COME GESTIRE L INTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO ANTICOAGULANTE IN VISTA DI MANOVRE INVASIVE E INTERVENTI DI CHIRURGIA MAGGIORE

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1 COME GESTIRE L INTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO ANTICOAGULANTE IN VISTA DI MANOVRE INVASIVE E INTERVENTI DI CHIRURGIA MAGGIORE SOPHIE TESTA Centro Emostasi E Trombosi Laboratorio Analisi Chimico-Cliniche E Microbiologiche Istituti Ospitalieri di Cremona

2 INTRODUZIONE In Italia si stimano di persone in TAO con AVK (1,6% della popolazione generale; circa il 7% delle persone sopra i 65 aa) L incidenza di complicanze emorragiche maggiori in terapia anticoagulante varia da 1.25 a 3.5 per 100 annipaziente = eventi/anno Nel Nord America pazienti/anno in terapia antitrombotica sottoposti a chirugia/manovre invasive (In Italia si stimano interventi/anno)

3 INTRODUZIONE II Chirurgia/manovre invasive sono 4 volte piu frequenti negli anziani che nella popolazione piu giovane. Si stima che il numero di interventi crescera del 25% entro il 2020 e che nello stesso periodo la popolazione anziana sara cresciuta del 50%. CONDIZIONE CLINICA FREQUENTE Douketis JD et al, 2012

4 PUNTI DI DISCUSSIONE Le procedure in AVK DOA: Qualche aspetto di farmacologia DOA: La chirurgia in elezione DOA: La chirurgia in emergenza

5 FCSA LG 2013 La MISURA del livello di anticoagulazione conferma la correzione dell assetto emostatico, indipendentemente dall emivita del farmaco Pengo V et al 2010 Sanguinamenti maggiori in pazienti sottoposti ad interventi cardiochirurgici PT INR>1.46 (Tinker et al, JAMA 1978)

6 Se INR > 1.5 infondere CCP al dosaggio corrispondente INR NEUTRALIZZAZIONE DELLA TAO CON AVK (LG 2013) Vitamina K1 ev: 10 mg in 100 ml fisiologica in 30 min Complesso protrombinico: INR < U/kg INR U/kg INR U/kg INR > 6 50 U/kg Verificare l avvenuta correzione (ripetere PT-INR dopo 5 min dopo l infusione e a distanza di 12 ore) Se INR < 1.5 il reverse e giudicato concluso

7 AVK Gestione clinica del paziente condotta in base al controllo dei livelli di anticoagulazione Il controllo e espressione dell entita dell anticoagulazione e guida le necessita posologiche relative alla correzione emostatica Reverse efficace e sicuro con CCP+vit K Possibilita di intervenire con livelli di anticoagulazione PT INR < 1.5 (cut off di intervento)

8 DOA Studi farmacodinamici e farmacocinetici hanno mostrato che la risposta anticoagulante e prevedibile in condizioni cliniche standard. Da ciò è derivato: 1) Somministrazione a dosaggio fisso giornaliero 2) La non indicazione al monitoraggio di laboratorio routinario 3) Non necessita di antidoti (breve emivita)

9 Paziente di 79 anni, FA, CrCl 36 ml/min in trattamento con dabigatran 150 mg x 2 Sospende dabigatran 2 giorni prima di SVA + BPAC Due controlli effettuati prima del ricovero: PT=1.3, aptt 60sec. Non esegue ulteriori controlli pre-operatori Viene sottoposto ad intervento, con eparinizzazione standard (eparina UI + 400mg di protamina) EMORRAGIA POST OPERATORIA (>1500 ml/hr)

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11 PERCHE? Esiste ampia variabilita intra/inter individuale Modificazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche in relazione a: interazioni farmacologiche, insuff. renale, insuff. epatica, eta, peso. Mancanza di antidoti Non noto il livello di anticoagulazione (cut-off) sicuro per procedere a chirurgia/manovre invasive

12 DOA: VARIABILITA INTRA/INTER INDIVIDUALE

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14 INTERAZIONI FARMACOLOGICHE Schulman S, 2013

15 PLASMA CONCENTRATION PROFILE: DABIGATRAN 150mgx2/die Cmin associata all aumento dell efficacia antitrombotica e al ridotto rischio emorragico (FDA) Gong IY et al, 2013

16 Reilly PA, JACC 2013

17 PLASMA CONCENTRATION PROFILE: RIVAROXABAN 20mg Disclaimer: Although the observed and expected plasma concentrations of rivaroxaban are shown the relationship and interpretation of these concentrations to clinical events/outcomes remains to be seen as more data become available

18 PLASMA CONCENTRATION PROFILE: APIXABAN 5MGX2/DIE Disclaimer: Although the observed and expected plasma concentrations of apixaban are shown the relationship and interpretation of these concentrations to clinical events/outcomes remains to be seen as more data become available. Gong IY et al, 2013

19 LA MISURA DELL ATTIVITA ANTICOAGULANTE PT e aptt : ampia variabilita reagente dipendente; non sufficientemente sensibile alla misura delle concentrazioni farmacologiche Tempo di trombina: troppo sensibile a dabigatran. Se nella norma esclude concentrazioni residue di dabigatran con quasi tutti i reagenti Samama et al 2010, Lindhal TL et al 2011, Douxfils 2013

20 DOA: LA MISURA DELL EFFETTO ANTICOAGULANTE FARMACO Dabigatran (ng/ml) Rivaroxaban (ng/ml) DOSAGGIO DELL ATTIVITA ANTICOAGULANTE dtt ECT /ECA axa Apixaban (ng/ml) Edoxaban (ng/ml) axa Pengo V et al, T&H 2011; Douxfils J et al, T&H 2012, 2013; Baglin T, JT&H 2013.

21 CHIRURGIA 1. PAZIENTE DA SOTTOPORRE A PROCEDURA CHIRURGICA/MANOVRA INVASIVA IN ELEZIONE 2. PAZIENTE DA SOTTOPORRE A PROCEDURA CHIRURGICA/MANOVRA INVASIVA IN EMERGENZA NORMALIZZAZIONE DELL ASSETTO EMOSTATICO

22 PAZIENTE DA SOTTOPORRE A PROCEDURA CHIRURGICA/MANOVRA INVASIVA IN ELEZIONE

23 LA GESTIONE PERIOPERATORIA Schulman S, J Intern Med 2013

24 Healey JS et al, Circulation 2012

25 ASPETTI DA CONSIDERARE 1. Rischio emorragico chirurgico 2. Rischio tromboembolico individuale 3. Tipo di farmaco, dosaggio e orario di assunzione 4. La funzione renale 5. I livelli di attività anticoagulante residua prima di procedere alla chirurgia

26 DOA: TEMPI DI SOSPENSIONE CALCOLATI PER RISCHIO EMORRAGICO E GFR Adapted from: EHRA 2013

27 SOSPENSIONE E BRIDGING Ferrandis R et al, 2013

28 SCHEMA DI SOSPENSIONE PER CHIRURGIA IN ELEZIONE Sospendere DOA secondo il timing definito per GFR e rischio emorragico Dosaggio del farmaco con test specifici prima dell intervento Intervento chirurgico/manovra invasiva in elezione in assenza di attività anticoagulante residua Tempi di ripresa del DOA a seconda del rischio emorragico dell intervento e delle condizioni cliniche del paziente. Nei pazienti ad elevato rischio E/T bridging con LMWH (da iniziare in assenza di attività anticoagulante residua) NB: - picco d azione del DOA a 2-4h - possibile difficoltà all assunzione x os post-op - la ripresa del DOA deve avvenire dopo 12 ore dalla somminitrazione LMWH

29 PAZIENTE DA SOTTOPORRE A PROCEDURA CHIRURGICA/MANOVRA INVASIVA IN EMERGENZA

30 PAZIENTE DA SOTTOPORRE A PROCEDURA CHIRURGICA/MANOVRA INVASIVA IN EMERGENZA In considerazione dell elevatissimo rischio emorragico in anticoagulazione è indispensabile: Valutare sempre la possibilità di ritardare l intervento (12-24 ore), se ciò non compromette la sicurezza del paziente Stabilire quale DOA viene assunto, il dosaggio abituale, l orario dell ultima assunzione Dosare l attività anticoagulante

31 IL PROFILO FARMACOLOGICO DABIGATRAN 150 MG RIVAROXABAN APIXABAN 10 MG EDOXABAN Stangier J et al, 2007; Kreutz R et al, 2011; Frost et al, 2013; Comm AJ et al, 2011

32 TYPE OF STUDIES EVALUATING REVERSAL OF TARGET SPECIFIC ORAL ANTICOAGULANTS

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35 CHIRURGIA D EMERGENZA sospendere il farmaco e stabilire l orario dell ultima assunzione eseguire il dosaggio con test specifici somministrare carbone vegetale x os se dabigatran o rivaroxaban assunti da meno di 2 ore o apixaban entro 3 ore concentrazione rivaroxaban e apixaban < 20 ng/ml concentrazione dabigatran < 15 ng/ml concentrazione > 20 ng/ml ma < 50 ng/ml per rivaroxaban e apixaban concentrazione > 15 ng/ml ma < 50 ng/ml per dabigatran concentrazione > 50 ng/ml SE POSSIBILE RITARDARE procedere con l intervento chirurgico procedere con l intervento chirurgico correzione dell assetto emostatico se sanguinamento peri-postoperatorio *vedi nota CCP a 4 fattori (50 U/Kg) prima dell int. ripetere il dosaggio 5 min. dopo infusione FEIBA (30 U/Kg) o rfviia (90 g/kg) se sanguinamento. peri-postoperatorio per dabigatran, se persistenza di elevate concentrazioni, eseguire dialisi *Si ritiene prudente considerare l impiego di CCP a 4 fattori (50 U/Kg) prima di interventi ad elevatissimo rischio emorragico (NCH) in pz con questi livelli farmacologici LG Cremona 2014

36 Studio fase I antidoto specifico per il dabigatran (frammento di anticorpo monoclonale-fab): alta affinità di legame, rapidità di azione dose-dipendente, durata dell effetto 6 ore dopo somministrazione ev PRT4445 è un antidoto universale degli inibitori del FXa: proteina ricombinante simile al FXa che si lega ai farmaci anti- Xa con effetto rapido e durata d azione fino a 3 ore (studi di fase II) PER977 è una piccola molecola sintetica (Perosphere Inc) che si lega a diversi NOA, compreso dabigatran, rivaroxaban, apixaban e edoxaban (i trials clinici inizieranno entro il 2013)

37 CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE Mancanza di studi clinici e di esperienza sulla gestione dei pz da sottoporre a chirurgia in elezione o in urgenza Le attuali raccomandazioni peri-operatorie sono principalmente basate sulle caratteristiche farmacocinetiche dei DOA nel paziente standard Alterazioni della farmacocinetica/farmacodinamica dei DOA possono richiedere tempi più lunghi di sospensione Il dosaggio specifico dell attivita anticoagulante e raccomandabile e tutti i laboratori devono attrezzarsi Urgenza/Emergenza E AUSPICABILE L APPROCCIO CONDIVISO MULTIDISCIPLINARE E LA DEFINIZIONE DI PROTOCOLLI COMUNI ( PERCORSI RAGIONATI ) (Anestesisti/Rianimatori, Chirurghi, Cardiologi, Neurologi, Esperti in Emostasi e Trombosi )

38 CONSIDERAZIONI II fino ad oggi Thromb Haemost 2013

39 START EVENTI Studio prospettico, osservazionale, collaborativo multicentrico. Verranno raccolte informazioni su eventi acuti (possibilmente consecutivi) verificatisi durante la terapia con DOAC, la loro natura, il loro trattamento e gli esiti clinici a breve termine e a distanza di 6 mesi dall evento acuto. Il registro prevede inoltre la raccolta di informazioni relative alla gestione dei pazienti in occasione di interventi chirurgici o manovre invasive urgenti. Indirizzo mail: info@start-register.org