (3)

3 Tabella 1 Variabili Età (anni) Maschi (%) Ipertensione (%) Diabete Mellito (%) Uso di statine (%) Colesterolo totale (mg/dl) Trigliceridi (mg/dl) Colesterolo LDL (mg/dl) Colesterolo HDL (mg/dl) Apo A I (mg/dl) Apo B (mg/dl) Valore assoluto sd-ldl (mg/dl) Proporzione sd-ldl (%) Emodialisi (n=101) 66±13,9 68 (67,3) 84 (83) 28 (28) 27 (26,7) 148,9 ±4,3 140,0±76,7 84,2±27,0 45,2±15,3 123,4±25,2 69,7±20,6 17±9 23±8 Dialisi Peritoneale (n=79) 58±15,9 47 (59,5) 64 (81) 15 (19) 54 (64,8) 176,5±42,4 184,2±136,3 98,5±28,8 46,4±15,5 134,9±26,2 91,7±24,2 27±16 28±10 p Value 0,348 0,845 0,218 0,007 0,602 0,003 Tabella 2 Emodialisi (n=101) Variabili Età (anni) Maschi (%) Ipertensione (%) Diabete Mellito (%) Colesterolo totale (mg/dl) Trigliceridi (mg/dl) Colesterolo LDL (mg/dl) Colesterolo HDL (mg/dl) Apo A I (mg/dl) Apo B (mg/dl) Valore assoluto sd-ldl (mg/dl) Proporzione sd-ldl (%) Gruppo Statine (n=27) 69±11,6 20 (74,1) 27 (100) 14 (52) 131,7±31,3 149,9±63,2 70,4±21,4 37,8±8,9 112,7±24,8 62,1±13,8 15±5 24±7 Gruppo Controllo (n=74) 65±14,5 48 (64,9) 57 (77) 14 (19) 155,1±33,3 137,3±81,2 89,3±27,2 47,9±16,2 127,3±24,4 72,5±22,0 18±10 23±8 p Value 0,221 0,475 0,005 0,002 0,002 0,468 0,002 0,009 0,006 0,058 0,745 Tabella 3 Dialisi Peritoneale (n=79) Variabili Età (anni) Maschi (%) Ipertensione (%) Diabete Mellito (%) Colesterolo totale (mg/dl) Trigliceridi (mg/dl) Colesterolo LDL (mg/dl) Colesterolo HDL (mg/dl) Apo A I (mg/dl) Apo B (mg/dl) Valore assoluto sd-ldl (mg/dl) Proporzione sd-ldl (%) Gruppo Statine (n=54) 58±16,9 34 (63) 42 (78) 12 (22) 168,4±36,5 165,9±88,9 92,9±27,6 45,8±14,7 134,7±25,2 85,7±20,5 23±10 26±8 Gruppo Controllo (n=25) 57±17,1 13 (50) 23 (88) 3 (11) 202,4±64,1 223,8±201,4 110,5±28,3 47,7±17,3 135,1±28,9 104,5±26,9 35±22 32±12 p Value 0,632 0,461 0,365 0,365 0,011 0,180 0,010 0,618 0,956 0,013 0, LigandAssay 16 (3) 2011

4 La Tabella 3 mostra le differenze tra i profili lipidici dei pazienti in dialisi peritoneale in trattamento con statine ed in assenza di terapia. I pazienti che assumevano statine presentavano livelli significativamente inferiori di CT (p=0,011), di C-LDL (p=0,01), di Apo B (p=). Nessuna differenza significativa è stata riscontrata tra i due gruppi in termini di TG (p=0,18), di C-HDL (p=0,618) e di Apo A-I (p=0,956). Sia il valore assoluto che la percentuale di sd-ldl erano significativamente inferiori nei pazienti in trattamento con statine rispetto al gruppo non trattato (p=0,013 e p=0,036, rispettivamente). DISCUSSIONE In questo studio, la terapia con statine sembra associarsi a livelli inferiori di sd-ldl, sia in valore assoluto che in proporzione, in pazienti in dialisi peritoneale, ma non in pazienti in emodialisi. Diversi sono i fattori in grado di alterare il profilo lipidico, e conseguentemente i valori delle differenti frazioni di LDL, e tra questi l età, il sesso maschile, l ipertensione arteriosa ed il diabete mellito, svolgono un ruolo fondamentale. Per tale motivo, abbiamo deciso di considerare tra le caratteristiche dei pazienti l età media, la percentuale di pazienti di sesso maschile, di pazienti affetti da ipertensione arteriosa e da diabete mellito. Abbiamo confrontato il profilo lipidico dei pazienti in emodialisi con quello dei pazienti in dialisi peritoneale. Le popolazioni in studio presentavano caratteristiche simili in termini di percentuale di pazienti di sesso maschile, di pazienti affetti da ipertensione arteriosa e da diabete mellito. Nonostante un maggior numero di pazienti in terapia con statine (p=), e un età significativamente inferiore (p=), i pazienti in dialisi peritoneale presentavano un profilo lipidico maggiormente alterato rispetto ai pazienti in emodialisi, con livelli maggiori di CT, C-LDL, TG, Apo-B e sd-ldl, sia in valore assoluto che in percentuale. Questi dati sono supportati da precedenti studi condotti su pazienti in dialisi peritoneale Un ampio studio multicentrico effettuato su 564 pazienti in emodialisi e 168 pazienti in dialisi peritoneale aveva precedentemente dimostrato alterazioni del profilo lipidico più marcate nel secondo gruppo di pazienti rispetto al primo 20. Diversi sono i fattori coinvolti nella patogenesi delle alterazioni del profilo lipidico nei pazienti in dialisi peritoneale. Primo tra tutti, la presenza di elevate concentrazioni di glucosio nel liquido di dialisi peritoneale, in grado di stimolare la sintesi epatica di lipoproteine 21 ed il rilascio di insulina, e conseguentemente la sintesi di trigliceridi 22. Il profilo lipidico di questi pazienti sembra, infatti, migliorare con la sostituzione del liquido di dialisi a base di destrosio con icodestrina 23. Anche la perdita di proteine nel liquido di dialisi sembrerebbe coinvolta nelle alterazioni del metabolismo lipidico di questi pazienti, attraverso meccanismi simili a quelli che si sviluppano in corso di sindrome nefrosica Infine, la perdita nel liquido di dialisi di proteine di dimensioni inferiori, quali le lipoproteine, potrebbe essere anch essa responsabile delle maggiori alterazioni del profilo lipidico dei pazienti in dialisi peritoneale rispetto ai pazienti in emodialisi. Abbiamo poi confrontato il profilo lipidico di pazienti in trattamento con statine con quello di pazienti non trattati, sia in emodialisi che in dialisi peritoneale. Nei pazienti in emodialisi la terapia con statine non sembrava associarsi ad una riduzione né del valore assoluto né della percentuale di sd-ldl, nonostante una significativa riduzione di CT, C-LDL e Apo-B. Questo potrebbe essere dovuto alla più alta percentuale di soggetti affetti da ipertensione e da diabete mellito tra i pazienti in emodialisi in terapia con statine. Diversi sono, infatti, gli studi che hanno dimostrato che il valore assoluto e la percentuale di sd-ldl possono essere influenzate dalla presenza di diverse condizioni cliniche, quali sindrome metabolica, diabete mellito ed ipertensione arteriosa 27,28. La reale efficacia della terapia con statine sui valori plasmatici delle diverse classi di LDL è ancora dibattuto. Uno dei primi studi su pazienti in emodialisi è stato effettuato nel 2003 da van den Akker JM et al., che hanno dimostrato l efficacia dell atorvastatina e della simvastatina nella riduzione del colesterolo LDL e di tutte le sue classi 16. Lins et al. sostenevano che l atorvastatina fosse in grado di promuovere la formazione di particelle lipidiche di maggiori dimensioni, quindi con minori proprietà aterogene in pazienti in emodialisi 17. In una revisione sistematica del 2009, la rosuvastatina sembrava in grado di modulare le dimensioni delle particelle di colesterolo LDL, verso classi meno aterogene 29. Al contrario, secondo uno studio recente di Choi et al., la terapia con statine non sembrava associarsi ad una riduzione di sd-ldl in pazienti con funzione renale normale 30. Il nostro è il primo studio che dimostra l associazione della terapia con statine a ridotti livelli di sd-ldl in pazienti in dialisi peritoneale. Non vi erano differenze significative tra il gruppo trattato ed il gruppo di controllo in termini di età, percentuale di pazienti di sesso maschile e di pazienti affetti da ipertensione arteriosa e da diabete mellito. I nostri dati suggeriscono che la terapia con statine può essere efficace nel ridurre sia il valore assoluto che la percentuale di sd-ldl nei pazienti in dialisi peritoneale. Il colesterolo totale, il colesterolo LDL ed il livello di Apo-B erano significativamente più elevati nei pazienti non trattati. In questo studio, molteplici sono i fattori coinvolti nel diverso effetto della terapia con statine sui livelli plasmatici di sd-ldl nei pazienti in emodialisi e in dialisi peritoneale. Primo tra tutti, la differente omogeneità delle due popolazioni trattate, dal momento che tra i pazienti in emodialisi in terapia con statine, la percentuale di pazienti affetti da ipertensione arteriosa o da diabete mellito era maggiore. Inoltre, i pazienti in dialisi peritoneale presentavano un profilo lipidico maggiormente alterato rispetto ai pazienti in emodialisi, e questo potrebbe in parte spiegare il differente effetto delle statine sui livelli plasmatici di sd-ldl nei due gruppi di pazienti. Un altro importante fattore da considerare è la diversa età dialitica delle due popolazioni in studio, data la generale minore durata della dialisi peritoneale. Pertanto, la terapia con statine può migliorare l andamento clinico dei pazienti in dialisi peritoneale, poiché questi presentano caratteristiche più simili a pazienti incidenti che a pazienti prevalenti. Alla luce di ciò, potrebbe essere interessante valutare l effetto della terapia con statine sul profilo lipidico di pazienti in emodialisi con diversa età dialitica. La popolazione in studio non aveva dimensioni sufficienti da consentire una tale valutazione. LigandAssay 16 (3)

5 Concludendo, l uso delle statine nella malattia renale cronica potrebbe essere più appropriato nelle sue fasi più precoci, quando non è ancora presente un danno vascolare avanzato. Limitazioni dello studio Il nostro studio presenta alcune limitazioni. Prima tra tutte, la mancata considerazione di fattori in grado di influenzare la sintesi delle diverse classi di LDL, quali la proteina C reattiva, il fibrinogeno, l indice HOMA e l indice di massa corporea. Secondo, i gruppi trattati ed i gruppi di controllo differivano in termini di percentuale di pazienti affetti da ipertensione arteriosa e da diabete mellito, dal momento che, essendo uno studio retrospettivo, non è stato possibile dividere le popolazioni in proporzioni uguali. Terzo, non sono stati confrontati gli effetti delle singole statine utilizzate sul profilo lipidico dei pazienti trattati, poiché i gruppi avrebbero avuto dimensioni troppo ridotte per essere analizzati. CONCLUSIONI I nostri dati suggeriscono che la terapia con statine potrebbe essere efficace nel ridurre sia il valore assoluto che la percentuale di sd-ldl in pazienti con un profilo lipidico maggiormente alterato, come nei pazienti in dialisi peritoneale. Le statine non sembrano, invece, efficaci nei pazienti in emodialisi, data la presenza in questi ultimi di altri fattori in grado di influenzare la sintesi delle LDL, quali l ipertensione arteriosa e il diabete mellito. Studi su più ampie popolazioni di pazienti in emodialisi e in dialisi peritoneale, potrebbero fornire ulteriori dati sulle sd-ldl e sul loro ruolo nella patogenesi delle patologie cardiovascolari. BIBLIOGRAFIA 1. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. J Am Soc Nephrol. 1998;9:S Go AS, Chertow GM, Fan D, et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med. 2004;23: Shurraw S, Tonelli M. 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