Notiziario della Commissione del Farmaco di Area Vasta Romagna Riunione n. 2 del 11 Febbraio 2014

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1 CFAVR Informa 2/2014 Notiziario della Commissione del Farmaco di Area Vasta Romagna Riunione n. 2 del 11 Febbraio 2014 NUOVI BRONCODILATATORI PER IL TRATTAMENTO DELLA BPCO La valutazione proposta dalla CRF riguarda tre nuovi broncodilatatori per il trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO): Indacaterolo, beta2-agonista a lunga durata d azione (LABA) in commercio da ottobre 2010; Aclidinio, antimuscarinico a lunga durata d azione (LAMA) in commercio da maggio 2013; Glicopirronio bromuro, antimuscarinico a lunga durata d azione (LAMA) in commercio da aprile Tutti i farmaci sono stati registrati con procedura centralizzata EMA per l indicazione terapeutica trattamento broncodilatatore di mantenimento per alleviare i sintomi in pazienti adulti con BPCO ; in Italia i farmaci sono classificati in classe A/RR. Al momento nel PTR sono già presenti gli altri due LABA attualmente disponibili in commercio (salmeterolo e formoterolo) ed il tiotropio (LAMA). L analisi dei consumi della farmaceutica territoriale (convenzionata + erogazione diretta) relativi al periodo gennaio-ottobre 2013 mostra una quota di utilizzo consistente dei nuovi farmaci sul territorio dell AVR, con indacaterolo che rappresenta il 50% dei consumi in DDD di LABA e aclidinio e glicopirronio che rappresentano rispettivamente il 2% ed il 4% dei consumi in DDD di LAMA. Per quanto riguarda le evidenze disponibili, va sottolineato che: nella maggior parte degli studi i nuovi broncodilatatori sono stati confrontati con placebo e solo indirettamente con un altro trattamento attivo; tutti gli studi hanno utilizzato come esito primario la variazione del FEV1 (oppure l AUC del FEV1), considerato un esito surrogato; esiti clinicamente più rilevanti come la frequenza di riacutizzazioni e le ospedalizzazioni correlate sono stati valutati sempre come esiti secondari e quindi gli studi non sono dimensionati in modo adeguato per poter rilevare differenze; gli studi hanno arruolato prevalentemente pazienti con BPCO moderata. Per il farmaco indacaterolo sono disponibili: 3 studi verso placebo (INHANCE, INVOLVE, INLIGHT-2), nei quali il farmaco viene confrontato in modo indiretto rispettivamente con tiotropio, formoterolo e salmeterolo; 1 studio verso salmeterolo (INSIST); 1 studio verso tiotropio (INTENSITY); 2 revisioni sistematiche. I dati degli studi documentano un effetto positivo di indacaterolo in termini di variazione del FEV1 (esito primario) sia verso placebo, che verso LABA; in quest ultimo caso la differenza è inferiore a quella generalmente indicata come clinicamente rilevante (120ml). I dati sulle riacutizzazioni sono insufficienti per trarre conclusioni definitive; in 1 solo RCT in doppio cieco (INVOLVE, 52 settimane di durata) indacaterolo ne ha ridotto il tasso verso placebo e solo con la dose di 600 mg (non commercializzata). In merito ai dosaggi commercializzati emerge una posizione diversa delle autorità regolatorie europea ed americana, in quanto EMA ha autorizzato la posologia di 150 mcg QD (max: 300 mcg QD), mentre FDA ha autorizzato la posologia di 75 mcg QD (max: 150 mcg), dopo aver chiesto a Novartis documentazione supplementare a supporto di efficacia e sicurezza. Per il farmaco aclidinio bromuro sono disponibili: 2 studi verso placebo (ATTAIN e ACCORD) e 1 revisione sistematica. Gli studi dimostrano un efficacia superiore a placebo in termini di variazione del FEV1, mentre i dati sono insufficienti per una valutazione dell impatto sulle riacutizzazioni. Per il farmaco glicopirronio sono disponibili 1 studio verso placebo (GLOW 1) e 1 studio di confronto indiretto con tiotropio (GLOW 2). Sui pazienti studiati, prevalentemente con BPCO moderata (2/3 circa della popolazione), glicopirronio ha mostrato una efficacia limitata sul FEV1 rispetto al placebo (differenza ai limiti o al di sotto di una soglia di rilevanza clinica, sia per glicopirronio, sia per tiotropio). Per quanto riguarda altri Tel Fax cfavr@auslrn.net - 1 -

2 esiti, in entrambi gli studi (verso placebo) si osserva una riduzione delle riacutizzazioni che richiedono l uso di cortisonici e/o antibiotici e, nel GLOW 1, di quelle che richiedono il ricovero. Dal punto di vista economico, indacaterolo presenta un prezzo al pubblico poco superiore al salmeterolo (+28 all anno per paziente) e molto superiore a formoterolo generico (+200 all anno per paziente), mentre i nuovi anticolinergici aclidinio e glicopirronio bromuro hanno un prezzo al momento inferiore a tiotropio. Va tuttavia considerato che la scadenza di brevetto di tiotropio è prevista per settembre Nel contesto dell AVR sono pervenute due richieste di inserimento in Prontuario, rispettivamente per indacaterolo e aclidinio bromuro, entrambe dalla Pneumologia di Forlì. La CF AVR condivide le seguenti considerazioni da inoltrare alla CRF: Indacaterolo I dati al momento disponibili non evidenziano vantaggi in termini di efficacia o sicurezza rispetto ai LABA già disponibili in Prontuario, né è possibile individuare particolari categorie di pazienti per le quali indacaterolo sia superiore agli altri LABA. Diversamente da salmeterolo e formoterolo, indacaterolo si somministra in singola dose giornaliera. I consumi sul territorio dell AVR sono consistenti (50% delle DDD di agonisti beta2 adrenergici a lunga durata d azione, min 37% a Forlì max 60% a Ravenna) Indacaterolo presenta un prezzo al pubblico poco superiore al salmeterolo (+28 all anno per paziente) e molto superiore a formoterolo generico (+200 all anno per paziente) Si propone di non inserire indacaterolo in Prontuario finché non saranno disponibili ulteriori studi che dimostrino la presenza di vantaggi rispetto ai LABA già disponibili. Anticolinergici: aclidinio e glicopirronio bromuro I dati al momento disponibili non evidenziano vantaggi in termini di efficacia o sicurezza rispetto all anticolinergico a lunga durata d azione (tiotropio) già disponibile in Prontuario. I consumi sul territorio dell AVR sono al momento contenuti (< 5% delle DDD di anticolinergici a lunga durata d azione) I nuovi anticolinergici presentano al momento un prezzo al pubblico inferiore a tiotropio; va tuttavia considerato che la scadenza di brevetto di tiotropio è prevista per settembre Si propone pertanto di non inserire i nuovi anticolinergici in Prontuario finché non saranno disponibili ulteriori studi che dimostrino la presenza di vantaggi rispetto a tiotropio. La CF AVR propone inoltre: di predisporre un documento regionale di indirizzo per fare formazione e governare i consumi sul territorio; di valutare il consumo di farmaci sul territorio anche al fine di identificare eventuali prescrizioni off-label a favore di pazienti asmatici; di sensibilizzare i clinici rispetto all utilizzo di criteri diagnostici rigorosi per la BPCO, in conformità alle linee guida. Tel Fax cfavr@auslrn.net - 2 -

3 DIIDROARTEMISININA + PIPERACHINA TETRAFOSFATO (EURARTESIM ) Eurartesim è il primo prodotto commercializzato in Italia a base di derivati dell artemisinina; ogni compressa contiene 40mg di diidroartemisinina (DHA), derivato dell artemisinina ad altissima attività antimalarica e 320mg di piperachina (P), un secondo antimalarico che garantisce la protezione da eventuali resistenze; è registrato in Italia in classe C/RR per l indicazione terapeutica Trattamento della malaria non complicata da Plasmodium falciparum, negli adulti, bambini e neonati di 6 mesi di età e oltre e di peso pari o superiore a 5 kg. La posologia prevede la somministrazione di una compressa una volta al giorno per tre giorni consecutivi alla stessa ora con acqua e senza cibo. La combinazione DHA + P non è inclusa nel PTR; i farmaci attualmente disponibili in PTR/PT AVR per il trattamento dei pazienti con malaria non complicata da P. falciparum sono riportati nella tabella che segue: Farmaco (classe rimborsabilità) Clorochina (A) Idrossiclorochina (A) Primachina (estero) Pirimetamina (estero) Sulfametopirazina + Pirimetamina (C) Proguanil (C) Chinina (C) Meflochina (A) Diidroartemisinina + piperachina (C) Atovaquone + proguanil (C) Artemeter + lumefantrina (estero) Artesunato + amodiachina (estero) Artesunato + meflochina (estero) Artesunato (estero) PTR, ev, im PT AVR Clorochina 30cpr riv 250mg Plaquenil 30cpr riv 200mg Primachina cpr Daraprim 30cpr 25mg Chinina solfato 250mg 20cpr Chinina cloridrato 500mg/2ml Lariam 8cpr 250mg In grassetto i farmaci raccomandati per il trattamento dei viaggiatori affetti da malaria non complicata che rientrano in zone non endemiche. L inserimento in Prontuario è stato proposto dalla Dott.ssa Stefania Casolari e dal Dott. Paolo Bassi (Malattie Infettive Ravenna) che hanno riportato i seguenti vantaggi rispetto alle terapie già disponibili: miglior tollerabilità gastrointestinale, scarse interazioni farmacologiche, ridotta durata del trattamento. Dal punto di vista dell efficacia tasso di guarigione 97% -100% (confermata la non inferiorità rispetto medicinali di confronto). L utilizzo di questa nuova classe di farmaci antimalarici (ACTs = Artemisinin-based Combination Therapy) è raccomandato dalle Linee Guida per il trattamento della malaria dell OMS del 2010 come terapia di prima linea nel trattamento della malaria non complicata causata da Plasmodium Falciparum negli adulti e nei bambini. L approvazione del farmaco da parte dell EMA si basa sui risultati di una serie di studi clinici condotti su larga scala che avevano l obiettivo di valutare la sicurezza e l efficacia della nuova ACT rispetto alle alternative terapeutiche ACT. In particolare, gli studi registrativi disponibili di fase III sono due, di non inferiorità, Tel Fax cfavr@auslrn.net - 3 -

4 multicentrici, randomizzati e controllati, condotti rispettivamente in Asia e in Africa e che hanno coinvolto il primo ed il secondo pazienti. Gli studi hanno dimostrato la non inferiorità di DHA + P rispetto ai comparator nel tasso di risposta alla terapia, definito come la porzione di pazienti con una adeguata risposta clinica e parassitologica (ACPR). Dal punto di vista della sicurezza, Eurartesim è risultato ben tollerato nelle popolazioni in studio; i principali eventi avversi segnalati sono tosse, febbre, disturbi gastrointestinali e cutanei. È stato osservato un allungamento del tratto QT statisticamente significativo rispetto ai comparatori; l effetto si manifesta prevalentemente al 2 giorno di terapia in concomitanza con il picco ematico di piperachina. Poiché l assorbimento di piperachina aumenta con il cibo, la scheda tecnica raccomanda la somministrazione di Eurartesim a digiuno. Il costo medio di un trattamento con Eurartesim in un adulto di 70Kg è 43,11, superiore alle combinazioni disponibili in PTR chinina + doxiciclina o chinina + clindamicina, inferiore alla combinazione atovaquone + proguanil. In sintesi: i derivati dell artemisinina in associazione sono farmaci di prima scelta per il trattamento della malaria; Eurartesim è l unica specialità a base di artemisinina disponibile in Italia; tra le alternative terapeutiche presenti in PTR sono disponibili il chinino e gli antibatterici da assumere in associazione; la combinazione atovaquone + proguanil (Malarone ), non inclusa in PTR, rappresenta un ulteriore alternativa terapeutica ma presenta un costo superiore alle alternative terapeutiche sopra citate. La CF AVR esprime parere favorevole all invio della richiesta alla CRF ai fini dell inserimento nel PTR. In attesa del parere CRF, il farmaco potrà essere acquistato in AVR per la gestione di eventuali casi di malaria previa richiesta formale alle Segreterie Operative di Sede. ANTIBIOTICI IN PT AVR: UNIFORMAZIONE E REVISIONE DELLE RICHIESTE MOTIVATE PERSONALIZZATE IN USO NELLE EX AZIENDE DI AVR È in corso l attività di revisione delle richieste motivate personalizzate di antibiotici per uso sistemico inclusi in PT AVR, al fine di favorire maggiore uniformità tra le ex-aziende di AVR. RECEPIMENTO DECISIONI E DOCUMENTI CRF La CF AVR recepisce le seguenti decisioni adottate dalla CRF nella riunione del 14 Novembre 2013: Non inclusione in PTR di nuovi farmaci: - Fidaxomicina: in relazione ai limiti e ai risultati degli studi registrativi e in considerazione del fatto che: a) i criteri di utilizzo definiti dalla scheda di monitoraggio AIFA non rappresentano le popolazioni studiate e quindi non consentono di trattare i pazienti di gravità lieve moderata e a basso rischio di recidive che hanno dimostrato vantaggi negli studi; b) le linee guida, i documenti di HTA e le autorità regolatorie dei vari paesi dopo aver analizzato gli studi disponibili hanno assunto posizioni discordanti rispetto al ruolo in terapia di questo farmaco auspicando studi ulteriori per valutarne efficacia e sicurezza; la CRF ha espresso parere non favorevole all inserimento di fidaxomicina in PTR finché non saranno disponibili ulteriori studi che consentano di definirne l efficacia e sicurezza Tel Fax cfavr@auslrn.net - 4 -

5 nelle categorie di pazienti che potrebbero maggiormente beneficiare della disponibilità di un nuovo farmaco (DocPTR ). - Ossicodone + Naloxone: la CRF ha ritenuto limitato il valore aggiunto della combinazione ossicodone-naloxone ed ha espresso parere negativo all inserimento in PTR del farmaco (DocPTR ). Gli RCT in doppio cieco disponibili, uno solo dei quali su pazienti oncologici, suggeriscono che l aggiunta all ossicodone di un antagonista puro dei recettori per gli oppioidi come il naloxone può ridurre, ma non eliminare, il problema della costipazione indotta da oppioidi e il ricorso ai lassativi. Inoltre, ai pazienti inclusi non è stato offerto un trattamento profilattico della stipsi, come suggerito da tutte le linee-guida. Non è quindi chiaro se i benefici osservati siano clinicamente rilevanti e se questi si sarebbero osservati anche in presenza di trattamenti profilattici della stipsi. Inclusione in PTR di nuovi farmaci: - C1-INH da plasma umano o nano filtrato da plasma umano: la CRF, in considerazione del fatto che questo prodotto è l unico ad avere l indicazione supportata da evidenze derivate dagli studi clinici, sia per la profilassi a lungo termine, sia per le profilassi pre-procedura dell angioedema ereditario (AEE), esprime parere favorevole all inclusione del farmaco C1- INH-nf in PTR per tali indicazioni. Inoltre per garantire, quando necessario, la continuità terapeutica ha deciso di renderlo disponibile anche per il trattamento dell episodio acuto di AEE. Il farmaco dovrà essere prescritto mediante la compilazione da parte dei Centri autorizzati del Piano Terapeutico cartaceo AIFA (template AIFA). I Centri autorizzati sono gli stessi già definiti per la prescrizione degli altri prodotti per il trattamento dell AEE (DocPTR ). MIDAZOLAM (BUCCOLAM ) Buccolam è una soluzione per mucosa orale a base di midazolam disponibile in 4 dosaggi (2,5 5 7,5 10 mg) registrato per il trattamento di crisi convulsive acute prolungate in bambini e adolescenti (da 3 mesi a < 18 anni). La Nota AIFA 93 prevede la prescrizione a carico del SSN limitatamente alle seguenti condizioni patologiche: Trattamento acuto delle crisi nelle epilessie dell età pediatrica con elevato rischio di occorrenza di crisi prolungate (durata maggiore di 5 minuti) o di stato di male epilettico: Forme idiopatiche, Sindrome di Dravet, Sindrome di Panayiotopoulos Trattamento acuto delle crisi nelle altre epilessie dell età pediatrica, dopo un precedente episodio di crisi prolungata (durata maggiore di 5 minuti) o di stato di male epilettico: Forme idiopatiche, Forme sintomatiche a varia eziologia. Alla CF AVR sono pervenute due richieste di inserimento in Prontuario da parte del Dott. Paolo Ricciardelli (Pediatria Ravenna) e della Dott.ssa Maria Rosaria Gullì (Neuropsichiatria Infantile Rimini). I medici proponenti riferiscono una maggiore maneggevolezza ed accettabilità sociale del nuovo farmaco rispetto al farmaco di riferimento già disponibile in prontuario (diazepam per uso rettale), soprattutto in pazienti adolescenti. In 4 RCT di confronto con diazepam rettale la capacità di arrestare la crisi convulsiva entro 10 minuti è risultata superiore con midazolam, con nessuna differenza in termini di tollerabilità. Il costo del trattamento con Midazolam è volte superiore a diazepam per uso rettale Tel Fax cfavr@auslrn.net - 5 -

6 Midazolam soluzione per mucosa orale è stato valutato dalla CRF nella seduta del 10 Ottobre 2013, con il seguente parere: complessivamente negli studi che hanno valutato l efficacia di midazolam soluzione per mucosa orale, la percentuale di cessazione delle crisi epilettiche entro 10 minuti dalla somministrazione era simile a quella con diazepam rettale, che finora ha rappresentato il trattamento di riferimento per la gestione dei bambini con epilessia che presentano crisi prolungate in ambito extra ospedaliero; midazolam soluzione per mucosa orale presenta una maggiore facilità d uso rispetto a diazepam rettale, sia per la via di somministrazione sia in quanto disponibile in siringhe preriempite a dosaggi di principio attivo diversi in base all età; il ricorso al diazepam endorettale può risultare, in particolare nei bambini più grandi, ma soprattutto negli adolescenti, socialmente imbarazzante e spesso poco accettato dai pazienti stessi e dai caregivers. La CRF esprime parere favorevole all inserimento in PTR del midazolam soluzione per mucosa orale nel rispetto delle indicazioni previste dalla Nota AIFA 93 e ne raccomanda la prescrizione tramite il relativo Piano Terapeutico AIFA cartaceo rilasciato e rinnovato dalle U.O. di Pediatria, Neuropsichiatria infantile e Neurologia. Le prescrizioni successive alla prima, in corso di validità del Piano Terapeutico, potranno essere effettuate dal PLS. L erogazione del midazolam soluzione per mucosa orale dovrà avvenire tramite esclusiva distribuzione diretta. La CF AVR esprime pertanto parere favorevole all inclusione di Midazolam nel PT AVR, nel rispetto della Nota AIFA 93 e delle indicazioni fornite dalla CRF. RICHIESTE SINGOLI CASI La CF AVR ha valutato 1 richiesta off-label per singoli casi. La Segreteria Scientifico-Organizzativa Tel Fax cfavr@auslrn.net - 6 -