BUDESONIDE NELLA MALATTIA DI CROHN. M. Astegiano Centro di Diagnosi e Cura delle Malattie dell Intestino Ospedale Molinette - Torino

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1 BUDESONIDE NELLA MALATTIA DI CROHN M. Astegiano Centro di Diagnosi e Cura delle Malattie dell Intestino Ospedale Molinette - Torino Saint Vincent, 23 Settembre 2005

2 TERAPIA MEDICA DELLE IBD Guarigione dell attacco grave e/o rapido miglioramento con un efficace controllo dei sintomi Guarigione della mucosa Prevenzione della riacutizzazione o della recidiva post-operatoria Guarigione e prevenzione delle complicanze Migliorare la qualità della vita Riconoscimento dell insuccesso e valutazione del giusto timing all indicazione chirurgica

3 MALATTIA DI CROHN TERAPIA: PARAMETRI UTILI Localizzazione Estensione Attività di malattia Comportamento Presenza delle complicanze Risposta ai precedenti trattamenti Sicurezza e tollerabilità dei farmaci

4 MALATTIA DI CROHN GRAVE Steroidi /TPN risposta non risposta antitnf Steroidi a scalare dieta normale AZA/6MP chirurgia risposta AZA/6MP per 4-5 anni non risposta metotrexate

5 Effetti collaterali della terapia steroidea convenzionale a medio-lungo termine: Osteoporosi, necrosi ossea asettica Diabete Ipertensione Cataratta Miopatia Acne Irsutismo Psicosi

6 TERAPIA STEROIDEA LIMITI effetto anti-infiammatorio transitorio steroido-dipendenza, recidiva della malattia con la riduzione e la sospensione della terapia steroidea steroido-resistenza, necessità di aumentare la dose per ottenere lo stesso effetto

7 CORTICOSTEROIDE SISTEMICO : METABOLISMO Somministrazione: parenterale, orale e topica Totale assorbimento sistemico Azione antinfiammatoria sistemica Inibizione dell asse ipotalamo-ipofisisurrene Effetti sistemici indesiderati

8 TERAPIA STEROIDEA Solo nelle fasi acute delle IBD Nelle complicanze delle IBD Brevi periodi A scalare

9 NUOVI CORTICOSTEROIDI Budesonide Beclometasone dipropionato Fluticasone Prendisolone metasulfabenzoato Flunisolide Tixocortolo pivalato

10 CORTICOSTEROIDE ORALE TOPICO: METABOLISMO Somministrazione: orale e topica Rapida attivazione nella cellula bersaglio Azione antinfiammatoria locale Scarso assorbimento sistemico: Elevato first pass epatico Rapida metabolizzazione plasmatica Scarsi effetti sistemici indesiderati

11 Entocir Capsules Release and Absorption

12 Budesonide vs placebo in active CD: dose-range study 258 patients Ileo-colic mild to moderately active CD Randomized, double-blind multicenter trial Treatment: Budesonide 3, 9, 15mg/daily or placebo for 8 weeks Outcome: Clinical remission (CDAI < 150) Greenberg GR, NEJM 1994

13 Budesonide vs placebo in active CD: dose-range study 60 2 wks 4 wks 8 wks % of patients in remission budesonide 3mg budesonide 9mg budesonide 15mg placebo Greenberg GR, NEJM 1994

14 M di Crohn ileo o ileo-cieco attiva: budesonide vs prednisolone 176 pazienti 88 pazienti: budesonide 9 mg x 8 settimane 6 mg per 2 settimane 88 pazienti: prednisolone 40 mg x 2 settimane scalare di 5 mg ogni settimana 10 settimana: Budesonide remissione 53% Prednisolone remissione 66% Rutgeerts, NEJM 1994

15 Malattia di Crohn lieve-moderata 16 settimane: Budesonide 9 mg vs 5ASA 4 g più efficace nell indurre remissione e nel migliorare qualità di vita Thomsen, NEJM 1998

16 Budesonide 9mg/daily vs mesalamine 4g/daily in active CD Budesonide 9mg Mesalamine 4g % of patients in remission P= P= P< weeks 12 weeks 16 weeks Thomsen O, NEJM 1998

17 Budesonide vs prednisolone in active CD: dose-range study N= 178 patients Ileo-colic mild to moderately active CD Randomized, double-blind multicenter trial Treatment: Budesonide 9mg/o.d. or 4,5mg/b.i.d. or prednisolone 40mg for 8 wks Outcome: Clinical remission (CDAI < 150) Campieri M, Gut 1997

18 Budesonide once daily vs budesonide twice daily vs prednisolone in active CD Budesonide 9mg Budesonide 4,5mgb.i.d. Prednisolone 40mg % of patients in remission weeks 4weeks 8weeks Campieri M, Gut 1997

19 BUDESONIDE E CORTISOLEMIA Studio randomizzato in doppio cieco su 178 pazienti con diagnosi di m. di Crohn in fase attiva (CDAI 200) di cui 58 trattati con budesonide 9 mg/die in unica somministrazione e 58 trattati con prednisolone (i rimanenti erano trattati con budesonide 4.5 mg x 2). Alla 12 settimana solo il 36% dei pazienti trattati con budesonide presentavano livelli di cortisolemia al di sotto dei limiti normali di riferimento contro il 76% dei pazienti trattati con prednisolone (p < 0,0001) Campieri M. Gut 1997; 41:

20 Switch da prednisolone a budesonide: 120 pazienti steroido-dipendenti con CD in remissione Prednisolone a scalare fino alla sospensione in 4-10 settimane Switch a budesonide 6 mg/die o placebo per 12 settimane Riduzione effetti collaterali del 50% in entrambi i gruppi A 13 settimane da stop prednisolone recidiva gruppo budesonide 32% vs 65% gruppo placebo Cortot, Gut 2001

21 Passaggio dal mantenimento con steroidi sistemici a budesonide Budesonide alla dose di 6 mg/die può essere proposto come alternativa agli steroidi sistemici, in attesa che inizi a manifestarsi l efficacia della terapia immunosoppressiva (3-6 mesi) o per quei pazienti nei quali quest ultima sia controindicata. Cortot A., Gut 2001; 48:

22 Budesonide vs 5ASA nel mantenimento della remissione in pazienti steroido-dipendenti dipendenti: 75 pazienti con CD steroido-dipendente in remissione Recidiva a 1 anno: budesonide 55% vs 5ASA 82% Pz con budesonide rimangono più a lungo in remissione (241 ± 114 gg vs 147 ± 117 gg) Pz con budesonide: migliore qualità di vita Mantzaris, J Clin Gastroenterol Hepatol, 2003

23 Budesonide vs placebo in maintenance of remission in CD N= 176 patients Ileo-colic quiescent CD Randomized, double-blind multicenter trial Treatment: Budesonide 6, 3mg/daily or placebo for 12 months Outcome: Clinical remission (CDAI < 150) and time to relapse Lofberg R, Gut 1996

24 Maintenance of remission after steroids treatment in CD 80 Budesonide 6mg Budesonide 3mg placebo Clinical relapse (%) months 12 months Lofberg R, Gut 1996

25 Maintenance of remission after steroids treatment in CD Budesonide 6mg Budesonide 3mg placebo p= Days Time-to-relapse Lofberg R, Gut 1996

26 TERAPIA DI MANTENIMENTO NELLA M. DI CROHN Analisi di 4 studi indipendenti, randomizzati in doppio cieco vs placebo, della durata di 1 anno, condotti su un totale di 380 pazienti con somministrazione giornaliera di budesonide 6 mg La durata mediana della remissione è stata di 268 giorni contro i 154 gg del placebo (p < 0,0024) A 3 e 6 mesi la differenza nelle percentuali dei pazienti in recidiva è risultata statisticamente significativa (p < 0,05) Lofberg R., Gut 2003; 52 (suppl IV): A-213

27 TERAPIA DI MANTENIMENTO NELLA M. DI CROHN A 1 anno, le percentuali di pazienti con cortisolemia basale nella norma erano del 73% nel gruppo trattato con budesonide e del 90% nel gruppo placebo e le percentuali di pazienti con normale risposta della cortisolemia dopo stimolo con ACTH erano dell 83% nel gruppo budesonide e del 90% nel gruppo placebo) Lofberg R., Gut 2003; 52 (suppl IV): A-213

28 Budesonide vs placebo in prevention of post-operative operative 129 patients relapse Surgical induced remission CD Randomized, double-blind multicenter trial Treatment: Budesonide 6mg/daily or placebo for 12 months Outcome: Endoscopic relapse after 3 and 12 months Hellers G, Gastroenterology 1999

29 Post-surgical surgical endoscopic relapse in CD Budesonide 6mg placebo Relapse (%) wks 52 wks 13 wks 52 wks Terminal ileum Anastomosis Hellers G, Gastroenterology 1999

30 Post-surgical surgical endoscopic relapse in CD Budesonide 6mg placebo Patients in remission (%) P= wks 52 wks Hellers G, Gastroenterology 1999

31 CONCLUSIONI I La budesonide rappresenta la terapia di I scelta nella malattia di Crohn lievemoderata: Nell induzione della remissione: Stessa efficacia degli steroidi tradizionali con ridotti effetti sistemici Campieri M. Gut 1997; 41: Efficacia superiore alla mesalazina Thomsen OØ., N Engl J Med 1998; 339:

32 CONCLUSIONI II Nella terapia di mantenimento Durata della remissione significativamente superiore al placebo, con tasso di recidive inferiore Lofberg R., Gut 2003 Buona conservazione della massa ossea rispetto agli steroidi sistemici a parità di efficacia terapeutica Stockbrügger RW, Gastroenterology 2003

33 CONCLUSIONI III Utilizzabile nel passaggio del mantenimento con steroidi sistemici a budesonide: La sospensione dello steroide sistemico con switch a budesonide mantiene la remissione in proporzioni significativamente superiori al placebo Cortot A., Gut 2001 Efficacia superiore alla mesalazina nella steroido-dipendenza, non trattabile con immunosoppressori Mantzaris GJ., Clin Gastroenterol Hepatol 2003

34 La nostra esperienza

35 MATERIALI E METODI 1 34 pazienti affetti da m. di Crohn dell ileo o ileo-colon dx - 19 M (56%); età media 46 anni (18-54) - 18 pz con attività lieve-moderata - 16 pz in remissione - durata media di malattia: 11 anni (1-26) - 21 fumatori (62%) - 17 pz: localizzazione ileo (50%) - 30 pz atteggiamento infiammatorio (91%) - 9 pz: patologia perianale (26.5%) - 20 pz: pregressa resezione ileo colon destro (56%)

36 MATERIALI E METODI 2 Budesonide compresse 3 mg 3 cp/die per 3 mesi e 2 cp per ulteriori 3 mesi in CD lieve-moderato Budesonide 3 mg 2 cp/die per 6 mesi in CD in remissione Attività di malattia (CDAI e test ematochimici di laboratorio) valutati al tempo 0 (visita 1) a 3 mesi (visita 2) e a 6 mesi (visita 3) Remissione: CDAI<150 o diminuito di almeno 70 punti

37 RISULTATI 1 18 pazienti presentavano una malattia clinicamente attiva all inizio dello studio: remissione nel 66% dei pazienti. Visita 1 Visita 2 Visita 3 CDAI P 0.012

38 RISULTATI 2 12/16 pazienti mantengono la remissione a distanza di 6 mesi dall inizio della terapia.

39 CONCLUSIONI 1 La terapia con budesonide compresse appare in grado di indurre la remissione nel 66% dei pazienti con malattia di Crohn lieve-moderata dell ileo e/o del colon destro. Le donne non fumatrici presentano la migliore risposta alla terapia.

40 CONCLUSIONI 2 La budesonide è in grado di mantenere lo stato di remissione nel 75% dei pazienti affetti da malattia di Crohn dell ileo e/o del colon destro a 6 mesi.

41 TERAPIA MEDICA IBD Paziente MMG Centro di diagnosi e cura IBD Gestione multidisciplinare

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43 CD E OSTEROPOROSI 34 centri 272 pazienti con CD ileo e/o colon destro budesonide pz per 2 aa steroidi prednisolone 98 mai trattati con steroidi 83 trattati con steroidi precedentemente continuativi pz corticodipendenti in remissione

44 CD E OSTEROPOROSI Nessuna differenza neii 2 gruppi tra pazienti trattati con budesonide e prednisolone sulla densità ossea Solo pazienti steroido-naive trattati con budesonide hanno una minore diminuzione della densità ossea rispetto ai pazienti trattati con prednisolone Matrix Study Group, Clin J Gastroenterol Hepatol 2005

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46 Budesonide vs placebo in inactive CD: dose-range study N= 105 patients Ileo-colic quiescent CD Randomized, double-blind multicenter trial Treatment: Budesonide 3, 6mg/daily or placebo for 12 months Outcome: Clinical remission (CDAI < 150) and time to relapse Greenberg GR, Gastroenterology 1996

47 Maintenance of remission after 80 steroids treatment in CD Budesonide 6mg Budesonide 3mg placebo Clinical relapse (%) Relapse at the end of the study Greenberg GR, Gastroenterology 1996

48 Maintenance of remission after steroids treatment in CD Budesonide 6mg Budesonide 3mg placebo p= Days 50 0 Time-to-relapse Greenberg GR, Gastroenterology 1996

49 Budesonide 3 or 6mg vs placebo in maintenance of remission 75 patients Ileo-colic quiescent CD (CDAI <150) after 12 wks of treatment with prednisolone or budesonide Randomized, double-blind multicenter trial Treatment: Budesonide 3, 6 mg/daily or placebo for 12 months Outcome: Clinical relapse (CDAI > 150 or an increase of at least 60 units from entry) Ferguson A, Aliment Pharmacol Ther 1998

50 Maintenance of remission after 80 steroids treatment in CD Budesonide 6mg Budesonide 3mg placebo 60 Clinical relapse (%) Ferguson A, Aliment Pharmacol Ther 1998

51 Maintenance of remission after steroids treatment in CD Budesonide 6mg Budesonide 3mg placebo 400 p= NS Days Time-to-relapse Ferguson A, Aliment Pharmacol Ther 1998