FONDAMENTI DI TERAPIA ANTINFETTIVA I FARMACI ANTINFETTIVI GENERALITA CLASSI TIPI

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1 FONDAMENTI DI TERAPIA ANTINFETTIVA I FARMACI ANTINFETTIVI GENERALITA CLASSI TIPI Dr. Pg Bertucci Tropicalista ASL TO4 maggio

2 QUESTO CORSO ECM NON HA LA PRETESA DI INSEGNARE TUTTO SUGLI ANTINFETTIVI, QUANTO, INVECE, DI APRIRE NUOVE PORTE SULLA CONOSCENZA LO SCOPO ULTIMO E FAR RIFLETTERE, PENSARE, RAGIONARE ED INSEGNARE AD IMPARARE DI NUOVO 2

3 GLI ANTIBIOTICI NON SONO PESANTI NON FANNO MALE NON SPACCANO IL FEGATO

4 INTRODUZIONE NUOVI ATB EVOLUZIONE DELLE ATB-RESISTENZE

5 GAP ANTIBIOTICO-PRODUZIONE

6 CENNI SUI PRINCIPALI ATB UTILIZZATI IN ASL TO4 SARANNO CITATI QUINDI «SOLO ALCUNI» ATB

7 -BETA LATTAMINE Penicilline - Amoxicillina - Amx/Clavulanato - Piperacillina-Tazobactam - Oxacillina Cefalosporine - Ceftriaxone - Cefotaxime - Ceftazidime - Cefazolina Carbapenemi - Meropenem - Ertapenem - Imipenem/Cilastatina Monobattami - Aztreonam Inibitori Beta-Lattamasi - Acido clavulanico - Tazobactam - Sulbactam - Avibactam

8 - CHINOLONI - Ciprofloxacina - Levofloxacina - Moxifloxacina - MACROLIDI - Claritromicina - Azitromicina - Eritrocina - SULFAMIDICI - Co-Trimossazolo - TETRACICLINE - Doxiciclina - Minociclina - GLICILGLICINE - Tigeciclina - AMINOGLICOSIDI - Amikacina - Gentamicina - GLICOPEPTIDI - Vancomicina - Teicoplanina - LIPOPEPTIDI - Daptomicina OXAZOLIDINONI - Linezolid

9 - NITROIMIDAZOLI - Metronidazolo - LINCOSAMIDI - Clindamicina - RIFAMICINE - Rifampicina - - Mupirocina - NITROFURANI - Nitrofurantoina - - Fosfomicina - POLIMIXINE - Colistina

10 - ANTIVIRALI - Acyclovir - Valaciclovir - Famciclovir - Oseltamivir - Ganciclovir - Foscarnet - Anti-HBV - Anti-HCV - AntiHIV - ANTIFUNGINI - Fluconazolo - Itraconazolo - Voriconazolo - Anidulafungina - Caspofungina - Amfotericina B liposomiale - AmfoB in complessi lipidici

11 MECCANISMO D AZIONE DEGLI ATB

12 BETA LATTAMINE Anello Beta-lattamico

13 BETA LATTAMINE PENICILLINE CEFALOSPORINE MONOBACTAMI PENEMI INIBITORI DELLE B-LATTAMASI

14 CARATTERISTICHE COMUNI Identico meccanismo d azione Bassa tossicità Attività battericida Carattere acido Possibilità di determinare allergie, spesso crociata Capacità di indurre enzimi inattivanti Idrofili Tempo-Dipendenti

15 MECCANISMO D AZIONE COMPROMETTONO L INTEGRITÀ DELLA PARETE BATTERICA inibendo la sintesi del peptidoglicano (componente della parete cellulare) e legandosi alle PBP (proteine che legano le penicilline) necessarie per il mantenimento della forma a bastoncello del batterio e per la formazione del setto al momento della divisione

16 RESISTENZA Intrinseca dovuta a differenze strutturali delle PBP acquisita per : 1) sviluppo di PBP caratterizzate da bassa affinità per l antibiotico 2) incapacità del farmaco a raggiungere il sito d azione ed efflusso attivo dell antibiotico 3) produzione di ß-lattamasi, enzimi inattivanti

17 PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI Frequenti Reazioni da ipersensibilità: rash cutanei, orticaria, febbre, broncospasmo, vasculiti, malattia da siero, dermatite esfoliativa, sindrome Stevens-Johnson e shock anafilattico (incidenza 0,7-10%), diarrea moderata-grave(cefoperazone), irritazione locale (uso intramuscolare), nausea, vomito, diarrea (somm.os) Occasionali Anemia emolitica, neutropenia, colite pseudomembranosa, alterazioni funzionali piastriniche con alte dosi di penicilline semisintetiche, anemia emolitica immuno-mediata(cefotetan), COLELITIASI (CEFTRIAXONE) Rari Danno epatico, granulocitopenia, danno renale, iperpotassiemia ed aritmie, colite pseudomembranosa, convulsioni

18 PENICILLINE PENICILLINE NATURALI PENICILLINE SEMISINTETICHE

19 PENICILLINE NATURALI Penicillina G, benzilpenicillina parenterale Emivita 30 min, V=0,35l/Kg, eliminazione al 90% per via renale U = 600 mg. Spettro d azione: streptococchi, clostridi, spirochete, neisserie, actinomiceti, listerie, B. anthracis; rimane il farmaco di scelta per le infezioni da streptococchi del gruppo A, e per il trattamento della sifilide Penicillina procaina e Benzatinpenicillina sono preparati ritardo con durata d azione 3-25 giorni consomministrazione esclusivamente per via i.m.

20 Penicilline semisintetiche (Principalmente usate nella ASL TO4) Ad ampio spettro: Aminopenicilline: - AMPICILLINA e AMOXICILLINA attive anche contro Gram- (E. coli, H. influenzae, Salmonella, Shigella, H. pylori) Ureidopenicilline - PIPERACILLINA attiva anche contro P. aeruginosa e Klebsiella

21 Penicilline semisintetiche (Principalmente usate nella ASL TO4) Attive contro gli stafilococchi - Meticillina - OXACILLINA (Quando gli Stafilococchi sono resistenti a queste penicilline, vengono denominati: Meticilline-Resistent Staphylococcus aureus MRSA)

22 BETA LATTAMINE INIBITORI BETA-LATTAMASI Acido clavulanico Sulbactam Tazobactam

23 Associazioni con inibitori delle β-lattamasi AMPICILLINA + SULBACTAM scarso assorbimento per os da somministrare ogni 6 ore emivita breve: 1 h AMOXICILLINA + AC. CLAVULANICO ottimo assorbimento per os da somministrare ogni 8 ore emivita breve: poco più di 1 h PIPERACILLINA + TAZOBACTAM: im o ev Da somministrare ogni 6-8 ore - Emivita breve: min (l associazione dei 2 farmaci non possiede una maggiore attività contro lo Pseudomonas aeruginosa rispetto alla sola Piperacillina)

24 CEFALOSPORINE Le Cefalosporine rappresentano il gruppo di farmaci più prescritto in assoluto. Questa classe di antibiotici ha subito inoltre il più ampio sviluppo rispetto a tutte le altre molecole.

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26 Riassunto delle caratteristiche principali delle Cefalosporine PRIMA GENERAZIONE SECONDA GENERAZIONE (BROAD-SPECTRUM) TERZA GENERAZIONE (EXTENDED - SPECTRUM) QUARTA GENERAZIONE QUINTA GENERAZIONE Attive essenzialmen te sui cocchi gram+ escluso enterococchi, MRSA, pen-r pneumococchi CEFAZOLINA Oltre allo spettro della prima generazione, presentano attività su molti Gram- specie i respiratori e le Enterobacteriaceae, si preferisce il responso dell antibiogramma prima dell uso Cefotetan e cefoxitin sono attive sugli anaerobi e resistenti a molte b-lattamasi, non attive sui non fermentanti. Oltre allo spettro della seconda generazione attività sui gram-negativi incluso Pseudomonas CEFTAZIDIME (+AVIBACTAM) Oltre allo spettro della terza generazione sono inclusi i pen-r pneumococchi Resistenza ad un ampia gamma di enzimi inattivanti rispetto alla 3 generazione Cefodizime CEFEPIME cefpirome Oltre allo spettro della quarta generazione attività su MRSA CEFTOBIPROLE e CEFTAROLINE non attive su Pseudomonas I bastoncini Gram- non fermentanti includono i ceppi come Pseudomonas, Stenotrophomonas, Burkholderia e Acinetobacter, che sono diversi dalle Enterobacteriaceae (E.coli, K.pneumoniae, Enterobacter, spp. ecc) che fermentano invece il glucosio. CEFTOLOZAME grande potenza sui gram- anche produttori di carbapenemasi ma non attivo su MRSA (non ancora classificato) Non entrano nelle cellule eucariotiche

27 CEFALOSPORINE I GENERAZIONE Attive contro molti cocchi Gram+ (ma non gli enterococchi e lo MRSA), bacilli Gram- E. coli, Klebsiella spp, Proteus mirabilis CEFAZOLINA: Escreta tramite filtrazione glomerulare, emivita 1,8 h. 500 mg-1,5g ogni 6-8 ore MA DA NOI USATA PER LA PROFILASSI CHIRURGICA IN MONOSOMMINISTRAZIONE (OPPURE AL MASSIMO PER 24 ORE OGNI 8 ORE)

28 Rispetto alla I piu attive contro i Gram- CEFALOSPORINE II GENERAZIONE Cefamandolo: buona attività contro i Gram- (Haemophylus influenzae), discreta attivita anche contro i Gram+. Emivita 45 min. Cefoxitina: particolarmente efficace contro ANAEROBI, indicata in infezioni miste da aerobi ed anaerobi, come l ascesso polmonare. Emivita 40 min. Dose 1-3 g ogni 4-6 ore Cefotetan: particolarmente efficace contro ANAEROBI, emivita 3,3 h. Dose 500 mg-3 g ogni 12 ore. Può causare ipoprotrombinemia accompagnata da sanguinamento specie in pazienti malnutriti Cefuroxima: spettro analogo al cefamandolo, resiste bene allo stafilococco, buona penetranza tecale (10% della conc. plasmatica). emivita 1,7 h. Dose 750 mg-1,5 g ogni 8 ore

29 CEFALOSPORINE III GENERAZIONE - Molto attive contro i Gram-, meno contro i Gram + - Moderatamente attive contro gli anaerobi - Alquanto resistenti alle b-lattamasi - Solo alcune attive contro P. aeruginosa (Ceftazidime) - Non molto attive contro gli anaerobi - Cefotaxima - CEFTRIAXONE - Ceftazidime

30 CEFTRIAXONE - MOLTO ATTIVO CONTRO GRAM - NON ATTIVO CONTRO MRSA (E MDRO) E ANAEROBI - UTILE NELLE POLMONITI (ANCHE IN ASSOCIAZIONE) - MOLTO UTILE NELLE MENINGITI - ADEGUAMENTO DI POSOLOGIA SOLO IN CASO DI INSUFFICIENZA COMBINATA EPATO-RENALE - NELL ABG ASSIMILABILE A CEFOTAXIME - LUNGA EMIVITA (6-11 ORE) > DOSAGGIO ANCHE BI- QUOTIDIANO MA NON INDISPENSABILE - SEMBRA ASSOCIATO ALLA FORMAZIONE DI CALCOLI BILIARI (Interferenza di legame con l Albumina)

31 CEFTAZIDIME - MOLTO ATTIVO CONTRO GRAM - BUONA ATTIVITA CONTRO PSEUDOMONAS AERUGINOSA - NON ATTIVO CONTRO MRSA (E MDRO) - ELIMINAZIONE RENALE (ADEGUAMENTO POSOLOGIA IN CASO DI INSUFFICIENZA RENALE) - EMIVITA 90 MINUTI POSOLOGIA 2 g OGNI 8 ORE - ANTIBIOTICO DI SECONDA LINEA, AL PARI DI PIPERACILLINA-TAZOBACTAM

32 CEFALOSPORINE IV GENERAZIONE CEFEPIME - ATTIVA ANCHE CONTRO BATTERI RESISTENTI ALLE CEFALOSPORINE DI III GENERAZIONE - POCO SENSIBILE ALLE B-LATTAMASI - ATTIVA CONTRO P. AERUGINOSA E MOLTE ENTEROBACTERIACEAE RESISTENTI AD ALTRE CEFALOSPORINE - ELIMINATA PER FILTRAZIONE GLOMERULARE, EMIVITA DI 2H - BUONA PENETRAZIONE NEL SNC - POSOLOGIA 1-2 g OGNI 8-12 ORE

33 LE NUOVE CEFALOSPORINE V Generazione Sono state sviluppate cefalosporine attive sulla PBP 2A di stafilococco in grado cioè di superare la resistenza alla Meticillina.

34 Ceftobiprole ATTIVO CONTRO MRSA, E. faecalis, Pen-R pneumococchi, molti Gram-negativi, NON ATTIVO SU P. aeruginosa

35 Ceftaroline ATTIVO CONTRO MRSA, E. faecalis, Pen-R pneumococchi, molti Gram-negativi, NON ATTIVO SU P. aeruginosa

36 Ceftolozame

37 Ceftolozame Gram-positives poor activity: MRSA, VRSA, MRSE, VRE ( E. faecalis, amp-sensitive), S. pneumoniae, S. pyogenes Gram-negatives: H. influenzae, M. catarrhalis, ESBLproducing Enterobacteriaceae, wild type Acinetobacter, KPCproducers Atypicals: No coverage Anaerobes: No, requires combination with metronidazole Spectrum Gaps: Acinetobacter producing OXA β- lactamases, Enterobacteriaceae producing metallo-β-lactamases, P. aeruginosa producing AmpC or with reduced outer membrane permeability, amp-resistant E. faecalis

38 MONOBATTAMI AZTREONAM - Attivo contro la maggior parte dei bacilli Gram Neg, compreso lo Pseudomonas aeruginosa - NON ATTIVO contro i microrganismi Gram Pos - Resistente verso molte BetaLattamasi prodotte dalla maggior parte dei Gram Neg - Eliminato per il 70% per via renale - emivita 1,7 h - dose 1-2 g ogni 6-8 ore - Scarso assorbimento orale - Utilizzo inalatorio per la soppressione di Pseudomonas aeruginosa

39 CARBAPENEMI

40 CARBAPENEMI - Inibiscono la crescita della parete batterica ATTIVITA CONTRO: - GRAM POS / GRAM NEG - ANAEROBI - ESBL PRODUTTORI NON ATTIVI CONTRO MRSA INATTIVATI DA CARBAPENEMASI (KPC OXA METALLO BETA LATTAMASI) Possono causare crisi comiziali (Imipenem)

41 CARBAPENEMI ANTIBIOTICI DI SECONDA LINEA - Meropenem 1 g tid - NELLA MENINGITE: 2 g tid - Imipenem-cilastatina 500 mg qid - Ertapenem: 1 g uid - Non attivo su Pseudomonas aeruginosa - Doripenem: 500 mg tid - NON usare per le Polmoniti

42 STREPTOGRAMINE QUINUPRISTIN-DALFOPRISTIN (Sinergistine) Sono due antibatterici streptograminici commercializzati sotto forma di associazione per uso parenterale a dose fissa (30:70); agiscono sinergicamente interrompendo la sintesi proteica Attivi contro Enterococcus faecium Vancomicina resistenti (VREf) L uso nel trattamento di infezioni sostenute da Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes dovrebbe essere limitato a quelle in cui gli altri farmaci sono inefficaci o non tollerati. Indicazioni terapeutiche: polmonite nosocomiale, infezioni della cute e dei tessuti molli, infezioni clinicamente significative sostenute da VREF Dose: 7,5 mg/kg tid o qid Effetti collaterali: Tromboflebiti ed effetti correlati alla sede di infusione, artralgie, mialgie; può dare interazioni con altri farmaci

43 OXAZOLIDINONI LINEZOLID inibisce la sintesi proteica a livello del ribosoma batterico. Ha una attività batteriostatica contro gli stafilococchi e gli enterococchi ed è spesso battericida contro gli streptococchi. Attivo solo contro Gram Positivi Indicazioni terapeutiche: Infezioni sostenute da Enterococchi Vancomicino-resistenti (VRE) Infezioni cutanee comprese quelle causate da MRSA Utilizzato però anche off label: Meningiti e Polmoniti da MRSA Somministrazione: Venosa // orale: buon assorbimento Emivita: 5 ore Dose: 600 mg bid Nessun adeguamento se Insufficienza renale Effetti collaterali: generalmente ben tollerato, diarrea, nausea, e vomito; incremento degli enzimi epatici; PANCITOPENIA, soprattutto per trattamenti prolungati (non utilizzare > 28 gg)

44 GLICOPEPTIDI TEICOPLANINA VANCOMICINA

45 GLICOPEPTIDI MECCANISMO D AZIONE Inibiscono la sintesi della parete batterica dei microrganismi sensibili legandosi con elevata affinità al dipeptide terminale D-alanil-D-alanina dei precursori della parete cellulare Agiscono rapidamente come battericidi nei confronti dei microrganismi in attiva moltiplicazione RESISTENZA >> espressione di un enzima che modifica il precursore della parete batterica (le resistenze non sono necessariamente crociate) FARMACOCINETICA Idrofili: diffondono nel liquor (a meningi infette), bile, liquido pleurico, pericardico, sinoviale ed ascitico Escrezione renale 90% modificazione dose nel paziente nefropatico (teicoplanina più maneggevole)

46 GLICOPEPTIDI VANCOMICINA - Meno tollerata - Nefrotossicità Sy dell Uomo Rosso - Necessità di più somministrazioni o infusione continua - ev o per os (Clostridio) - Posologia: 15 mg/kg load dose > 30 mg/kg/die max 3 g TEICOPLANINA - Meglio tollerata - Scarsa tossicità renale - Emivita 60 >110 ore ev o im in monosomministrazione - Posologia: 6 > 12 mg/kg/die ( mg) ev o im - Dosi di carico bid i primi giorni

47 GLICOPEPTIDI USI TERAPEUTICI Sono attivi esclusivamente contro i Gram(+) Dovrebbero essere utilizzati solo in infezioni molto gravi e nel trattamento di infezioni causate da MRSA (farmaci di seconda linea) In caso di: - Polmonite (anche da Pneumococco Pen-R - Endocarditi - Osteomieliti ed ascessi dei tessuti molli - Infezioni da MSSA in pazienti allergici alle b- lattamine

48 MACROLIDI MECCANISMO D AZIONE Inibizione della sintesi proteica legandosi ai reversibilmente alle subunità ribosomiali 50S dei microrganismi sensibili. Interferiscono con il cloramfenicolo, poiché quest ultimo si lega a questo livello Sono batteriostatici o battericidi a seconda del dosaggio Generalmente ben tollerati, disturbi gastrointestinali (dolore addominale, nausea, vomito, diarrea), determinano aumento della motilità gastrica, disturbi del gusto, raramente provocano allergie, epatopatie e tossicità all VIII nervo cranico reversibile; interazioni farmacologiche.

49 MACROLIDI Eritromicina salificata per superare la barriera gastrica - Emivita di 1,6 h - Posologia 600 >1.200 mg tid - E disponibile anche per uso parenterale - Ottima contro gli streptococchi, non sicura contro gli stafilocchi - Segnalati casi di stenosi pilorica ipertrofica in bambini CLARITROMICINA ben assorbita per os con scarsa influenza del cibo sull assorbimento - Disponibile per uso parenterale - E più attiva dell azitromicina vs i Gram+ e meno attiva vs i Gram- - E efficace nella prevenzione di infezione da Mycobacterium avium ed associata ad altri farmaci nel trattamento delle infezioni da Mycobacterium avium ed Helicobacter pylori - Emivita 3,3 h. dose 4-8 mg/kg/die.

50 MACROLIDI Azitromicina: - buon assorbimento per os, biodisponibilità significativamente alterata dal cibo ( < 43%) - buona distribuzione tissutale; monosomministrazione giornaliera - Effetti indesiderati: prurito, rash nella sede di iniezione, i danni sono legati alla concentrazione: non superare 2 mg/ml con un tempo di somministrazione non inferiore a 1 ora - Attiva su Clamydie, Micoplasmi, Ureaplasmi, Legionella, più attiva di altri macrolidi sui Gram- (H. influenzae, neisserie, yersinie, salmonelle, shigelle, legionelle, V. cholerae) - Emivita 20 h - Posologia: 500 mg uid per 3 giorni trattamenti più prolungati sono off label

51 SULFAMIDICI CLASSIFICAZIONE 1. Sulfamidici ad emivita breve ed eliminazione rapida (3-4 ore), utilizzati nel trattamento delle infezioni urinarie; ad esempio il sulfametizolo 2. Sulfamidici ad emivita di ore, ad eliminazione semiritardo, impiegati nel trattamento delle infezioni sistemiche; ad esempio SULFAMETOSSAZOLO, sulfadiazina, sulfamoxolo 3. Sulfamidici retard, ad emivita prolungata (>24 ore) 4. Sulfamidici ad emivita molto prolungata (>100 ore) ed eliminazione ultra lenta, utilizzati soprattutto nel trattamento della malaria: sulfadossina; anche il dapsone possiede una eliminazione molto lenta 5. Sulfamidici non assorbibili per via digestiva, ad azione topica intestinale: sulfaguanidina, succinilsulfotiazolo, sulfasalazina 6. Sulfamidici ad impiego topico cutaneo: sulfanilamide, sulfasuccimide, SULFADIAZINA ARGENTICA 7. Sulfoni: dapsone

52 SULFAMIDICI ANTIMETABOLITI: Sono analoghi strutturali ed antagonisti competitivi dell acido paraaminobenzoico (PABA), e come tali prevengono l utilizzo, da parte dei batteri, del PABA nella sintesi dell acido folico Sono stati, fino alla II guerra mondiale, l unico valido presidio antibatterico, con ampio spettro, essendo attivi sia sui Gram + che sui Gram

53 SULFAMIDICI Lo spettro d'azione dei sulfamidici, inizialmente ampio, si è ristretto nel corso degli anni, a causa dello sviluppo di resistenze da parte di numerose specie. Microrganismi regolarmente sensibili: (MIC µg/ml) sono: Nocardia, Yersinia, Moraxella catarrhalis, Actinomyces, Mycobacterium leprae (dapsone), Chlamydia trachomatis, Toxoplasma, Pneumocystis jirovecii (questi ultimi due sono sensibili all'associazione con il trimethoprim o con la pirimetamina). Microrganismi spesso sensibili: H. influenzae (in associazione sinergica con i macrolidi), Listeria, Corynebacterium, Clostidrium, Stafilococchi, streptococchi, pneumococchi (in associazione con il trimethoprim), Plasmodium, Pseudomonas pseudomallei

54 SULFAMIDICI Microrganismi spesso resistenti (30-50%): Neisseria meningitidis,neisseria gonorrhoeae, H. ducrey, batteri anaerobi (Bacteroides, Fusobacterium), Shigella, Enterobacter, Vibrio cholerae, Serratia, Proteus indolo positivo (per questi ultimi due l'associazione con polimixinacolistina ha un effetto sinergico) E SCONSIGLIATO L UTILIZZO NELLE FARINGITI: Streptococco Beta Emolitico Gruppo A diventa facilmente resistente, con tutti i rischi e le complicazioni del caso.

55 SULFAMIDICI Microrganismi regolarmente resistenti: - Bacilli Gram negativi: Brucella, Francisella tularensis, Bordetella pertussis, Salmonella, Gardnerella vaginalis, Pseudomonas, Acinetobacter; nei confronti di Pseudomonas è attiva solo la sulfadiazina argentica, per applicazione topica. - Cocchi Gram positivi: enterococchi (resistenza naturale) - Spirochete: Borrelia, Leptospira, Treponema - Mycoplasma, Ureaplasma - Rickettsia - Histoplasma capsulatum, Blastomyces Naturalmente resistenti: - Enterococchi, Mycoplasma, Ureaplasma, Treponema e Leptospira

56 SULFAMIDICI In genere, ben assorbibili per via orale, sono eliminati per via renale (possono precipitare e dare luogo alla formazione di depositi cristallini: cristalluria). Hanno forti legami con le proteine plasmatiche; attraversano facilmente la placenta e raggiungono la circolazione fetale. Effetti collaterali: si manifestano in circa il 5% dei pazienti, alcuni effetti tossici possono dipendere dalle differenze individuali nel metabolismo (emolisi in deficit glucosio 6P deidrogenasi), allergie, soprattutto con manifestazione cutanee, a volte anche gravi, alterazioni del sistema ematopoietico Non devono essere utilizzati nei neonati e prematuri in quanto spiazzano la bilirubina dall albumina, che può depositarsi a livello dei gangli della base causando encefalopatia

57 ASSOCIAZIONE DI SULFAMIDICI SULFAMIDICI UTILIZZATI IN ASL TO4 Sulfametossazolo + trimetoprim (Co-trimossazolo):l associazione determina un blocco sequenziale nella sintesi dell Ac. tetraidrofolico; molto più potente del sulfamidico da solo. Utile nelle infezioni del tratto urinario, del tratto respiratorio sostenute da Emofilo e Pneumococco - nelle infezioni gastrointestinali (diarrea del viaggiatore) sostenute da salmonella - nelle infezioni da P. jirovecii. Profilassi in pazienti neutropenici per la Pneumocystis jirovecii. Terapia della toxoplasmosi. BACTRIM (sulfametossazzolo 800 mg + trimethoprim 160 mg) effetti collaterali per il 75% a carico della pelle, disturbi gastrointestinali, porre attenzione nel paziente nefropatico Altre associazioni (non usate comunemente in ASL TO4) - Sulfadossina + pirimetamina: malaria e toxoplasmosi - Sulfametopirazina + pirimetamina: malaria e toxoplasmosi

58 AMINOGLICOSIDI ANTIBIOTICI POLARI, NON ASSORBIBILI PER VIA GASTROENTERICA, ELIMINATI PER FILTRAZIONE GLOMERULARE, CON EMIVITA DI CIRCA 2 H. INIBISCONO LA SINTESI PROTEICA (FRAZIONE RIBOSOMIALE 30 S) L AZIONE BATTERICIDA È CONCENTRAZIONE DIPENDENTE, DOTATI DI UN EFFETTO POSTANTIBIOTICO QUESTE PROPRIETÀ, PROBABILMENTE SPIEGANO L EFFICACIA DI REGIMI CHE PREVEDONO LA MONOSOMMINISTRAZIONE.

59 AMINOGLICOSIDI ATTIVITÀ: SONO IMPIEGATI PRINCIPALMENTE IN INFEZIONI DA GRAM- AEROBI NON SUSCETTIBILI AD ALTRI ANTIBIOTICI MENO TOSSICI UTILI NELLE INFEZIONI DA GRAM+ SE ASSOCIATI AD ALTRI FARMACI (B-LATTAMINE) > SINERGISMO NON SONO COMUNQUE ATTIVI CONTRO ANAEROBI, PNEUMOCOCCO E LEGIONELLE EFFETTI COLLATERALI: POSSONO PROVOCARE INSUFFICIENZA RENALE CRONICA, SORDITA E VERTIGINI (TOSSICITA ALL VIII NERVO CRANICO), BLOCCO NEURO-MUSCOLARE, MOLTO RARAMENTE ALLERGIE

60 AMINOGLICOSIDI Streptomicina, impiegata oggi nella tubercolosi, endocarditi e peste GENTAMICINA, trattamento di molte infezioni ospedaliere sostenute da batteri Gram(-); viene impiegata con Penicillina G, ampicillina o vancomicina, nel trattamento dell endocardite da enterococco sensibile Netilmicina, Tobramicina possono essere indifferentemente impiegate ma, nella maggior parte dei casi la gentamicina è l antibiotico di scelta a causa della lunga esperienza sul suo impiego e del suo costo. AMIKACINA è spesso efficace nel trattamento di infezioni sostenute da ceppi Gram- resistenti a gentamicina e a tobramicina

61 AMINOGLICOSIDI Gentamicina im o ev - Dosaggio: 3-5 mg/kg/die anche in monosomministrazione (non per tutte le infezioni) Amikacina ev o im - Dosaggio: 15 mg/kg/die, in due somministrazioni refratte ovvero in monosomministrazione (non per tutte le infezioni) LIMITI COMUNI A TUTTI GLI AMINOGLOCOSIDI: - NON POSSONO ESSERE SOMMINISTRATI A LUNGO PER DANNO RENALE CHE SI Può SVILUPPARE PER DOSI CUMULATIVE, ANCHE A DISTANZA DI GIORNI DALL INIZIO DELLA TERAPIA SI SUGGERISCE: MASSIMA DURATA: 7 GIORNI

62 X R7 X PRINCIPALI CHINOLONI O = X N R1 COOH CHINOLONI AC. NALIDIXICO (I Gen) AC. PIPEMIDICO (II Gen) CINOXACINA (II Gen) N R2 F N X = O N R1 COOH FLUOROCHINOLONI NORFLOXACINA PEFLOXACINA OFLOXACINA SPARFLOXACINA CIPROFLOXACINA LEVOFLOXACINA MOXIFLOXACINA

63 CHINOLONI MECCANISMO D AZIONE INIBIZIONE DELLA SINTESI DEL DNA BATTERICO. PRINCIPALI BERSAGLI SONO: LA TOPOISOMERASI IV NEI GRAM+ LA DNA GIRASI NEI GRAM- QUESTI ENZIMI SONO ESSENZIALI PER TUTTI I FENOMENI DI RICONFIGURAZIONE DEL GENOMA BATTERICIDI

64 CHINOLONI SPETTRO D AZIONE MOLTO AMPIO: - GRAM POS AEROBI E ANAEROBI - GRAM NEG AEROBI E ANAEROBI - GERMI INTRACELLULARI (CLAMIDIE, MICOPLASMI..) INDICAZIONI - INFEZIONI URINARIE COMPLICATE (NON CISTITI!!!!) - INFEZIONI POLMONARI (NON DI PRIMA LINEA) - INFEZIONI CUTANEE E OSTEOARTICOLARI - INFEZIONI ADDOMINALI - MTS - TBC (SECONDA LINEA)

65 PRINCIPALI CHINOLONI UTILIZZATI IN ASL TO4 ELIMINAZIONE: 60% URINE 40% FECI EMIVITA: 3 ORE ev - 4,5 ORE per os MAGGIORMENTE ATTIVA SU PSEUDOMONAS AERUGINOSA Profilassi per Meningite 500 mg!!!! DOSAGGIO: da 200 a mg bid

66 PRINCIPALI CHINOLONI UTILIZZATI IN ASL TO4 ELIMINAZIONE: 85% URINE FECI: SCARSISSIMA EMIVITA: 6-8 ORE MAGGIORMENTE ATTIVA SU GRAM POSITIVI OTTIMA PENETRAZIONE PROSTATICA DOSAGGIO: da 500A 750 mg/uid

67 CHINOLONI EFFETTI COLLATERALI - CONTROINDICAZIONI - Tendinite, con rottura del tendine - Neurotossicità SNC e neuropatia periferica - Esacerbazione miastenia grave - Prolungamento dell'intervallo QT e torsioni di punta (azione sui canali del Potassio) - Fototossicità (Ciprofloxacina) Questi eventi avversi possono verificarsi insieme. La FDA sta aggiornando le Schede Tecniche per ribadire che i gravi rischi posti dai fluorochinoloni generalmente superano i loro benefici per i pazienti con sinusite, bronchite e infezioni del tratto urinario non complicate, che sono trattabili con altri mezzi

68 TETRACICLINE CLASSICHE - TETRACICLINA - OSSITETRACICLINA - CLORTETRACICLINA MODERNE II GENERAZIONE - MINOCICLINA - DOXICICLINA

69 TETRACICLINE MECCANISMO D AZIONE INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA PER LEGAME ALLA SUBUNITA 30S E BLOCCO DEL LEGAME DEL COMPLESSO trna-aminoacido CON IL MESSAGGERO. L AZIONE NON E DEL TUTTO SELETTIVA PER I PROCARIOTI BATTERIOSTATICI

70 TETRACICLINE SPETTRO D AZIONE AMPLISSIMO: - GRAM POSITIVI AEROBI E MOLTI ANAEROBI - GRAM NEGATIVI AEROBI E MOLTI ANAEROBI - GERMI INTRACELLULARI (MICOPLASMI, CLAMIDIE ) - MTS (SIFILIDE PID CLAMIDIE ) - COLERA DIARREA DEL VIAGGIATORE - PESTE - MALATTIA DA SERRATIA - MELIOIDOSI TULAREMIA MORVA - BRUCELLOSI - RICKETTSIOSI - MALARIA - ACNE - ANTRACE (DOXICICLINA)

71 TETRACICLINE PECULIARITA NEGATIVE - DISTURBI GASTROINTESTINALI - RARAMENTE TOSSICITA RENALE - TOSSICITA EPATICA - FOTOSENSIBILIZZAZIONE - DISCROMIE DENTALI NEI BAMBINI. - NON DOVREBBERO ESSERE SOMMINISTRATE IN GRAVIDANZA - NON DOVREBBERO ESSERE SOMMINISTRATE NEI BAMBINI DI ETÀ INFERIORE AGLI 8 ANNI (FORMAZIONE DI UN COMPLESSO TETRACICLINA ORTOFOSFATO DI CALCIO) - NON TUTTE ATTIVE SU LEGIONELLA PNEUMOPHYLA DOXICICLINA ATTIVA - FARMACO DI 2a SCELTA

72 TETRACICLINE UTILIZZATE IN ASL TO4 MINOCICLINA - POSOLOGIA: da 50 mg bid a 100 bid (preceduti da 200 mg load dose - EMIVITA: ORE - OTTIMO ASSORBIMENTO ORALE - OTTIMA DIFFUSIONE BILIARE - CAUTELA NELLA INSUFFICIENZA RENALE DOXICICLINA - POSOLOGIA: 100 bid - EMIVITA: ORE (7 ORE CIRCA NELLA FIBROSI CISTICA) - OTTIMO ASSORBIMENTO ORALE - OTTIMA NELLA TERAPIA EMPIRICA DELLE POLMONITI - NON NECESSARIA CAUTELA NELLA INSUFFICIENZA RENALE

73 CLORAMFENICOLO Antibiotico ad ampio spettro la cui attività è stata in parte compromessa dallo sviluppo di resistenze - Azione: Inibisce la sintesi proteica (frazione ribosomiale 50 S) - Liposolubile, ben assorbito a livello gastrointestinale supera meglio di altri antibiotici la barriera emato-encefalica - Metabolizzato a livello epatico (glucoronato), è eliminato per via renale (t/2 = 3 h) - Impiegato nelle meningiti, in tifo, brucellosi, rickettsiosi. Controindicato nelle gravide a termine e nei neonati (sindrome grigia) - Mielotossico in modo dose-dipendente, può anche dare aplasie midollari irreversibili Dovrebbe essere utilizzato solo in infezioni gravi che non possono essere trattate efficacemente con farmaci meno tossici

74 LINCOSAMIDI CLINDAMICINA

75 LINCOSAMIDI CLINDAMICINA MECCANISMO D AZIONE: SI LEGA ALLA SUBUNITÀ 50S DEI RIBOSOMI BATTERICI E SOPPRIME LA SINTESI PROTEICA EMIVITA: 3 ORE - LARGAMENTE DISTRIBUITA IN MOLTI FLUIDI E TESSUTI COMPRESO IL TESSUTO OSSEO - METABOLIZZATA DAL FEGATO POSOLOGIA: MG/OGNI 6-8 ORE EFFETTI COLLATERALI: DIARREA, COLITE PSEUDOMEMBRANOSA, ERUZIONI CUTANEE, TROMBOFLEBITE USI TERAPEUTICI: INFEZIONI ANAEROBICHE, INFEZIONI STAFILOCOCCICHE IN PAZIENTI ALLERGICI ALLE PENICILLINE - IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI FARMACI NELLA POLMONITE DA PNEUMOCYSTIS CARINII E DELLA TOXOPLASMOSI

76 NITROIMIDAZOLI METRONIDAZOLO SPETTRO DI AZIONE: ANAEROBI E PROTOZOI (GIARDIA AMEBA) EMIVITA: 5 ORE (EV) 8 ORE (PER OS) DISTRIBUZIONE: OTTIMA TISSUTALE METABOLISMO: PREVALENTEMENTE EPATICO ELIMINAZIONE: PREVALENTEMENTE RENALE POSOLOGIA: mg/kg/die in 3-4 somministrazioni UTILE IN: Infezioni protozoarie sospetto o certezza di anaerobi (anche e soprattutto in associazione) Malattia da Clostridium difficile NOTE: - Non utilizzare in Gravidanza (I trimestre) - Effetto Antabuse

77 GLICILGLICINE TIGECICLINA Parente delle Tetracicline INIBITORE DELLA SINTESI PROTEICA BATTERIOSTATICA

78 GLICILGLICINE - SPETTRO DI AZIONE: GRAM POS E GRAM NEG NESSUNA O POCHISSIMA ATTIVITA CONTRO PROTEUS, PROVIDENCIA E PSEUDOMONAS MOLTO UTILE PER MRSA ENTEROCOCCHI - EMIVITA: 42 ORE TIGECICLINA - DISTRIBUZIONE: OTTIMA TISSUTALE - METABOLISMO: MOLTO SCARSO - ELIMINAZIONE: PREVALENTEMENTE BILIARE 60% E POCO RENALE (20%): NESSUN AGGIUSTAMENTO IN CASO DI INSUFFICIENZA RENALE SOLO IN CASO DI INSUFFICIENZA EPATICA CHILD C

79 GLICILGLICINE TIGECICLINA - POSOLOGIA: 100 mg load dose poi 50 mg bid - Ma è usata a dosaggi doppi (off-label) in caso di infezioni da MDRO - INDICATA PER INFEZIONI DI CUTE/TESSUTI MOLLI - INDICATA PER INFEZIONI INTRADDOMINALI ALERT NON UTILIZZARE IN MONOTERAPIA NON UTILIZZARE NELLE POLMONITI NON UTILIZZARE NELLE BATTERIEMIE

80 LIPOPEPTIDI DAPTOMICINA SPETTRO DI AZIONE: SOLO GRAM POSITIVI (p.e: MRSA ENTEROCOCCHI) La Daptomicina ha un meccanismo di azione differenziato, che si basa sull'interruzione di molti aspetti funzionali diversi della membrana cellulare batterica. Sembra che si leghi alla membrana e causi una rapida depolarizzazione, provocando la perdita del potenziale di membrana Si inibisce così la sintesi di proteine, DNA e RNA, provocando la morte della cellula batterica.

81 LIPOPEPTIDI DAPTOMICINA - POSOLOGIA: 4 > 6 > 8 mg/kg/die monosomministrazione - INDICATA PER INFEZIONI DI CUTE/TESSUTI MOLLI DA GRAM POSITIVI - INDICATA PER BATTERIEMIE DA MRSA QUANDO ASSOCIATE A INFEZIONI CUTE/TESSUTI MOLLI O ENDOCARDITE - INDICATA PER ENDOCARDITI BATTERICHE (DEL «CUORE DESTRO» ora anche per «cuore sinistro» ALERT ATTENZIONE ALLA FUNZIONE RENALE ATTENZIONE AL DANNO MUSCOLARE (CPK)

82 POLIMIXINE COLISTINA La colistina interagisce con la membrana batterica esterna, alterandone la struttura soprattutto attraverso l'interazione con il lipopolisaccaride. In pratica agisce come un detergente, solubilizzando la membrana in ambiente acquoso

83 ALERT ATTENZIONE ALLA FUNZIONE RENALE NON UTILIZZARE MAI DA SOLA (SEMPRE IN ASSOCIAZIONE RIFAMPICINA/TIGECICLINA/CARBAPENEMI) POLIMIXINE COLISTINA - INDICATA PER INFEZIONI DA MDRO GRAM NEGATIVI - POSOLOGIA: variabile standard per Infezioni gravi da MDRO Gram Neg: 4,5 MU bid (DOSAGGIO OFF LABEL) - Il colistimetato sodico è una forma proattiva del farmaco e viene prontamente idrolizzata in una varietà di derivati attivi metansolfonati

84 ANSAMICINE - RIFAMICINE La RIFAMPICINA inibisce la RNA Polimerasi DNA dipendente nelle cellule batteriche prevenendo così la trascrizione all'rna e la conseguente traduzione in proteine BATTERIOSTATICA/ battericida

85 RIFAMICINE RIFAMPICINA - INDICATA PER LA TBC - INDICATA PER INFEZIONI DA MRSA - MDRO - POSOLOGIA: TBC: 450 > 600 mg // altre infezioni: mg/die in due somministrazioni refratte - EMIVITA: 3 > 5 H - METABOLISMO: EPATICO (CIRCOLO ENTEROEPATICO) - ELIMINAZIONE: RENALE (35%) BILIARE (45%) NOTE ATTENZIONE ALLA FUNZIONE EPATICA NUMEROSISSIME INTERAZIONE CITOCROMICHE URINE E SECREZIONI «ROSSE»

86 NITROFURANI NITROFURANTOINA - IVU NON COMPLICATE: PRIMA LINEA - IVU COMPLICATE: IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI ANTIBATTERICI SISTEMICI (SI CONCENTRA NELLE URINE CONTROINDICATA IPERIDRATAZIONE - PUO ESSERE UTILIZZATA IN GRAVIDANZA - DOSAGGIO: mg 4 volte al giorno

87 FOSFOMICINA - IVU NON COMPLICATE: PRIMA LINEA - IVU COMPLICATE: IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI ANTIBATTERICI SISTEMICI (SI CONCENTRA NELLE URINE) CONTROINDICATA IPERIDRATAZIONE - Attenzione IN GRAVIDANZA (non disponibili dati) - DOSAGGIO ADULTI: 3 g alla sera, per due sere

88 FOSFOMICINA - La fosfomicina è un antibiotico naturale a carattere acido, ad ampio spettro, prodotta da alcune specie di Streptomyces - Esiste la formulazione iniettiva ancora non disponibile nella nostra ASL, indispensabile per la terapia degli XDRO Gram Negativi - Compresse da 1 g: 1 ogni 6-8 ore - Flacone i.m. da 1 g: 1-2 ogni 6-8 ore, secondo la gravità della infezione - Flacone e.v. da 1 g: da 2 a 4 g ogni 6-8 ore, secondo la gravità dell'infezione.

89 AZOLI ANTIFUNGINI

90 DERIVATI AZOLICI Triazoli: I generazione - FLUCONAZOLO ( mg/die.) - ITRACONAZOLO (da 100 a 400 mg/die, a seconda della micosi) II generazione - VORICONAZOLO (ev: 6 mg/kg bid load dose poi 4 mg/kg bid) - POSACONAZOLO (dosaggio variabile a seconda della infezione) Meccanismo d azione: inibizione sintesi ergosterolo alterazione struttura membrana Inibizione enzimi citocromo P-450 dipendenti della catena respiratoria Spettro: ceppi di Candida, Cryptococcus neoformans, Coccidioides, Histoplama capsulatum, Blastomices. Aspergillus (Itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo), Fusarium (voriconazolo), Sporotrix (itraconazolo), Scedosporium (voriconazolo, posaconazolo)

91 AMFOTERICINA B - AMFOTERICINA B LIPOSOMIALE (ATTIVA SU MICETI E LEISHMANIA) - AMFOTERICINA B IN COMPLESSI LIPIDICI FORMULAZIONI BEN TOLLERATE

92 FARMACI E DOSAGGI FARMACO LOAD DOSE DOSI SUCCESSIVE FLUCONAZOLO 800 mg 400 mg ITRACONAZOLO VORICONAZOLO 200 mg BID per 2 gg 6 mg/kg bid (400 mg bid) 200 mg/die 4 mg/kg bid (200 mg bid) ANIDULAFUNGINA 200 mg 100 mg SWITCH O STEP DOWN E NOTE Prima linea, quando possibile Generalmente seconda linea Appena possibile > terapia per os Nessun problema per pazienti epatorenali CASPOFUNGINA 70 mg 50 mg Pazienti neutropenici AMFOTERICINA B LIPOSOMIALE 3 mg/kg/die Idem 5 mg/kg/die in mucormicosi Farmaco anti Leishmania AMFOTERICINA B COMPLESSI LIPIDICI 5/mg/Kg/die idem

93 TERAPIA ANTIVIRALE OSELTAMIVIR: CAPSULE O POLVERE PER SOSPENSIONE Dosaggio 75 mg bid

94 vzv 2-12 anni : trattamento da ponderare Adolescenti e giovani adulti : Acyclovir 800 mg x 5 os/die o Valacyclovir 1000 mg x 3 os/die per 5 giorni Polmonite fino al terzo trimestre di gravidanza: Acyclovir 800 mg x 5 os/die (o 10 mg/kg x 3 ev/die) MeningoEncefalite: Acyclovir 10 mg/kg tid ev Herpes zoster Beneficio della terapia solo se iniziata entro il terzo giorno dall insorgenza del rash cutaneo Valacyclovir 1000 mg x 3 per 7 giorni Famciclovir 500 mg x 3 per 7 giorni Acyclovir 800 mg x 5 per 7-10 giorni

95 GRAZIE PER L ATTENZIONE