Uso dei nuovi farmaci anticoagulanti orali nel trattamento domiciliare della Fibrillazione Atriale

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1 2º Conferenza nazionale sulle cure domiciliari Uso dei nuovi farmaci anticoagulanti orali nel trattamento domiciliare della Fibrillazione Atriale Relatore: Dott.ssa Luana Azara Scuola di Specializzazione Farmacia Ospedaliera Università di Sassari, Dipartimento di Chimica e Farmacia Università di Sassari, AOU Sassari Servizio Farmacia Roma, 23 Maggio 2013

2 2º Conferenza nazionale sulle cure domiciliari La FA è la più comune fra le aritmie cardiache: prevalenza compresa fra il 5-8% nei soggetti con più di 69 anni, associata ad un elevato rischio di TEV e ictus cerebrale, per prevenire i quali è indispensabile effettuare trattamenti anticoagulanti. Tra gli anticoagulanti tradizionali vi sono: warfarin; altri antagonisti della vitamina K; terapia domiciliare con EBPM.

3 2º Conferenza nazionale sulle cure domiciliari TRA I NAO: dabigatran etexilato (Pradaxa ) rivaroxaban (Xarelto ) apixaban (Eliquis )

4 CASCATA COAGULATIVA 2º Conferenza nazionale sulle cure domiciliari

5 STUDI SPERIMENTALI 2º Conferenza nazionale sulle cure domiciliari Importanti studi sperimentali di fase III (ARISTOTLE, ROCKET-AF e RE-LY) hanno dimostrato la non inferiorità dei NAO rispetto al warfarin, sia in termini di efficacia, nei casi di stroke e di embolia sistemica, sia in termini di sicurezza, con una diminuzione significativa di casi di sanguinamento maggiore.

6 2º Conferenza nazionale sulle cure domiciliari Il trial ARISTOTLE (Apixaban versus warfarin) è un trial randomizzato in doppio cieco; i risultati hanno dimostrato una riduzione dello stroke e dell embolia sistemica del 21%; una riduzione dei sanguinamenti maggiori del 31%. Il trial ROCKET-AF (Rivaroxaban versus warfarin) è un trial multicentrico, randomizzato in doppio cieco; riduzione della frequenza di emorragia intracranica e sanguinamento fatale. Il trial RE-LY (Dabigatran versus warfarin) è un trial randomizzato che ha messo a confronto 2 dosi standard di dabigatran (110 e 150 mg BID) con il warfarin. Alla dose di 150 mg BID dabigatran è stato associato ad una minor numero di eventi di stroke ed embolia sistemica rispetto al warfarin ma simile frequenza di sanguinamenti maggiori.

7 2º Conferenza nazionale sulle cure domiciliari INDICAZIONI TERAPEUTICHE Dabigatran prevenire episodi tromboembolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell anca o del ginocchio; prevenire l ictus e la formazione di coaguli in adulti con FA non valvolare. Rivaroxaban prevenire TEV in pazienti sottoposti a interventi chirurgici di sostituzione dell anca o del ginocchio; prevenire l ictus causato da un coagulo sanguigno nel cervello e l'embolia sistemica nei pazienti affetti da FA non valvolare; trattare la TVP e l embolia polmonare e prevenire la recidiva della TVP e dell embolia polmonare.

8 2º Conferenza nazionale sulle cure domiciliari

9 REAZIONI AVVERSE EMERSE DAL TRATTAMENTO CON RIVAROXABAN (Xarelto ) Comune Non comune Raro Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia, trombocitemia Disturbi del sistema immunitario Dermatite allergica Ipersensibilità Patologie del sistema nervoso Capogiri, cefalea Sincope Patologie cardiache Tachicardia Esami diagnostici GGT, ALT o AST lipasi, amilasi, bilirubinemia, LDH, fosfatasi alcalina bilirubina coniugata

10 REAZIONI AVVERSE EMERSE DAL TRATTAMENTO CON RIVAROXABAN (Xarelto ) Comune Non comune Raro o non definito Patologie vascolari Emorragia post-operatoria e/o da ferite Patologie gastrointestinali Nausea Patologie epatobiliari Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Patologie renali e urinarie Ematoma, emorragia gastrointestinale e urogenitale, ipotensione, epistassi Costipazione, diarrea, dolori addominali, dispepsia, bocca asciutta, vomito Prurito, rash cutaneo Insufficienza renale Emorragia in organi critici, pseudoaneurisma Disfunzione epatica, Ittero Orticaria

11 CONTROINDICAZIONI 2º Conferenza nazionale sulle cure domiciliari Rivaroxaban non deve essere somministrato: a soggetti ipersensibili a rivaroxaban o a uno qualsiasi degli altri componenti, a pazienti che sanguinano, a pazienti con malattia epatica o una condizione associata a un aumento del rischio di sanguinamento, in combinazione con qualsiasi altro medicinale che previene la coagulazione del sangue, tranne in condizioni specifiche, nelle donne durante la gravidanza o l allattamento.

12 REAZIONI AVVERSE EMERSE DAL TRATTAMENTO CON DABIGATRAN (Pradaxa ) Prevenzione di ictus e ES in pazienti con fibrillazione atriale Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Comune Comune Calo dell emoglobina Non comune Non comune Trombocitopenia Non comune Non comune Calo dell ematocrito Raro Raro

13 REAZIONI AVVERSE EMERSE DAL TRATTAMENTO CON DABIGATRAN (Pradaxa ) Prevenzione di ictus e ES in pazienti con fibrillazione atriale Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Non comune Non comune Rash cutaneo Non comune Non comune Prurito Non comune Non comune Reazione anafilattica Raro Raro

14 REAZIONI AVVERSE EMERSE DAL TRATTAMENTO CON DABIGATRAN (Pradaxa ) Prevenzione di ictus e ES in pazienti con fibrillazione atriale Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi Comune Comune Patologie gastrointestinali Emorragia gastrointestinale Comune Comune Dolore addominale Comune Comune

15 REAZIONI AVVERSE EMERSE DAL TRATTAMENTO CON DABIGATRAN (Pradaxa ) Prevenzione di ictus e ES in pazienti con fibrillazione atriale Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Patologie gastrointestinali Diarrea Comune Comune Dispepsia Comune Comune Patologie epatobiliari Funzionalità epatica alterata Comune Comune

16 REAZIONI AVVERSE EMERSE DAL TRATTAMENTO CON DABIGATRAN (Pradaxa ) Prevenzione di ictus e ES in pazienti con fibrillazione atriale Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno Patologie renali e urinarie Emorragia genitourinaria Comune Comune Ematuria Non comune Non comune Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Emorragia traumatica Non comune Non comune

17 2º Conferenza nazionale sulle cure domiciliari 25 maggio 2012 EMA/337406/2012 Comunicato stampa Il Comitato ha rilevato che la frequenza con cui avvengono sanguinamenti fatali con Pradaxa rilevata da dati post-marketing è stata significativamente inferiore rispetto a quella osservata negli studi clinici che hanno supportato l'autorizzazione del medicinale. Sulla base delle evidenze disponibili, il CHMP ha concluso che i benefici di Pradaxa continuano a superare i suoi rischi e che rimane un'importante alternativa ad altri agenti fluidificanti del sangue.

18 CONTROINDICAZIONI 2º Conferenza nazionale sulle cure domiciliari Dabigatran non deve essere somministrato: a soggetti ipersensibili a dabigatran etexilato o a uno qualsiasi degli altri componenti, a pazienti con grave compromissione della funzione renale, con un emorragia significativa in atto, a pazienti con gravi problemi epatici o a soggetti che assumono, per via orale o endovenosa, i medicinali antimicotici ketoconazolo e itraconazolo, i farmaci immunosoppressori ciclosporina e tacrolimus o dronedarone.

19 2º Conferenza nazionale sulle cure domiciliari Comunicazione in merito a Pradaxa (dabigatran etexilato). 07 gennaio 2013 In sintesi NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE CONCORDATA CON LE AUTORITA REGOLATORIE EUROPEE E CON L AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO (AIFA) Pradaxa è ora controindicato nei pazienti portatori di protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante. L'avvertenza già esistente nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto è stata rafforzata in una controindicazione sulla base della disponibilità di nuovi dati provenienti da studi clinici.

20 2º Conferenza nazionale sulle cure domiciliari Sulla base degli studi sperimentali di fase III il dabigatran, il rivaroxaban e recentemente l apixaban sono stati approvati per la prevenzione dello stroke in Europa e negli USA. A seguito di monitoraggio ospedaliero rivaroxaban e dabigatran sono stati inseriti nei PT Regionali, in Sardegna, la loro erogazione viene effettuata mediante le strutture deputate alla distribuzione diretta, su prescrizione medica motivata personalizzata.

21 PRONTUARIO TERAPEUTICO REGIONALE

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23 2º Conferenza nazionale sulle cure domiciliari PRATICA CLINICA Scarsa maneggevolezza per: ampia variabilità dose-risposta, farmacodinamica età-dipendente, ampie fluttuazioni dell INR Dicumarolici (warfarin e acenocumarolo)

24 2º Conferenza nazionale sulle cure domiciliari PRATICA CLINICA Dicumarolici (warfarin e acenocumarolo) Scarsa maneggevolezza per: ristretta finestra terapeutica, lenta insorgenza d azione, I polimorfismi possono determinare aumento della sensibilità o della resistenza al warfarin, difficoltosa sospensione del farmaco prima di una procedura chirurgica (forte legame con le proteine plasmatiche), lunghissima emivita.

25 PRATICA CLINICA Dicumarolici (warfarin e acenocumarolo) Interazioni farmacologiche rilevanti Antibiotici Cardiovascolari Antiflogisticianalgesici Potenziamento della terapia anticoagulante orale: Cotrimossazolo Eritromicina Fluconazolo Isoniazide Metronidazolo Miconazolo Tetracicline ASA Amiodarone Chinidina Fibrati Propranololo Simvastatina Ticlopidina Piroxicam Fenilbutazone SNC GI Miscellanea Cimetidina Omeprazolo Tamossifene Danazolo Inibizione della terapia anticoagulante orale: Rifampicina Colestiramina Carbamazepina Fenobarbital Fenitoina Sucralfato Vitamina K

26 PRATICA CLINICA Dicumarolici (warfarin e acenocumarolo) Alimenti ricchi di vit K

27 PRATICA CLINICA 2º Conferenza nazionale sulle cure domiciliari Nei pazienti warfarin-naïve i NAO sono da preferire al warfarin in presenza di: difficoltà logistiche nell effettuare il monitoraggio della TAO, pregresso ictus ischemico, pregressa emorragia intracranica, giovane età, paziente candidato a cardioversione elettrica.

28 PRATICA CLINICA 2º Conferenza nazionale sulle cure domiciliari Terapia con EBPM problematica per: determinazione del dosaggio, via di somministrazione, in particolare quando vi è l indicazione a proseguire la profilassi anche a domicilio e specialmente nei pazienti anziani, a volte, la somministrazione domiciliare richiede l intervento di personale infermieristico con conseguente incremento dei costi del trattamento.

29 PRATICA CLINICA 2º Conferenza nazionale sulle cure domiciliari Di estremo interesse risulta lo sviluppo dei NAO per migliorare la compliance del paziente nei confronti della terapia domiciliare

30 PRATICA CLINICA 2º Conferenza nazionale sulle cure domiciliari I vantaggi di impiego dei nuovi anticoagulanti orali presentano un efficacia almeno pari a quella del warfarin nel prevenire l ictus e altri eventi tromboembolici nei pazienti con FA, hanno ridotto del 40-70% la percentuale di ictus emorragico, è possibile una riduzione della dose in caso di pazienti che lo necessitino.

31 PRATICA CLINICA 2º Conferenza nazionale sulle cure domiciliari I vantaggi di impiego dei nuovi anticoagulanti orali dose fissa giornaliera, non necessità di monitoraggio dell anticoagulazione, minime interazioni farmacologiche, assenza di interazioni alimentari, effetti farmacodinamici prevedibili.

32 PRATICA CLINICA 2º Conferenza nazionale sulle cure domiciliari Interazioni farmacologiche Inibitori della glicoproteina-p e del CYP3A4 (determinano aumento della concentrazione plasmatica del farmaco): amiodarone, dronedarone, verapamil, chinidina, antimicotici azolici, ciclosporina, tacrolimus, claritromicina, eritromicina, inibitori delle proteasi dell'hiv. Induttori della glicoproteina-p e del CYP3A4 (determinano riduzione della concentrazione plasmatica del farmaco): desametasone, rifampicina, erba di S. Giovanni, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale. Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici (incrementano il rischio di sanguinamento): ASA, naprossene, diclofenac, eparine, fondaparinux, ticlopidina, plasugrel, acenocumaroli, FANS ad uso cronico.

33 PRATICA CLINICA 2º Conferenza nazionale sulle cure domiciliari Attualmente rimane da definire: la possibilità di dosare l attività anticoagulante in caso di eventi emorragici o trombotici, la gestione dei sanguinamenti data la mancanza di un antidoto, la valutazione dell aderenza del paziente alla terapia.

34 PRATICA CLINICA 2º Conferenza nazionale sulle cure domiciliari Per l introduzione sicura dei NAO è necessaria l implementazione di un sistema di sorveglianza dei nuovi trattamenti. In particolare si rendono necessari: colloquio informativo con il paziente all inizio della terapia, controlli periodici (ogni 3-4 mesi) per verificare tolleranza e compliance e per la registrazione degli eventi emorragici anche minori, controlli periodici della funzionalità renale.

35 CONCLUSIONI 2º Conferenza nazionale sulle cure domiciliari Attualmente sono state pubblicate numerose metanalisi che dimostrano il beneficio clinico netto dei NAO per: la sostanziale non inferiorità rispetto al warfarin nella riduzione del rischio tromboembolico dei pazienti con FA, l ottimo profilo di sicurezza, riduzione delle emorragie maggiori, ed in particolare di quelle intracraniche, migliore compliance del trattamento del paziente a domicilio.

36 CONCLUSIONI 2º Conferenza nazionale sulle cure domiciliari Solo attraverso l esperienza sul campo potrà essere stabilito il place in therapy dei nuovi anticoagulanti orali.

37 2º Conferenza nazionale sulle cure domiciliari GRAZIE PER LA CORTESE ATTENZIONE Relatore: Dott.ssa Luana Azara Scuola di Specializzazione Farmacia Ospedaliera Università di Sassari, Dipartimento di Chimica e Farmacia Università di Sassari, AOU Sassari Servizio Farmacia Roma, 23 Maggio 2013