Prescrivere News - NUOVE ENTITA TERAPEUTICHE - IN OSPEDALE

Transcript

1 RANIBIZUMAB IL NOSTRO GIUDIZIO RUOLO INCERTO Sostanze contro le malattie vascolari oculari S01LA04 Lucentis NOVARTIS iniet 10 mg/ml 1 flaconcino 0,3 ml 1.230,00 (prezzo ospedaliero) Classe C Tipo ricetta: OSP-1 Tipo di registrazione: procedura centralizzata europea Indicazioni Trattamento della degenerazione maculare neovascolare (essudativa) correlata all età (AMD). IL NOSTRO GIUDIZIO Ranibizumab è un derivato di bevacizumab 6 ed è costituito da un frammento di un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato diretto contro il VEGF-A di cui impedisce il legame con i recettori VEGFR-1 e VEGFR-2 8. Al contrario di pegaptanib, ranibizumab, come bevacizumab, inibisce tutte le isoforme di VEGF 5. Lo sviluppo clinico comprende 3 RCT di fase III 9,12-14, di cui 2 controllati versus placebo (MARINA, PIER) e uno in cui ranibizumab è stato confrontato alla terapia fotodinamica con verteporfina (ANCHOR), comparator anche in uno studio di fase I/II (FOCUS) 15. Lo studio MARINA 12, su 716 pazienti, è l unico che ha fornito dati di efficacia e sicurezza a 24 mesi, evidenziando un tasso di responder significativamente maggiore con entrambe le dosi di ranibizumab testate: a 12 mesi il 94,5% dei trattati alla dose di 0,3 mg e il 94,6% alla dose di 0,5 mg ha perso <15 lettere di acuità visiva della tavola ETDRS rispetto al 62,2% del placebo. A 24 mesi è stato osservato un trend simile, con il mantenimento di una differenza statisticamente significativa tra i bracci (p<0,0001) 12. Nello studio ANCHOR 13, di non inferiorità, il confronto rispetto alla terapia fotodinamica con verteporfina, unico trattamento finora disponibile, oltre a pegaptanib, per la terapia dell AMD, ha confermato, a 12 mesi, su 423 pazienti, un efficacia maggiore di ranibizumab sia in termini di minore perdita che di guadagno in acuità visiva. Non si dispone di confronti diretti con pegaptanib che, durante la sperimentazione clinica, non ha dimostrato benefici clinici oltre un anno ed il cui rapporto costo/efficacia è stato ritenuto sfavorevole dal NICE. Il profilo di sicurezza oculare di ranibizumab sia allinea a quanto già osservato con pegaptanib evidenziando soprattutto l aumento della pressione endoculare e reazioni infiammatorie (iriti, uveiti); rispetto a pegaptanib l incidenza di endoftalmite sembra minore (1%) 21. Come per pegaptanib e per bevacizumab (per il quale non è approvata l indicazione), rimangono da approfondire gli aspetti legati agli effetti sistemici del farmaco (soprattutto eventi trombotici arteriosi ed emorragici), visto il suo meccanismo di inibizione non selettiva di tutte le isoforme del VEGF. A questo proposito suscita perplessità la Nota Informativa dell FDA in cui viene rilevato un aumento dell incidenza di ictus nel corso di uno studio ancora in corso, maggiore con la dose di 0,5 mg di ranibizumab rispetto al dosaggio da 0,3 mg 20. Tale aspetto è stato evidenziato anche dal NICE 19, che pur ritenendo che ranibizumab sia costo/efficace nella AMD prevalentemente classica, rileva delle questioni ancora aperte quali lo stabilire la durata di trattamento e la frequenza di somministrazione appropriate. DIALOGO SUI FARMACI n. 5/2007 (profilo aggiornato al 10 novembre 2007) 1

2 COSTO Un ciclo di trattamento di 3 mesi con ranibizumab costa 3.690, il 60% in più circa rispetto a pegaptanib ( 1.395) e quasi il triplo di verteporfina ( 1.060,20). Il farmaco più economico è bevacizumab, che per tale indicazione è inserito nell elenco della legge 648/96 e per il quale il costo di una iniezione intravitreale è di I costi calcolati considerano i prezzi ex factory. Al costo della terapia con pegaptanib va aggiunto quello relativo all impiego di un anestetico e di un antibiotico ad ampio spettro. CONFRONTO COSTI PER DI 3 MESI DI TRATTAMENTO ranibizumab 0,5 mg/mese 3.690,00 pegaptanib 0,3 mg/6 sett verteporfina* 1 sir ogni 3 mesi 1.060, ,00 bevacizumab 1 fl/mese 60, *utilizzato solamente per lesioni subfoveali. La dose calcolata considera un paziente di 65 Kg. farmaco inserito nella legge 648/96; il costo ad iniezione è stato calcolato di ( ) VISTO DAGLI ALTRI The Medical Letter 2006; 24: Il ranibizumab è il primo farmaco che ha dimostrato di migliorare la vista in pazienti con AMD essudativa. Non sono ancora disponibili dati sul suo impiego per un periodo superiore a due anni. La Revue Prescrire 2007; 284: Apporta qualcosa. Australian Prescriber 2007; 3: Ranibizumab sembra offrire una promettente alternativa nell attuale trattamento dell AMD. DTB 2007; 7: La sicurezza di ranibizumab oltre 2 anni non è stata stabilita. Scottish Medicine Consortium L efficacia maggiore in termini di guadagno in acuità visiva è stata evidenziata nei primi 3 mesi di trattamento. NUOVO PRINCIPIO ATTIVO La degenerazione maculare correlata all età (Age-related Macular Degeneration - AMD) è una malattia degenerativa della porzione centrale della retina (macula) che determina una perdita progressiva della visione centrale 1 la cui prevalenza, nei paesi industrializzati, viene stimata nel 2% dei soggetti >50 anni 2. I principali fattori di rischio sono l età, l ipertensione, le malattie cardiovascolari, il fumo e una storia familiare della malattia 2. Le due forme principali di AMD 3 sono quella non DIALOGO SUI FARMACI n. 5/2007 (profilo aggiornato al 10 novembre 2007) 2

3 essudativa o atrofica, che costituisce il 90% dei casi e quella essudativa o neovascolare, molto più rara (10% circa) ma con la maggiore incidenza di cecità legale a. Rispetto alla forma secca, la cui progressione è lenta (tempo di insorgenza di cecità altamente variabile, 5-10 anni), nella AMD essudativa la perdita della visione fino a cecità totale può essere molto più rapida 4. Le lesioni dell AMD vengono suddivise in classiche (100%), prevalentemente classiche (>50% classiche), minimamente classiche (<50% classiche) o occulte in base al loro aspetto all angiografia con fluoresceina ed in subfoveali, iuxtafoveali o extrafoveali in funzione della localizzazione a livello della fovea 4. Nell AMD essudativa sembra rivestire un ruolo chiave il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) 3, responsabile della neovascolarizzazione coroidale, della permeabilità vascolare e dell infiammazione 5 ; il VEGF, comunque, regola l angiogenesi anche nei tessuti extraoculari e la sua soppressione potrebbe compromettere la formazione di vasi collaterali a livello di lesioni ischemiche e del miocardio 6. Al contrario della forma atrofica per la quale attualmente non è disponibile alcun trattamento di provata efficacia 3, l AMD essudativa dispone di diverse opzioni 4 : la fotocoagulazione termica con laser (nelle lesioni classiche ed extrafoveali e iuxtafoveali ma non subfoveali), la terapia fotodinamica con verteporfina (nelle lesioni subfoveali; è possibile trattare simultaneamente entrambi gli occhi) e gli inibitori dell angiogenesi. Esponenti di questa nuova classe terapeutica sono, oltre a ranibizumab, pegaptanib (DsF 3/2007, pag. 192) e bevacizumab (già in commercio in Italia per la terapia del carcinoma metastatico del colon-retto e del carcinoma mammario metastatico e recentemente autorizzato dall EMEA per il trattamento del tumore del polmone non a piccole cellule), non autorizzato nella AMD ma incluso da maggio 2007 nell elenco dei farmaci erogabili ai sensi della Legge 648/96 per il trattamento delle maculopatie essudative e del glaucoma neovascolare 7. Ranibizumab è un derivato di bevacizumab 6 ed è costituito da un frammento di un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato diretto contro il VEGF-A di cui impedisce il legame con i recettori VEGFR-1 e VEGFR-2 sulla superficie delle cellule endoteliali 8. Al contrario di pegaptanib, ranibizumab, come bevacizumab, inibisce tutte le isoforme di VEGF 5 ; presenta un emivita media di eliminazione dal vitreo di circa 10 giorni 9. In Italia, l AIFA ha classificato ranibizumab, come pegaptanib, in classe C OSP1 per sfavorevole rapporto costo/beneficio 11. Posologia: la dose raccomandata è 0,5 mg (0,05 ml) per iniezione intravitreale nell occhio, da trattare in condizioni asettiche, somministrando un antimicrobico topico ad ampio spettro e un anestesia adeguata 9. Il paziente deve autosomministrarsi un collirio antibiotico ad ampio spettro 4 volte/die nei 3 giorni precedenti e successivi ad ogni iniezione. Il trattamento prevede una fase di attacco di un iniezione al mese per 3 mesi consecutivi, seguita da una fase di mantenimento caratterizzata da un controllo mensile per l acuità visiva. In presenza di perdita di acuità visiva >5 lettere, il farmaco va somministrato nuovamente; l intervallo tra 2 dosi non deve essere inferiore a 1 mese 9. EFFICACIA Gli studi pivotal a supporto dell autorizzazione all immissione in commercio di ranibizumab da parte dell EMEA 9 comprendono 3 RCT di fase III, MARINA, ANCHOR e lo studio PIER 12-14, non pubblicato, e 1 studio di fase I/II (FOCUS) 15. Tutti gli studi prevedevano una durata di trattamento di 24 mesi e un end point I rappresentato dalla percentuale di pazienti che a 12 mesi perdevano <15 lettere di acutà visiva della tavola ETDRS b rispetto al valore basale 9. I a Cecità legale: acuità visiva <20/200; nella carta di Snellen una capacità di lettura di 20/200 piedi (6/600 in metri) significa che un soggetto è in grado di vedere a 20 piedi (6 metri) quello che un altro con una vista normale vede a 200 piedi (60 metri) 2. b btavola ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study): ottotipi per lontano nei quali le dimensioni dei caratteri hanno una progressione logaritmica, in cui la variazione percentuale della dimensione del carattere tra lettere adiacenti è la DIALOGO SUI FARMACI n. 5/2007 (profilo aggiornato al 10 novembre 2007) 3

4 risultati a 24 mesi sono disponibili solo per lo studio MARINA 9,12. Nello studio MARINA 12, di superiorità, 716 pazienti con lesioni minimamente classiche o occulte, sono stati randomizzati a ranibizumab alle dosi di 0,3 mg o 0,5 mg o a placebo per iniezione intravitrale mensile in un solo occhio. A 12 mesi tra i trattati con ranibizumab il 94,5% alla dose di 0,3 mg e il 94,6% alla dose di 0,5 mg ha raggiunto l end point I rispetto al 62,2% del placebo (p<0,001). I corrispondenti valori a 24 mesi sono risultati 92% e 90% con il farmaco vs 52,9% con il placebo (p<0,001) 12. Relativamente all end point II, a 12 mesi nel braccio trattato con la dose di 0,3 mg è stato rilevato un guadagno 15 lettere di acuità visiva nel 25% dei pazienti, nel 34% dei soggetti che assumevano 0,5 mg vs il 5% del placebo (p<0,0001) 14. La percentuale di soggetti con perdita grave della visione ( 30 lettere) a 12 mesi è stata rispettivamente dello 0,8% con 0,3 mg e 1,2% con 0,5 mg di ranibizumab vs 14,3% con placebo mentre a 24 mesi i corrispondenti tassi erano 3,4% e 2,5% con il farmaco rispetto a 22,7% con placebo 12. Un analisi retrospettiva 16 dei risultati del MARINA a 24 mesi, ha valutato l efficacia del farmaco in funzione di sesso, età, tipo ed entità delle lesioni e storia dell AMD. I dati conclusivi hanno mostrato che il più importante fattore predittivo degli esiti del trattamento era il livello di acuità visiva al baseline seguito dall entità delle lesioni e dall età. La durata dell AMD non sembrava influenzare l efficacia del trattamento 16. Nello studio ANCHOR 13, di non inferiorità 9, ranibizumab alle dosi di 0,3 mg o 0,5 mg è stato confrontato alla terapia fotodinamica con verteporfina (PDT) in 423 pazienti con lesioni prevalentemente classiche. A 12 mesi il tasso di responder per l end point I alla dose di 0,3 mg di ranibizumab è stato del 94,3% e del 96,4% con 0,5 mg rispetto a 64,3% del controllo (p<0,001) 13. Dal baseline, il guadagno 15 stessa per tutti i livelli di acuità visiva. La tavola consiste di 14 righe di 5 lettere ciascuna; è ancora poco usata nella pratica clinica quotidiana, mentre è richiesta, per la sua precisione ed attendibilità soprattutto nelle acuità visive basse, nella maggior parte degli studi clinici. lettere di acuità visiva si è verificato nel 35,7% dei soggetti randomizzati alla dose di 0,3 mg e nel 40,3% con la dose da 0,5 mg vs il 5,6% del comparator (p<0,001) 13. La perdita grave della visione non si è verificata in nessuno dei pazienti trattati con ranibizumab rispetto al 13,3% con PDT (p<0,001) 13. In entrambi gli RCT 12,13 non è stata rilevata alcuna differenza statisticamente significativa tra le due dosi di ranibizumab 17,18. Lo studio PIER della durata di 2 anni, controllato vs placebo ed il cui obiettivo era quello di valutare un regime posologico del farmaco meno frequente, ha randomizzato 184 pazienti (con lesioni minimamente classiche, occulte o prevalentemente classiche) 10 a ranibizumab 0,3 mg o 0,5 mg 1 volta/mese per i primi 3 mesi e in seguito ogni 3 mesi, per un totale di 24 mesi di terapia 14. Sono disponibili solo i risultati a 12 mesi che hanno evidenziato un tasso di responder del 90,2% con 0,5 mg, 83,3% con 0,3 mg vs 49,2% con placebo (p<0,0001) 9. La differenza tra i bracci in termini di guadagno 15 lettere di acuità visiva non è stata, invece, statisticamente significativa (13,1% e 11,7% con le due dosi di ranibizumab vs 9,5% con placebo) 8,9, rilevando un efficacia minore rispetto a quella osservata negli studi MARINA e ANCHOR 19. Lo studio FOCUS 15, RCT di fase I/II, della durata di 24 mesi, ha randomizzato 162 pazienti con lesioni prevalentemente classiche, pretrattati con PDT seguita, 1 settimana più tardi, da ranibizumab 0,5 mg 1 volta/mese o placebo. Ogni 3 mesi, in seguito alla valutazione dello sperimentatore, i soggetti ricevevano o meno un altra somministrazione di PDT 14. Sono disponibili solo i risultati a 12 mesi che hanno evidenziato, nei trattati con l associazione ranibizumab + PDT un tasso di responder del 90,5% rispetto al 67,9% con PDT da sola (p<0,001) 15. La percentuale di soggetti con guadagno 15 lettere di acuità visiva è stato il 23,8% con l associazione rispetto al 5,4% con PDT da sola (p=0,003) mentre i corrispondenti valori relativi a perdita severa della visione sono stati 1% vs 8,9% (p=0,01) 15. Un piccolo studio in aperto (PRONTO) 14, ancora in corso, della durata prevista di 2 anni, sta valutando, su 40 pazienti pretrattati con DIALOGO SUI FARMACI n. 5/2007 (profilo aggiornato al 10 novembre 2007) 4

5 ranibizumab 0,5 mg per tre mesi consecutivi, l opportunità di un ri-trattamento con il farmaco in funzione della tomografia ottica a coerenza di fase (OCT), metodica diagnostica che dovrebbe essere in grado di rilevare precocemente le manifestazioni di neovascolarizzazione ricorrente. SICUREZZA E TOLLERABILITÀ I dati di sicurezza presentati all EMEA sono relativi a un totale di pazienti trattati con ranibizumab 9. I dati maggiormente rappresentativi sono relativi ai 2 RCT pivotal, MARINA e ANCHOR 9. Nello studio MARINA 12, a 24 mesi, gli eventi avversi oculari a maggiore incidenza tra i trattati sono stati infiammazioni severe (1,3% con entrambe le dosi vs nessun caso con placebo), endoftalmiti (1,3% nel braccio trattato 0,5 mg, 0,8% con 0,3 mg vs nessun caso con placebo), uveite (1,3% con entrambe le dosi vs nessun caso con placebo). La differenza tra i gruppi relativamente all aumento della pressione endoculare, in media a 1 ora dalla procedura iniettiva, è risultata particolarmente rilevante per valori 30 mmhg (13% dei trattati con 0,5 mg e 17,6% con 0,3 mg di ranibizumab vs 3,4% con placebo) 12. L aumento della pressione endoculare, maggiore con il farmaco, è stata confermata anche dallo studio non pubblicato, il PIER, nel quale i tassi di incidenza dell evento sono stati 21,3% con la dose di 0,5 mg, 8,5% con 0,3 mg vs 4,8% con placebo 9. Complessivamente, nello studio MARINA, i decessi sono stati 17, tra cui 2 stroke tra i soggetti randomizzati a 0,5 mg di ranibizumab 12. La differenza tra i bracci nell incidenza di eventi tromboembolici arteriosi (infarto del miocardio non fatale+ictus non fatale+morte vascolare) non è risultata statisticamente significativa: relativamente all infarto del miocardio i tassi di incidenza sono stati 1,3% e 2,5% con ranibizumab (0,5 mg e 0,3 mg, rispettivamente) vs 1,7% con placebo e per l ictus 2,5% e 1,3% vs 0,8%. Il tasso di eventi emorragici totali (gravi e non) con il farmaco è stato 8,8% alla dose di 0,5 mg, 9,2% alla dose 0,3 mg vs 5,5% con placebo 12. Nella valutazione EMEA, si afferma che i dati ad 1 anno hanno rilevato un aumento di eventi tromboembolici arteriosi gravi e di emorragie non oculari, soprattutto alla dose di 0,5 mg di ranibizumab (dati non mostrati), trend non più osservato a 2 anni di trattamento 9. Nello studio ANCHOR 13, a 12 mesi, il tasso di infiammazione oculare (es. iriti, iridocicliti, uveiti) è risultato maggiore nei soggetti trattati con ranibizumab (10,2% alla dose di 0,3 mg e 15% con 0,5 mg) rispetto al 2,8% dei pazienti randomizzati a verteporfina; anche in questo trial, è stato osservato un aumento maggiore della pressione endoculare con ranibizumab e, al contrario dello studio MARINA, anche un incremento della formazione di cataratta. Si è verificato 1 caso di endoftalmite solo nel braccio trattato con 0,5 mg di ranibizumab 13. La mortalità è risultata simile tra i gruppi mentre l incidenza di emorragie non oculari, che riflette l inibizione sistemica del VEGF, è stata maggiore con ranibizumab (5,1% alla dose di 0,3 mg e 6,4% alla dose da 0,5 mg) rispetto a verteporfina (2,1%) 13. L incidenza di eventi tromboembolici arteriosi è stata rispettivamente il 2,2% e 4,3% con ranibizumab 0,3 e 0,5 mg vs 2,1% con verteporfina 13. Nello studio FOCUS 15, il tasso di infiammazione oculare è risultato notevolmente maggiore nel braccio trattato con il farmaco vs la terapia fotodinamica da sola (38,1% vs 5,4%); in seguito ad un analisi preliminare dei dati, infatti, a causa di un aumento dell incidenza di uveite nei trattati con ranibizumab+verteporfina rispetto a verteporfina da sola, il protocollo è stato emendato, vietando ulteriori somministrazioni di ranibizumab in associazione a verteporfina (la verteporfina era stata somministrata 7 giorni prima di iniziare con ranibizumab o placebo) 14. Sono stati rilevati 2 i casi di endoftalmite con il farmaco vs nessuno con il controllo. Relativamente alle ADR non oculari l ipertensione è risultata più frequente tra i trattati (12,4% vs 7,1%,) così come il tasso di eventi cardiovascolari gravi (8,6% vs 5,4%) tra cui gli accidenti cerebrovascolari (3,8% vs nessun caso con il controllo). Il NICE 19 ha evidenziato che, allo stato attuale non è possibile trarre conclusioni in merito agli effetti sistemici di ranibizumab, soprattutto a DIALOGO SUI FARMACI n. 5/2007 (profilo aggiornato al 10 novembre 2007) 5

6 livello cardio-cerobrovascolare, pur evidenziando l aumento del rischio di ictus con la dose di 0,5 mg di ranibizumab rispetto a quella da 0,3 mg (1,2% vs 0,3%, p=0,02) rilevato durante l analisi ad interim di un studio in corso, il SAILOR, oggetto di una Nota Informativa in USA 20. Il Risk Management Plan sottoposto all EMEA 9 include la conduzione di 3 studi osservazionali (2 in USA di cui 1 da programmare e 1, già completato, con l obiettivo di valutare l incidenza di infarto del miocardio e di eventi cardiovascolari e 1 europeo, di coorte di tipo prospettico, già completato), l estensione di studi già conclusi per la rilevazione di ADR correlate alla procedura iniettiva, a reazioni gravi di ipersensiblità, oculari e sistemiche in seguito ad overdose e somministrazione bilaterale, all inibizione sistemica del VEGF e l attuazione di un piano educazionale rivolto agli operatori sanitari (protocollo per la procedura iniettiva) e ai pazienti (guida per il paziente) già implementato mediante distribuzione di materiale informativo. STUDI IN CORSO In totale, risultano attualmente in corso 63 studi di cui 31 per l indicazione autorizzata (di cui 2 anche in Italia) Tra i 18 studi di fase III, 3 sono delle estensioni in aperto di trial già conclusi il cui obiettivo è la valutazione della sicurezza, 11 vedono il confronto di ranibizumab versus comparator attivi (in 5 RCT la monoterapia vs l associazione con verteporfina, in 2 trial vs la tripla terapia con desametasone + verteporfina, nei rimanenti vs l associazione con imatinib, vs l associazione con bevasiranib, l associazione con radiazione β di Sr 90 ed in 1 solo vs bevacizumab) Sono in corso altri 32 studi in cui ranibizumab viene valutato in patologie oculari diverse dall AMD (di cui 1 anche in Italia) di cui le condizioni con un livello di sperimentazione di fase II o III sono: edema maculare diabetico, retinopatia diabetica proliferativi, occlusione della vena retinica centrale. Studi di fase I o I/II sono condotti nella: proliferazione angiomatosa retinica, edema maculare cistoide da retinopatia non ischemica, telangiectasia maculare idiopatica di tipo 2, neoplasia congiuntivale maligna, corioretinopatia seriosa centrale, neovascolarizzazione da Sindrome di Groenblad-Strandberg e coroidale emorragica, edema maculare infiammatorio, vasculopatia coroidale polipoidale, maculopatie varie BIBLIOGRAFIA 1. Arroyo JG. Age-related macular degeneration. UpToDate Age related macular degeneration. Clinical Evidence 2006; 15: The Royal College of Ophthalmologists interim raccomandations for the management of patients with agerelated macular degeneration (AMD). Updated 7 th June Guidelines-WMA-June_2007.pdf (accesso del ). 4. Ranibizumab and pegaptanib for the treatment of age-related macular degeneration: a systematic review and economic evaluation. Technology Assessment Report commissioned by the NHS R&D HTA Programme on behalf of the NICE, November A view on new drugs for macular degeneration. DTB 2007; 7: Van Wijngaarden P et al. Inhibitors of ocular neovascularization. JAMA 2005; 293: GU n. 122 del Ranibizumab per la degenerazione maculare. The Medical Letter 2006; 24: Lucentis. European Public Assessment Report (EPAR)-EMEA. en6.pdf (accesso del ). 10. Lucentis. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 11. Terapia della degenerazione maculare correlata all età. BIF 2007; 3: Rosenfeld PJ et al for the MARINA Study Group. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006; 355: Brown DM et al for the ANCHOR Study Group. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006; 355: Rosenfeld PJ et al. Ranibizumab: phase III clinical trial results. Ophthalmol Clin N Am 2006; 19: Heier JS et al. Ranibizumab combined with verteporfin photodynamic therapy in neovascular age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol 2006; 124: Boyer DS et al. Subgroup analysis of the MARINA study of ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology 2007; 114: Ranibizumab. Australian Prescriber 2007; 3: DIALOGO SUI FARMACI n. 5/2007 (profilo aggiornato al 10 novembre 2007) 6

7 18. Ranibizumab. La Revue Prescrire 2007; 284: Macular degeneration (age-related)-pegaptaninb and ranibizumab. Appraisal consultation. NICE, 18 June (accesso del ). 20. MedWatch, January 2007: Lucentis. (accesso del ). 21. Ranibizumab. DTB 2007; 7: US National Institutes of Health. (accesso del ). 23. WHO. (accesso del ). 24. Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei medicinali. (accesso del ). 7