ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 4

2 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE STOCRIN 50 mg capsule rigide 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula contiene: efavirenz 50 mg. Per gli eccipienti si rimanda alla sezione 6.1 Elenco degli eccipienti. 3. FORMA FARMACEUTICA Capsule rigide Le capsule rigide da 50 mg di STOCRIN sono di colore giallo scuro e bianco, con stampato INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche STOCRIN è indicato in associazione nel trattamento antivirale di adulti, adolescenti e bambini dell età di almeno tre anni infetti da HIV-1. STOCRIN non è stato sufficientemente studiato nei pazienti con AIDS avanzato, cioè nei pazienti con conta dei CD4 inferiore a 50 cellule/mm 3 o in cui il trattamento con inibitori della proteasi (PI) si sia concluso senza successo. Sebbene non siano stati riportati casi di resistenza crociata di efavirenz con inibitori della proteasi, i dati attualmente disponibili non sono sufficienti per valutare l efficacia di terapie d'associazione basate sugli inibitori della proteasi, usate dopo l insuccesso di una terapia con STOCRIN. Per un sunto di informazioni cliniche e farmacodinamiche vedere 5.1 Proprietà farmacodinamiche - Effetti farmacodinamici. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Terapia antiretrovirale concomitante: STOCRIN deve essere somministrato in associazione con altri farmaci antiretrovirali (v. 4.5 Interazioni con altri medicinali). STOCRIN si può prendere sia ai pasti che lontano dai pasti (v. 5.2 Proprietà farmacocinetiche - Effetti dell alimentazione). Per migliorare la tollerabilità degli effetti collaterali a carico del sistema nervoso, si consiglia la somministrazione del farmaco al momento di coricarsi nelle prime due-quattro settimane di trattamento e, qualora questi sintomi persistano, anche in seguito (v. 4.8 Effetti indesiderati). La terapia deve essere avviata da un medico che abbia esperienza nella gestione delle infezioni da HIV. Adulti: la dose consigliata di STOCRIN in associazione con un inibitore della proteasi e/o con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI) è di 600 mg, da assumere per via orale una volta al giorno. 5

3 Bambini e adolescenti (dai 3 ai 17 anni): nella tabella 1 sono riportate le dosi consigliate di STOCRIN, in associazione con un inibitore della proteasi e/o con gli NRTI, per i pazienti di età compresa tra i 3 e i 17 anni. Le capsule rigide di STOCRIN devono essere somministrate ai bambini solo quando si abbia la certezza che siano in grado di inghiottire capsule rigide. STOCRIN non è stato studiato nei bambini al di sotto dei 3 anni o di peso inferiore ai 13 kg. Tabella 1 Dosi pediatriche da somministrare una volta al giorno Peso corporeo STOCRIN kg Dose (mg) da 13 a < da 15 a < da 20 a < da 25 a <32,5 350 da 32,5 a < Insufficienza renale: le proprietà farmacocinetiche di efavirenz non sono state studiate in pazienti affetti da insufficienza renale; tuttavia meno dell 1% di ogni dose di efavirenz viene escreto inalterato nell urina, per cui l impatto dell insufficienza renale sull eliminazione di efavirenz è probabilmente minimo (v. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego - Popolazioni speciali). Malattie epatiche: i pazienti affetti da malattie epatiche lievi o moderate possono essere trattati cautamente con efavirenz, in dose unica giornaliera di 600 mg. I pazienti devono essere attentamente seguiti per controllare l insorgere di reazioni avverse correlate al dosaggio, e specialmente sintomi a carico del sistema nervoso (v. 4.3 Controindicazioni e 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego - Popolazioni speciali). 4.3 Controindicazioni STOCRIN è controindicato nei pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa verso la sostanza attiva o qualsiasi eccipiente del farmaco. Efavirenz non deve essere somministrato a pazienti affetti da grave riduzione della funzionalità epatica (Grado C di Child Pugh) (v. 5.2 Proprietà farmacocinetiche). Efavirenz non deve essere somministrato in concomitanza con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam e triazolam poiché la competizione per il CYP3A4 da parte di efavirenz può inibire il metabolismo e creare condizioni che potrebbero portare a effetti indesiderati gravi e/o fatali (per esempio aritmie cardiache, sedazione prolungata o depressione respiratoria) (v. 4.5 Interazioni con altri medicinali). 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego Efavirenz non deve essere utilizzato quale unico agente nella terapia dell HIV, nè aggiunto come unico agente a un trattamento che si dimostra inefficace. La terapia con efavirenz deve sempre essere iniziata in associazione con uno o più nuovi agenti antiretrovirali a cui il paziente non sia stato sottoposto in precedenza. Nella scelta del nuovo o dei nuovi agenti antiretrovirali da usare in associazione con efavirenz, si deve prendere in considerazione la potenziale resistenza virale crociata. Quando si somministra efavirenz come monoterapia, il virus resistente emerge con grande rapidità. 6

4 Nel prescrivere prodotti medicinali in concomitanza con STOCRIN, il medico dovrà fare riferimento ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto. È necessario avvertire i pazienti che non è dimostrato che le attuali terapie antiretrovirali, compreso efavirenz, prevengano il rischio di trasmettere il virus HIV ad altre persone attraverso il contatto sessuale o la contaminazione del sangue. Si dovrà quindi continuare a usare le normali precauzioni. Qualora in un regime terapeutico di associazione si debba interrompere l impiego di uno qualsiasi dei farmaci antiretrovirali a causa di una sospetta intolleranza, è necessario prendere in seria considerazione l interruzione simultanea di tutti i farmaci antiretrovirali. Una volta risoltisi i sintomi dell intolleranza, si riprenderà simultaneamente la somministrazione di tutti i farmaci antiretrovirali. Una monoterapia intermittente e la sequenziale reintroduzione di agenti antiretrovirali non è consigliabile, dato che aumenta il potenziale per la selezione di virus farmacoresistenti. Rash cutanei: negli studi clinici con efavirenz sono stati segnalati rash cutanei da lievi a moderati che si risolvono solitamente continuando la terapia. Per renderli più tollerabili e accelerarne la risoluzione, si può far uso di opportuni antistaminici e/o corticosteroidi. Grave rash associato a pustole, desquamazione umida o ulcerazione è stato segnalato in meno dell 1% dei pazienti trattati con efavirenz. L incidenza dei casi di eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,14%. Nel caso in cui in un paziente si verifichino rash gravi associati a pustole, desquamazione, affezione delle mucose o febbre, la terapia con efavirenz deve essere sospesa. In questo caso si dovrà anche prendere in considerazione la sospensione degli altri agenti antiretrovirali per evitare che si sviluppino virus farmacoresistenti (v. 4.8 Effetti indesiderati). I casi di rash cutanei nei bambini trattati con STOCRIN sono stati 23 su 57 (40%), quattro dei quali gravi. Prima di iniziare la terapia pediatrica con efavirenz si dovrà prendere in considerazione la profilassi con opportuni antistaminici. Durante il trattamento con efavirenz il rischio di rash cutaneo può essere maggiore nei pazienti che hanno interrotto la terapia con altri inibitori non-nucleosidici della transcriptasi inversa (NNRTI) a causa di rash cutanei. Sintomi a carico del sistema nervoso. Negli studi clinici con efavirenz sono stati segnalati casi di sintomi a carico del sistema nervoso (v. 4.8 Effetti indesiderati). Inoltre sono stati segnalati casi (circa 1-2 ogni pazienti trattati con efavirenz) di reazioni di tipo psicotico, come allucinazioni e comportamento anomalo, soprattutto in pazienti con precedenti di malattie mentali o di tossicodipendenza. Sporadicamente sono stati segnalati anche casi di grave depressione acuta (tra i quali progetti e/o tentativi di suicidio) sia nei pazienti sottoposti a terapia con efavirenz sia in quelli dei gruppi di controllo. È necessario avvertire i pazienti che nel caso in cui avvertano questi sintomi devono mettersi immediatamente in contatto con il loro medico, perché potrebbe rendersi necessaria la sospensione della terapia con efavirenz. Popolazioni speciali: dato l ampio metabolismo di efavirenz mediato dal citocromo P450 e la limitata esperienza clinica nei pazienti con malattie epatiche croniche, si dovrà adottare cautela nella somministrazione di efavirenz a pazienti con malattie epatiche da lievi a moderate. Si raccomanda una dose unica giornaliera di 600 mg. I pazienti vanno controllati accuratamente per quanto riguarda gli effetti indesiderati legati al dosaggio, e specialmente i sintomi a carico del sistema nervoso. Si dovranno eseguire esami di laboratorio a intervalli regolari per valutare le malattie epatiche (v. 4.2 Posologia e modo di somministrazione). 7

5 Si raccomanda il monitoraggio degli enzimi epatici nel caso di pazienti dei quali si sa o si sospetta che abbiano contratto in passato l epatite di tipo B o C e nel caso di pazienti trattati con altri farmaci epatotossici. Nei pazienti con valori persistenti delle transaminasi sieriche di 5 volte superiori al limite massimo dei valori normali sarà necessario valutare il vantaggio della terapia con efavirenz contro i possibili rischi sconosciuti di una significativa epatotossicità (v. 4.8 Effetti indesiderati). Non si è studiata la farmacocinetica di efavirenz nei pazienti con insufficienza renale, ma poiché meno dell 1% di ciascuna dose di efavirenz viene escreto inalterato con l urina, la funzionalità renale ridotta dovrebbe avere un minimo effetto sulla sua eliminazione (v. 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Non si ha esperienza nei pazienti con insufficienza renale grave, e di conseguenza si raccomanda un attento monitoraggio del fattore sicurezza in questa popolazione. Negli studi clinici non si è valutato un numero sufficiente di pazienti anziani per poter stabilire se essi rispondano in modo diverso dai più giovani. Efavirenz non è stato valutato nei bambini al di sotto dei 3 anni di età o con peso corporeo inferiore a 13 kg. Colesterolo: si consiglia il monitoraggio del colesterolo dei pazienti trattati con efavirenz (v. 4.8 Effetti indesiderati). 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione Efavirenz è un induttore del CYP3A4 e un inibitore di altri isoenzimi CYP, tra i quali il CYP3A4 (v. 5.2 Proprietà farmacocinetiche - Biotrasformazione). Altri composti, substrati del CYP3A4, possono avere concentrazioni plasmatiche diminuite quando somministrati in associazione con efavirenz. L esposizione a efavirenz può essere alterata anche somministrandolo in associazione con prodotti medicinali o alimenti (come per esempio il succo di pompelmo) che influiscono sull attività del CYP3A4. Efavirenz non deve essere somministrato in asociazione con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam o triazolam (v. 4.3 Controindicazioni). Agenti retrovirali concomitanti Nelfinavir: l AUC e il C max di nelfinavir aumentano rispettivamente del 20% e del 21% somministrandolo in associazione con efavirenz. L associazione di questi farmaci è di solito ben tollerata e non richiede un aggiustamento della dose di nelfinavir. Indinavir: somministrando indinavir (800 mg ogni 8 ore) in associazione con efavirenz (200 mg ogni 24 ore), l AUC e il C max di indinavir sono diminuiti rispettivamente circa del 31% e del 16% a causa dell induzione enzimatica. La riduzione dei livelli di indinavir può essere più accentuata nel caso che venga somministrato efavirenz in dosi di 600 mg ogni 24 ore. Dosi più elevate di indinavir compensano l induzione metabolica di efavirenz. Allo stato attuale si raccomanda di aumentare la dose di indinavir da 800 mg ogni 8 ore a mg ogni 8 ore quando efavirenz ed indinavir sono somministrati contemporaneamente. Non è necessario modificare la dose di efavirenz quando somministrato in associazione con indinavir. Ritonavir: l associazione di efavirenz 600 mg (una volta al giorno al momento di coricarsi) con ritonavir 500 mg (ogni 12 ore), studiata su volontari non infetti, non è stata ben tollerata ed è stata correlata a una maggiore frequenza di reazioni avverse (per esempio capogiro, nausea, parestesia) e ad anomalie di laboratorio (elevati enzimi epatici). Quando efavirenz viene usato in associazione con ritonavir, si raccomanda il monitoraggio degli enzimi epatici. 8

6 Saquinavir: somministrando saquinavir (1.200 mg tre volte al giorno, formulazione in capsule molli) insieme a efavirenz, l AUC e il C max di saquinavir sono diminuiti rispettivamente del 62% e del 50%. Si sconsiglia l uso di efavirenz in associazione con saquinavir come unico inibitore della proteasi. Saquinavir/ritonavir: non esistono dati su potenziali interazioni tra efavirenz e la combinazione di saquinavir e ritonavir. Inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI): negli studi sull interazione fra efavirenz e la combinazione di zidovudina e lamivudina in pazienti infetti da HIV non si è riscontrata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante. Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni tra efavirenz e altri NRTI, ma non si ritiene che esistano interazioni clinicamente rilevanti, perché gli NRTI vengono metabolizzati per via diversa da quella di efavirenz ed è assai improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e per le stesse vie di eliminazione. Inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa (NNRTI): non sono stati condotti studi su efavirenz in associazione con altri inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa, per cui non è noto il potenziale d interazione farmacocinetica o farmacodinamica. Agenti antimicrobici: Rifamicine: la rifampicina ha ridotto del 26% l AUC e del 20% il C max di efavirenz in volontari non infetti. La dose giornaliera di efavirenz, quando viene somministrato in associazione con rifampicina, deve essere aumentata a 800 mg. Non si consiglia di aggiustare la dose di rifampicina nel caso di somministrazione associata a efavirenz. Non si è studiata l associazione della rifabutina con efavirenz. Antibiotici macrolidi Azitromicina: la somministrazione contemporanea di singole dosi di azitromicina e di dosi multiple di efavirenz a volontari non infetti non ha prodotto alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante. Non sono necessarie modifiche al dosaggio quando l azitromicina viene somministrata in associazione con efavirenz. Claritromicina: con la somministrazione contemporanea di 400 mg di efavirenz una volta al giorno e di 500 mg di claritromicina ogni 12 ore per sette giorni si è avuto un effetto rilevante di efavirenz sulla farmacocinetica della claritromicina. Nell associazione di claritromicina ed efavirenz, l AUC e il C max della claritromicina sono diminuiti rispettivamente del 39% e del 26%, mentre l AUC e il C max dell idrossimetabolita attivo della claritromicina sono aumentati rispettivamente del 34% e del 49%. Non si sa quale sia la rilevanza clinica di queste variazioni dei livelli di claritromicina nel plasma. Il 46% dei volontari non infetti trattati con efavirenz e claritromicina ha manifestato rash cutanei. Non si consiglia alcuna modifica al dosaggio di efavirenz se associato alla claritromicina. È opportuno considerare farmaci alternativi alla claritromicina. Non si sono studiati altri macrolidi, come l eritromicina, in associazione con efavirenz. Agenti antifungini: Non si sono osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti su volontari non infetti cui è stato somministrato fluconazolo in associazione con efavirenz. Non si è studiata la possibilità di interazione tra efavirenz e altri antifungini derivati dell imidazolo e triazolo quali l itraconazolo e il chetoconazolo. 9

7 Altre interazioni Antiacidi/famotidina: negli studi condotti su volontari non infetti, l assorbimento di efavirenz non è stato alterato nè dalla famotidina nè dagli antiacidi a base di idrossido di alluminio/magnesio. Questi risultati portano a ritenere che neppure gli altri prodotti medicinali che variano il ph gastrico influiscano sull assorbimento di efavirenz. Contraccettivi orali: l etinilestradiolo è l unico contraccettivo orale studiato. Efavirenz ha determinato un aumento (37%) dell AUC di una dose singola di etinilestradiolo. Non si sono osservati cambiamenti significativi nel C max di etinilestradiolo. La rilevanza clinica di questi effetti non è nota. Non si è osservato alcun effetto di una dose singola di etinilestradiolo sull AUC o sul C max di efavirenz. Poiché non è stata completamente caratterizzata la potenziale interazione fra efavirenz e i contraccettivi orali, si dovranno usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta ai contraccettivi orali. Fenitoina e fenobarbitale: non esistono dati sulla potenziale interazione di efavirenz con la fenitoina o con il fenobarbitale. Quando efavirenz viene somministrato in concomitanza con fenitoina o fenobarbitale è possibile che si verifichi una riduzione nelle concentrazioni plasmatiche di ciascun agente. 4.6 Gravidanza e allattamento Non esistono dati clinici sull uso di efavirenz in gravidanza. Studi sugli animali hanno rivelato l esistenza di una tossicità riproduttiva che comprende forti effetti teratogeni (v. 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Perciò non si deve usare efavirenz durante la gravidanza a meno che sia chiaramente necessario (se il beneficio potenziale per la madre è superiore al potenziale rischio per il feto e non è possibile ricorrere ad altri trattamenti appropriati). Le donne che prendono efavirenz devono evitare la gravidanza. In tutti i casi si dovrà ricorrere all uso di contraccettivi meccanici in associazione con altri metodi (per esempio contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali). Studi sui ratti hanno stabilito che efavirenz viene escreto nel latte raggiungendo concentrazioni molto maggiori di quelle che esistono nel plasma materno. Non è noto se efavirenz viene escreto nel latte materno. Poiché i dati ottenuti su animali indicano che la sostanza potrebbe passare nel latte materno, si sconsiglia alle madri che assumono efavirenz di allattare al seno i loro bambini. Alcuni esperti raccomandano alle madri con infezione da HIV di non allattare i bambini al seno in nessun caso, per evitare di trasmettere loro il virus HIV. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchine Efavirenz non è stato ancora studiato in modo specifico per stabilirne i possibili effetti sulla capacità di guidare veicoli e di azionare macchinari. Efavirenz può dar luogo a capogiri, ridotta capacità di concentrazione e/o sonnolenza, per cui si deve proibire ai pazienti di svolgere attività potenzialmente pericolose come guidare veicoli e azionare macchine se avvertono questi disturbi. 4.8 Effetti indesiderati Efavirenz è stato studiato su oltre pazienti. In un sottogruppo di 413 pazienti trattati con 600 mg al giorno di efavirenz in associazione con inibitori delle proteasi e/o NRTI nel corso di studi clinici controllati, gli effetti indesiderati di almeno moderata gravità correlati alla terapia con efavirenz riportati più frequentemente sono stati: rash (13,1%), nausea (10,4%), capogiro (9,2%), diarrea (6,8%), cefalea (6,3%), insonnia (6,1%), stanchezza (5,6%), 10

8 difficoltà di concentrazione (5,3%). Nei gruppi di controllo, la nausea è stata riportata con frequenza maggiore e la diarrea con frequenza circa uguale. I principali effetti indesiderati collegati alla terapia con efavirenz sono rash cutanei e sintomi a carico del sistema nervoso (v. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego). Sono stati descritti alcuni casi di pancreatite, sebbene non sia stato stabilito un nesso causale con l uso di efavirenz. Nei bambini la tipologia e la frequenza degli effetti indesiderati sono state generalmente simili a quelle osservate nei pazienti adulti, fatta eccezione per una maggiore incidenza di rash cutanei spesso di grado più elevato. Rash: negli studi clinici, il 28% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz ha manifestato rash cutanei contro il 18% dei pazienti dei gruppi di controllo. Nel 18% dei pazienti trattati con efavirenz i rash cutanei sono stati ritenuti correlati al farmaco. Lo 0,7% dei pazienti trattati con efavirenz è stato colpito da rash grave e l 1,7% ha interrotto la terapia in seguito a rash cutaneo. Negli oltre pazienti trattati con efavirenz l incidenza dell eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,14%. Dei 57 bambini trattati con efavirenz, 23 (40%) sono stati colpiti da rash, che nel caso di 4 di essi (il 7%) era in forma grave. Prima di iniziare la terapia con efavirenz nei bambini è opportuno prendere in considerazione la profilassi con adeguati antistaminici. In genere si tratta di eruzioni cutanee maculopapulari da lievi a moderate che insorgono nelle prime due settimane di terapia con efavirenz. Nella maggior parte dei casi, i rash si risolvono entro un mese senza interrompere la terapia. Ai pazienti che abbiano interrotto la terapia a causa di rash cutanei, si consiglia di incominciare nuovamente a somministrare efavirenz insieme a opportuni antistaminici e/o corticosteroidi. È limitata la casistica di pazienti trattati con efavirenz che abbiano interrotto altri farmaci antiretrovirali della classe degli NNRTI. Diciannove pazienti che avevano interrotto la nevirapina a causa di rash sono stati trattati con efavirenz: nove di questi hanno manifestato eruzioni cutanee da lievi a moderate, mentre due hanno dovuto interrompere la terapia a causa di rash cutanei. Sintomi a carico del sistema nervoso: sintomi quali (ma non esclusivamente) capogiro, insonnia, sonnolenza, difficoltà di concentrazione e anormale attività onirica sono effetti indesiderati frequentemente segnalati negli studi clinici nei pazienti trattati con 600 mg al giorno di efavirenz. Negli studi clinici controllati in cui 600 mg di efavirenz sono stati somministrati insieme ad altri agenti antiretrovirali, il 22,8% dei pazienti ha accusato sintomi a carico del sistema nervoso di intensità da moderata a grave contro il 10,1% dei pazienti dei gruppi di controllo. Questi sintomi sono stati gravi nel 2,9% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz al giorno e nell 1,3% dei pazienti del gruppo di controllo. Sono state inoltre osservate reazioni di tipo psicotico in circa 1-2 casi su 1000 pazienti trattati con efavirenz. Negli studi clinici il 2,7% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz ha interrotto la terapia a causa di sintomi a carico del sistema nervoso. I sintomi a carico del sistema nervoso insorgono di solito nel primo o nei primi due giorni di terapia e in genere si risolvono dopo le prime 2-4 settimane. In uno studio su volontari non infetti un sintomo rappresentativo a carico del sistema nervoso si è manifestato in media entro 1 ora dalla somministrazione della dose e ha avuto una durata media di 3 ore. Assumere la dose al momento di coricarsi sembra migliorare la tollerabilità di questi sintomi e perciò lo si può consigliare nelle prime settimane di terapia e nei pazienti che continuano ad accusare questi sintomi (v. 4.2 Posologia e modo di somministrazione). La riduzione o la suddivisione della dose giornaliera non ha determinato benefici. Anomalie nei test di laboratorio: 11

9 Enzimi epatici: aumenti di AST più di cinque volte superiori al limite massimo dei valori normali sono stati osservati nel 2% di 391 pazienti trattati con 600 mg di efavirenz e nel 3% di 283 pazienti in trattamenti di controllo. Aumenti di ALT più di cinque volte superiori al limite massimo dei valori normali sono stati osservati, rispettivamente, nel 3% e nel 2% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz e dei pazienti in trattamenti di controllo. In 53 pazienti positivi per l epatite B e/o C trattati con 600 mg di efavirenz, aumenti di questa entità sono stati osservati nel 6% dei casi per AST e nel 13% per ALT. In 41 pazienti positivi per l epatite B e/o C in trattamenti di controllo, aumenti di pari grado si sono osservati nel 5% per AST e nel 2% per ALT. Innalzamenti dei valori delle GGT più di cinque volte superiori al limite massimo dei valori normali sono stati osservati nel 4% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz e nell 11% dei pazienti positivi per l epatite B o C. Tra i pazienti che hanno ricevuto trattamenti di controllo, il 2% ha fatto registrare innalzamenti di pari grado dei valori delle GGT indipendentemente dalla positività per l epatite B o C. Gli aumenti isolati dei valori delle GGT riscontrati nei pazienti trattati con efavirenz potrebbero riflettere un induzione enzimatica non associata a epatotossicità (v. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego). Lipidi: in alcuni volontari non infetti trattati con efavirenz si sono osservati aumenti del 10-20% del colesterolo totale. Nei pazienti trattati con efavirenz si sono inoltre osservati modesti aumenti dei trigliceridi e del colesterolo, ma non si conosce l importanza di questi risultati, in parte perché i prelievi erano stati effettuati in pazienti non a digiuno. Non è stato valutato l effetto di efavirenz sul colesterolo totale e sulle LDL e HDL nei pazienti in terapia a lungo termine con efavirenz (v. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego). Interazione con il test per il cannabinoide: efavirenz non si lega ai recettori del cannabinoide. Sono stati segnalati dei falsi positivi al test per la presenza di cannabinoidi nelle urine di volontari non infetti cui era stato somministrato efavirenz. Falsi positivi si sono osservati solo con il metodo CEDIA DAU Multi-Level THC usato per lo screening, ma non si sono riscontrati con altri metodi, compresi quelli di conferma dei risultati positivi. 4.9 Sovradosaggio Alcuni pazienti che hanno ingerito accidentalmente 600 mg di efavirenz due volte al giorno hanno riportato un aumento dei sintomi a carico del sistema nervoso. Un paziente ha riportato contrazioni muscolari involontarie. Il trattamento del sovradosaggio di efavirenz consiste in provvedimenti di supporto generali, tra cui il monitoraggio delle manifestazioni vitali e l osservazione dello stato clinico del paziente. Si può somministrare carbone attivo per promuovere l eliminazione dell efavirenz non assorbito. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di efavirenz. Poiché efavirenz è altamente legato alle proteine, è assai improbabile che la dialisi riesca a eliminare quantità significative di farmaco dal sangue. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Gruppo farmacoterapeutico: inibitore non nucleosidico della transcriptasi inversa (NNRTI) specifico per il virus HIV-1. Codice ATC: J05A G 03 12

10 Meccanismo di azione: efavirenz è un inibitore non nucleosidico della transcriptasi inversa (NNRTI) dell HIV-1. Efavirenz è un inibitore non competitivo della transcriptasi inversa (RT) dell HIV-1 e non inibisce in modo significativo né la RT dell HIV-2 né le DNA polimerasi (α, β, γ o δ). Attività antivirale: la concentrazione libera di efavirenz richiesta per inibire del 90-95% gli isolati di tipo selvaggio o di laboratorio e clinici zidovudina-resistenti in vitro ha mostrato variazioni da 0,46 a 6,8 nm in linee cellulari linfoblastoidi, in colture di cellule ematiche mononucleate periferiche (PBMC) e macrofagiche/monocitiche. Resistenza: la potenza di efavirenz in colture cellulari contro le varianti virali con sostituzioni di aminoacidi nelle posizioni 48, 108, 179, 181, o 236 dell RT oppure contro le varianti con sostituzioni di aminoacidi nella proteasi si è dimostrata simile a quella osservata contro i ceppi di tipo selvaggio. Le uniche sostituzioni che hanno portato alla massima resistenza a efavirenz nelle colture cellulari corrispondono alla variazione da leucina a isoleucina nella posizione 100 (L100I: resistenza da 17 a 22 volte) e da lisina ad asparagina nella posizione 103 (K103N: resistenza da 18 a 33 volte). Contro le varianti dell HIV che manifestavano la K103N oltre ad altre sostituzioni di aminoacidi dell RT si è osservata una perdita di suscettibilità più di 100 volte maggiore. La sostituzione K103N è quella osservata più frequentemente nell RT di isolati virali da pazienti che mostravano un ritorno significativo della carica virale durante gli studi clinici con efavirenz in combinazione con indinavir o con zidovudina + lamivudina. Si sono anche osservate sostituzioni nelle posizioni 100, 101, 108, 138, 188 o 190 dell'rt, ma con minor frequenza e spesso solo in associazione con la K103N. La sostituzione K103N non è stata osservata nei prelievi ottenuti da pazienti prima dell inizio del trattamento con efavirenz. L insieme delle sostituzioni di aminoacidi dell RT associate alla resistenza a efavirenz è indipendente dagli altri antivirali usati in associazione con efavirenz. Resistenza crociata: I profili di resistenza crociata per efavirenz, nevirapina e delavirdina in colture cellulari hanno dimostrato che la sostituzione K103N conferisce una perdita di sensibilità a tutti e tre gli NNRTI. Due dei tre isolati clinici resistenti alla delavirdina esaminati hanno presentato resistenza crociata a efavirenz e contenevano la sostituzione K103N. Il terzo isolato, che presentava una sostituzione nella posizione 236 dell RT, non aveva resistenza crociata con efavirenz. Gli isolati virali ottenuti da PBMC di pazienti arruolati negli studi clinici con efavirenz e nei quali la terapia si era dimostrata inefficace (ritorno della carica virale), sono stati valutati sotto il profilo della loro suscettibilità agli NNRTI. Tredici isolati precedentemente caratterizzati come resistenti a efavirenz sono risultati resistenti anche alla nevirapina e alla delavirdina. Cinque di questi isolati resistenti agli NNRTI presentavano o la sostituzione K103N o quella da valina a isoleucina nella posizione 108 (V108I) dell RT. Tre isolati testati dopo insuccesso del trattamento con efavirenz si sono mantenuti suscettibili a efavirenz nelle colture cellulari, così come si sono mantenuti suscettibili alla nevirapina e alla delavirdina. La potenziale resistenza crociata tra efavirenz e inibitori delle proteasi è scarsa, dato che sono diversi gli obiettivi enzimatici interessati. La potenzialità di resistenza crociata tra efavirenz e NRTI è scarsa, dato che sono diversi i siti di legame presenti sul bersaglio e il meccanismo di azione. Effetti farmacodinamici Efavirenz non è stato oggetto di studi controllati in pazienti con malattia da HIV avanzata, ossia con conta dei CD4 inferiore a 50 cellule/mm 3, o in pazienti precedentemente trattati con inibitori delle proteasi o con NNRTI. Si ha scarsa esperienza clinica in studi controllati con 13

11 combinazioni che includano didanosina e zalcitabina. Sono in corso studi sull efficacia a lungo termine e sulla sicurezza. Studi clinici controllati della durata di 24 settimane hanno dimostrato che il trattamento con efavirenz in associazione con NRTI e/o con inibitori delle proteasi riduce la carica virale al di sotto del limite di quantificazione e aumenta i linfociti CD4 nei pazienti con infezione da HIV, sia trattati per la prima volta con terapia antiretrovirale, sia già trattati in precedenza con NRTI. Negli studi 006, 020 e ACTG 364 la dose di efavirenz era di 600 mg una volta al giorno, quella di indinavir era di mg ogni 8 ore se usato con efavirenz e di 800 mg ogni 8 ore se usato senza efavirenz. La dose di nelfinavir era di 750 mg, somministrato tre volte al giorno. In ciascuno di questi studi gli NRTI sono stati somministrati alle dosi standard ogni 12 ore. Nella tabella 2 sono riportati i risultati dell efficacia del trattamento. Nell analisi delle percentuali di risposta (dove un trattamento non completato equivale a insuccesso [NC=I]), i pazienti che per qualsiasi motivo hanno interrotto lo studio prematuramente oppure che hanno presentato un valore di HIV-RNA mancante, preceduto o seguito da un valore al di sopra del limite di quantificazione della rilevazione, sono stati classificati come se avessero HIV-RNA superiore a 50 o superiore a 400 copie/ml al momento del dato mancante. 14

12 Tabella 2 - Risultati dell efficacia per gli studi 006, 020 e ACTG 364 Risposta (%) (NC=I**) HIV-RNA nel plasma Variazione media conta dei CD4 rispetto al basale < 400 copie/ml * < 50 copie/ml Studio No. n % (95% C.I. ** ) % (95% C.I.) cellule/mm 3 (S.E.M. ** ) Trattamento ** Studio settimane EFV+ZDV+3TC (68, 82) 58 (50, 66) 128 (9,1) EFV+IDV (58, 73) 46 (38, 54) 134 (11,9) IDV+ZDV+3TC (48, 64) 43 (35, 52) 116 (10,6) Studio settimane EFV+IDV+NRTI (53, 74) 54 (44, 65) 115 (11,7) IDV+NRTI (41, 63) 36 (25, 46) 85 (14,4) Studio ACTG settimane EFV+NFV+NRTI (67, 89) (26,1) EFV+NRTI (48, 72) (15,3) NFV+NRTI (33, 58) (13,8) * < 500 copie/ml per ACTG 364 ** EFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina; NRTI, inibitore nucleosidico della transcriptasi inversa; NFV, nelfinavir; ---, non eseguito; S.E.M., erore standard della media; NC=I, non completamento equivale a insuccesso; C.I., intervallo di confidenza. Lo studio 006 è stato condotto su 450 pazienti mai precedentemente trattati con inibitori delle proteasi, NNRTI o lamivudina. Questo studio era stato progettato per valutare l equivalenza dei trattamenti. La maggiore incidenza di interruzioni premature in seguito a effetti avversi nel gruppo di controllo di questo studio in chiaro ha contribuito a determinare le differenze nelle percentuali di risposta. Lo studio 020 è stato condotto su 184 pazienti già precedentemente trattati con NRTI, ma non con inibitori delle proteasi o con NNRTI. All inizio dello studio i medici erano stati autorizzati a cambiare il regime terapeutico con NRTI dei loro pazienti. Le percentuali di risposta sono state più alte nei pazienti che avevano cambiato gli NRTI. Lo studio ACTG 364 è stato condotto su 195 pazienti già precedentemente trattati con NRTI, ma non con inibitori delle proteasi o con NNRTI. Studio clinico pediatrico: l ACTG 382 è uno studio in corso condotto su 57 pazienti pediatrici (dai 3 ai 16 anni) già precedentemente trattati con NRTI, per definire la farmacocinetica, l attività antiretrovirale e la sicurezza di efavirenz in associazione con nelfinavir (20-30 mg/kg tre volte al giorno) e con uno o più NRTI. La dose iniziale di efavirenz era equivalente a 600 mg, aggiustata a seconda delle dimensioni corporee calcolate in base al peso. La risposta, basata sull analisi NC=I della percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-RNA inferiori a 400 copie/ml a 20 settimane, è stata del 61% (95%, C.I. 48, 74) e la media della conta dei CD4 è aumentata di 100 ± 37,5 cellule/mm 3 rispetto al basale. 15

13 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento: concentrazioni massime di efavirenz nel plasma, con valori di 1,6-9,1 μm, sono state raggiunte entro 5 ore dalla somministrazione a volontari non infetti di dosi uniche per via orale comprese fra 100 mg e mg. Si sono osservati aumenti correlati al dosaggio nel C max e nell AUC per dosi fino a mg; gli aumenti erano meno che proporzionali, facendo così ritenere che l assorbimento diminuisse con i dosaggi più elevati. Il tempo necessario per raggiungere le concentrazioni massime nel plasma (3-5 ore) non è cambiato con dosi multiple e si sono ottenute concentrazioni di stato stazionario in 6-7 giorni. Nei pazienti infetti da HIV, allo stato stazionario il valore medio per C max, il valore medio per C min e il valore medio per l AUC hanno manifestato una correlazione lineare con le dosi giornaliere di 200 mg, 400 mg e 600 mg. Nei pazienti trattati con efavirenz in dosi uniche giornaliere di 600 mg, allo stato stazionario il valore medio per C max è stato di 12,9 µm, il valore per C min è stato di 5,6 µm e il valore per l AUC è stato di 184 µm h. Effetti dell alimentazione: nei volontari non infetti, un alimentazione di composizione normale non ha avuto alcun effetto di particolare rilevanza sulla biodisponibilità di efavirenz somministrato ai pasti alla dose di 100 mg due volte al giorno per 10 giorni. La biodisponibilità relativa di una dose unica di mg di efavirenz in volontari non infetti è aumentata del 50% dopo un pasto ad alto contenuto di grassi. Distribuzione: efavirenz si lega molto facilmente (circa 99,5-99,75%) con le proteine del plasma umano, prevalentemente con l albumina. Nei pazienti infetti da HIV-1 (N=9) trattati con una dose unica giornaliera di efavirenz di mg per almeno un mese, le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono risultate comprese tra lo 0,26% e l 1,19% (in media lo 0,69%) della corrispondente concentrazione plasmatica. Questi valori sono circa 3 volte più elevati di quelli della frazione non legata alle proteine (libera) di efavirenz nel plasma. Biotrasformazione: studi compiuti sia nell uomo che in vitro usando microsomi di fegato umano hanno dimostrato che efavirenz viene principalmente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 in metaboliti idrossilati con successiva glucuronidazione degli stessi. Questi metaboliti sono essenzialmente inattivi contro l HIV-1. Gli studi in vitro fanno ritenere che CYP3A4 e CYP2B6 siano i principali isoenzimi responsabili per il metabolismo di efavirenz che inibisce gli isoenzimi 2C9, 2C19 e 3A4 del sistema P450. Negli studi in vitro efavirenz non ha inibito CYP2E1 e ha inibito CYP2D6 e CYP1A2 solo a concentrazioni molto superiori a quelle ottenute clinicamente. È stato dimostrato che efavirenz esercita un induzione sugli enzimi del sistema P450 e, di conseguenza, sul suo stesso metabolismo. In volontari non infetti, con dosi multiple di mg al giorno per 10 giorni, si è avuto un accumulo minore del previsto (inferiore del 22-42%) e una più breve emivita finale di ore (l emivita di una dose singola è ore). Eliminazione: efavirenz ha un emivita finale relativamente lunga: dalle 52 alle 76 ore se somministrato in un unica dose, e dalle 40 alle 55 ore nel caso di dosi multiple. Di una dose di efavirenz radiomarcato, nelle urine è stato recuperato circa il 14% - 34% e meno dell 1% come efavirenz non modificato. 16

14 Nell unico paziente studiato che era affetto da una grave riduzione della funzionalità epatica (Grado C di Child Pugh) l emivita è raddoppiata, facendo pensare a un potenziale per un grado di accumulo molto maggiore. Farmacocinetica pediatrica: in 48 pazienti pediatrici trattati con l equivalente di una dose di efavirenz da 600 mg (aggiustata secondo le dimensioni corporee calcolate in base al peso) C max allo stato stazionario è stato di 14,2 µm, C min allo stato stazionario è stato di 5,6 µm e l AUC è stato di 218 µm h. La farmacocinetica dei pazienti pediatrici è risultata simile a quella dei pazienti adulti. Sesso, razza, anziani: la farmacocinetica di efavirenz sembra essere simile negli uomini e nelle donne e nei gruppi razziali studiati. Alcuni dati sembrano indicare che i pazienti asiatici e quelli provenienti dalle isole del Pacifico possano presentare una maggiore esposizione a efavirenz, ma non sembra che la loro tolleranza verso efavirenz sia più bassa. Non sono stati condotti studi farmacocinetici negli anziani. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Sono in corso studi a lungo termine sulla cancerogenicità di efavirenz nei ratti e nei topi. Nei test convenzionali di genotossicità efavirenz si è dimostrato non mutagenico e non clastogenico. Efavirenz ha causato riassorbimento fetale nei ratti. Si sono osservate malformazioni in 3 dei 20 feti/neonati di scimmie del genere Cynomolgus trattate con dosi che producono concentrazioni plasmatiche di efavirenz simili a quelle osservate nell uomo. Un feto presentava anencefalia e anoftalmia unilaterale, un altro micro-oftalmia e un terzo palatoschisi. Non si sono osservate mlfomazioni nei feti di ratti e conigli trattai con efavirenz. Si sono osservati aumenti nell attività dell ALT di scimmie Cynomolgus trattate con efavirenz con dosaggi corrispondenti ai livelli di esposizione osservati nell uomo. Si è osservata un iperplasia biliare di entità minima nel fegato di quattro delle otto scimmie Cynomolgus trattate con efavirenz per un anno con dosaggi che portavano a valori medi di AUC di circa cinque volte superiori a quelli ottenuti nell uomo con la dose raccomandata. Si è osservata fibrosi biliare nei ratti. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Sodio laurilsolfato, lattosio monoidrato, magnesio stearato e amido sodioglicolato. Involucro della capsula: gelatina, sodio laurilsolfato, ossido di ferro giallo (E172), biossido di titanio (E171) e biossido di silicio. Inchiostro per le diciture: acido carminico dalla cocciniglia (E120), indaco carminio (E132) e biossido di titanio (E171). 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 17

15 18 mesi 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Nessuna speciale precauzione per la conservazione 6.5 Natura e contenuto della confezione Flaconi HDPE con tappo in polipropilene a prova di bambino. Flaconi da 30 capsule rigide. 6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Regno Unito 8. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 18

16 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE STOCRIN 100 mg capsule rigide 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula contiene: efavirenz 100 mg. Per gli eccipienti si rimanda alla sezione 6.1 Elenco degli eccipienti. 3. FORMA FARMACEUTICA Capsule rigide Le capsule rigide da 100 mg di STOCRIN sono du colore bianco, con stampato INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche STOCRIN è indicato in associazione nel trattamento antivirale di adulti, adolescenti e bambini dell età di almeno tre anni infetti da HIV-1. STOCRIN non è stato sufficientemente studiato nei pazienti con AIDS avanzato, cioè nei pazienti con conta dei CD4 inferiore a 50 cellule/mm 3 o in cui il trattamento con inibitori della proteasi (PI) si sia concluso senza successo. Sebbene non siano stati riportati casi di resistenza crociata di efavirenz con inibitori della proteasi, i dati attualmente disponibili non sono sufficienti per valutare l efficacia di terapie d'associazione basate sugli inibitori della proteasi, usate dopo l insuccesso di una terapia con STOCRIN. Per un sunto di informazioni cliniche e farmacodinamiche vedere 5.1 Proprietà farmacodinamiche - Effetti farmacodinamici. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Terapia antiretrovirale concomitante: STOCRIN deve essere somministrato in associazione con altri farmaci antiretrovirali (v. 4.5 Interazioni con altri medicinali). STOCRIN si può prendere sia ai pasti che lontano dai pasti (v. 5.2 Proprietà farmacocinetiche - Effetti dell alimentazione). Per migliorare la tollerabilità degli effetti collaterali a carico del sistema nervoso, si consiglia la somministrazione del farmaco al momento di coricarsi nelle prime due-quattro settimane di trattamento e, qualora questi sintomi persistano, anche in seguito (v. 4.8 Effetti indesiderati). La terapia deve essere avviata da un medico che abbia esperienza nella gestione delle infezioni da HIV. Adulti: la dose consigliata di STOCRIN in associazione con un inibitore della proteasi e/o con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI) è di 600 mg, da assumere per via orale una volta al giorno. 19

17 Bambini e adolescenti (dai 3 ai 17 anni): nella tabella 1 sono riportate le dosi consigliate di STOCRIN, in associazione con un inibitore della proteasi e/o con gli NRTI, per i pazienti di età compresa tra i 3 e i 17 anni. Le capsule rigide di STOCRIN devono essere somministrate ai bambini solo quando si abbia la certezza che siano in grado di inghiottire capsule rigide. STOCRIN non è stato studiato nei bambini al di sotto dei 3 anni o di peso inferiore ai 13 kg. Tabella 1 Dosi pediatriche da somministrare una volta al giorno Peso corporeo STOCRIN kg Dose (mg) da 13 a < da 15 a < da 20 a < da 25 a <32,5 350 da 32,5 a < Insufficienza renale: le proprietà farmacocinetiche di efavirenz non sono state studiate in pazienti affetti da insufficienza renale; tuttavia meno dell 1% di ogni dose di efavirenz viene escreto inalterato nell urina, per cui l impatto dell insufficienza renale sull eliminazione di efavirenz è probabilmente minimo (v. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego - Popolazioni speciali). Malattie epatiche: i pazienti affetti da malattie epatiche lievi o moderate possono essere trattati cautamente con efavirenz, in dose unica giornaliera di 600 mg. I pazienti devono essere attentamente seguiti per controllare l insorgere di reazioni avverse correlate al dosaggio, e specialmente sintomi a carico del sistema nervoso (v. 4.3 Controindicazioni e 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego - Popolazioni speciali). 4.3 Controindicazioni STOCRIN è controindicato nei pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa verso la sostanza attiva o qualsiasi eccipiente del farmaco. Efavirenz non deve essere somministrato a pazienti affetti da grave riduzione della funzionalità epatica (Grado C di Child Pugh) (v. 5.2 Proprietà farmacocinetiche). Efavirenz non deve essere somministrato in concomitanza con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam e triazolam poiché la competizione per il CYP3A4 da parte di efavirenz può inibire il metabolismo e creare condizioni che potrebbero portare a effetti indesiderati gravi e/o fatali (per esempio aritmie cardiache, sedazione prolungata o depressione respiratoria) (v. 4.5 Interazioni con altri medicinali). 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego Efavirenz non deve essere utilizzato quale unico agente nella terapia dell HIV, nè aggiunto come unico agente a un trattamento che si dimostra inefficace. La terapia con efavirenz deve sempre essere iniziata in associazione con uno o più nuovi agenti antiretrovirali a cui il paziente non sia stato sottoposto in precedenza. Nella scelta del nuovo o dei nuovi agenti antiretrovirali da usare in associazione con efavirenz, si deve prendere in considerazione la potenziale resistenza virale crociata. Quando si somministra efavirenz come monoterapia, il virus resistente emerge con grande rapidità. 20

18 Nel prescrivere prodotti medicinali in concomitanza con STOCRIN, il medico dovrà fare riferimento ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto. È necessario avvertire i pazienti che non è dimostrato che le attuali terapie antiretrovirali, compreso efavirenz, prevengano il rischio di trasmettere il virus HIV ad altre persone attraverso il contatto sessuale o la contaminazione del sangue. Si dovrà quindi continuare a usare le normali precauzioni. Qualora in un regime terapeutico di associazione si debba interrompere l impiego di uno qualsiasi dei farmaci antiretrovirali a causa di una sospetta intolleranza, è necessario prendere in seria considerazione l interruzione simultanea di tutti i farmaci antiretrovirali. Una volta risoltisi i sintomi dell intolleranza, si riprenderà simultaneamente la somministrazione di tutti i farmaci antiretrovirali. Una monoterapia intermittente e la sequenziale reintroduzione di agenti antiretrovirali non è consigliabile, dato che aumenta il potenziale per la selezione di virus farmacoresistenti. Rash cutanei: negli studi clinici con efavirenz sono stati segnalati rash cutanei da lievi a moderati che si risolvono solitamente continuando la terapia. Per renderli più tollerabili e accelerarne la risoluzione, si può far uso di opportuni antistaminici e/o corticosteroidi. Grave rash associato a pustole, desquamazione umida o ulcerazione è stato segnalato in meno dell 1% dei pazienti trattati con efavirenz. L incidenza dei casi di eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,14%. Nel caso in cui in un paziente si verifichino rash gravi associati a pustole, desquamazione, affezione delle mucose o febbre, la terapia con efavirenz deve essere sospesa. In questo caso si dovrà anche prendere in considerazione la sospensione degli altri agenti antiretrovirali per evitare che si sviluppino virus farmacoresistenti (v. 4.8 Effetti indesiderati). I casi di rash cutanei nei bambini trattati con STOCRIN sono stati 23 su 57 (40%), quattro dei quali gravi. Prima di iniziare la terapia pediatrica con efavirenz si dovrà prendere in considerazione la profilassi con opportuni antistaminici. Durante il trattamento con efavirenz il rischio di rash cutaneo può essere maggiore nei pazienti che hanno interrotto la terapia con altri inibitori non-nucleosidici della transcriptasi inversa (NNRTI) a causa di rash cutanei. Sintomi a carico del sistema nervoso. Negli studi clinici con efavirenz sono stati segnalati casi di sintomi a carico del sistema nervoso (v. 4.8 Effetti indesiderati). Inoltre sono stati segnalati casi (circa 1-2 ogni pazienti trattati con efavirenz) di reazioni di tipo psicotico, come allucinazioni e comportamento anomalo, soprattutto in pazienti con precedenti di malattie mentali o di tossicodipendenza. Sporadicamente sono stati segnalati anche casi di grave depressione acuta (tra i quali progetti e/o tentativi di suicidio) sia nei pazienti sottoposti a terapia con efavirenz sia in quelli dei gruppi di controllo. È necessario avvertire i pazienti che nel caso in cui avvertano questi sintomi devono mettersi immediatamente in contatto con il loro medico, perché potrebbe rendersi necessaria la sospensione della terapia con efavirenz. Popolazioni speciali: dato l ampio metabolismo di efavirenz mediato dal citocromo P450 e la limitata esperienza clinica nei pazienti con malattie epatiche croniche, si dovrà adottare cautela nella somministrazione di efavirenz a pazienti con malattie epatiche da lievi a moderate. Si raccomanda una dose unica giornaliera di 600 mg. I pazienti vanno controllati accuratamente per quanto riguarda gli effetti indesiderati legati al dosaggio, e specialmente i sintomi a carico del sistema nervoso. Si dovranno eseguire esami di laboratorio a intervalli regolari per valutare le malattie epatiche (v. 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Si raccomanda il monitoraggio degli enzimi epatici nel caso di pazienti dei quali si sa o si sospetta che abbiano contratto in passato l epatite di tipo B o C e nel caso di pazienti trattati 21

19 con altri farmaci epatotossici. Nei pazienti con valori persistenti delle transaminasi sieriche di 5 volte superiori al limite massimo dei valori normali sarà necessario valutare il vantaggio della terapia con efavirenz contro i possibili rischi sconosciuti di una significativa epatotossicità (v. 4.8 Effetti indesiderati). Non si è studiata la farmacocinetica di efavirenz nei pazienti con insufficienza renale, ma poiché meno dell 1% di ciascuna dose di efavirenz viene escreto inalterato con l urina, la funzionalità renale ridotta dovrebbe avere un minimo effetto sulla sua eliminazione (v. 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Non si ha esperienza nei pazienti con insufficienza renale grave, e di conseguenza si raccomanda un attento monitoraggio del fattore sicurezza in questa popolazione. Negli studi clinici non si è valutato un numero sufficiente di pazienti anziani per poter stabilire se essi rispondano in modo diverso dai più giovani. Efavirenz non è stato valutato nei bambini al di sotto dei 3 anni di età o con peso corporeo inferiore a 13 kg. Colesterolo: si consiglia il monitoraggio del colesterolo dei pazienti trattati con efavirenz (v. 4.8 Effetti indesiderati). 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione Efavirenz è un induttore del CYP3A4 e un inibitore di altri isoenzimi CYP, tra i quali il CYP3A4 (v. 5.2 Proprietà farmacocinetiche - Biotrasformazione). Altri composti, substrati del CYP3A4, possono avere concentrazioni plasmatiche diminuite quando somministrati in associazione con efavirenz. L esposizione a efavirenz può essere alterata anche somministrandolo in associazione con prodotti medicinali o alimenti (come per esempio il succo di pompelmo) che influiscono sull attività del CYP3A4. Efavirenz non deve essere somministrato in asociazione con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam o triazolam (v. 4.3 Controindicazioni). Agenti retrovirali concomitanti Nelfinavir: l AUC e il C max di nelfinavir aumentano rispettivamente del 20% e del 21% somministrandolo in associazione con efavirenz. L associazione di questi farmaci è di solito ben tollerata e non richiede un aggiustamento della dose di nelfinavir. Indinavir: somministrando indinavir (800 mg ogni 8 ore) in associazione con efavirenz (200 mg ogni 24 ore), l AUC e il C max di indinavir sono diminuiti rispettivamente circa del 31% e del 16% a causa dell induzione enzimatica. La riduzione dei livelli di indinavir può essere più accentuata nel caso che venga somministrato efavirenz in dosi di 600 mg ogni 24 ore. Dosi più elevate di indinavir compensano l induzione metabolica di efavirenz. Allo stato attuale si raccomanda di aumentare la dose di indinavir da 800 mg ogni 8 ore a mg ogni 8 ore quando efavirenz ed indinavir sono somministrati contemporaneamente. Non è necessario modificare la dose di efavirenz quando somministrato in associazione con indinavir. Ritonavir: l associazione di efavirenz 600 mg (una volta al giorno al momento di coricarsi) con ritonavir 500 mg (ogni 12 ore), studiata su volontari non infetti, non è stata ben tollerata ed è stata correlata a una maggiore frequenza di reazioni avverse (per esempio capogiro, nausea, parestesia) e ad anomalie di laboratorio (elevati enzimi epatici). Quando efavirenz viene usato in associazione con ritonavir, si raccomanda il monitoraggio degli enzimi epatici. 22

20 Saquinavir: somministrando saquinavir (1.200 mg tre volte al giorno, formulazione in capsule molli) insieme a efavirenz, l AUC e il C max di saquinavir sono diminuiti rispettivamente del 62% e del 50%. Si sconsiglia l uso di efavirenz in associazione con saquinavir come unico inibitore della proteasi. Saquinavir/ritonavir: non esistono dati su potenziali interazioni tra efavirenz e la combinazione di saquinavir e ritonavir. Inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI): negli studi sull interazione fra efavirenz e la combinazione di zidovudina e lamivudina in pazienti infetti da HIV non si è riscontrata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante. Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni tra efavirenz e altri NRTI, ma non si ritiene che esistano interazioni clinicamente rilevanti, perché gli NRTI vengono metabolizzati per via diversa da quella di efavirenz ed è assai improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e per le stesse vie di eliminazione. Inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa (NNRTI): non sono stati condotti studi su efavirenz in associazione con altri inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa, per cui non è noto il potenziale d interazione farmacocinetica o farmacodinamica. Agenti antimicrobici: Rifamicine: la rifampicina ha ridotto del 26% l AUC e del 20% il C max di efavirenz in volontari non infetti. La dose giornaliera di efavirenz, quando viene somministrato in associazione con rifampicina, deve essere aumentata a 800 mg. Non si consiglia di aggiustare la dose di rifampicina nel caso di somministrazione associata a efavirenz. Non si è studiata l associazione della rifabutina con efavirenz. Antibiotici macrolidi Azitromicina: la somministrazione contemporanea di singole dosi di azitromicina e di dosi multiple di efavirenz a volontari non infetti non ha prodotto alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante. Non sono necessarie modifiche al dosaggio quando l azitromicina viene somministrata in associazione con efavirenz. Claritromicina: con la somministrazione contemporanea di 400 mg di efavirenz una volta al giorno e di 500 mg di claritromicina ogni 12 ore per sette giorni si è avuto un effetto rilevante di efavirenz sulla farmacocinetica della claritromicina. Nell associazione di claritromicina ed efavirenz, l AUC e il C max della claritromicina sono diminuiti rispettivamente del 39% e del 26%, mentre l AUC e il C max dell idrossimetabolita attivo della claritromicina sono aumentati rispettivamente del 34% e del 49%. Non si sa quale sia la rilevanza clinica di queste variazioni dei livelli di claritromicina nel plasma. Il 46% dei volontari non infetti trattati con efavirenz e claritromicina ha manifestato rash cutanei. Non si consiglia alcuna modifica al dosaggio di efavirenz se associato alla claritromicina. È opportuno considerare farmaci alternativi alla claritromicina. Non si sono studiati altri macrolidi, come l eritromicina, in associazione con efavirenz. Agenti antifungini: Non si sono osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti su volontari non infetti cui è stato somministrato fluconazolo in associazione con efavirenz. Non si è studiata la possibilità di interazione tra efavirenz e altri antifungini derivati dell imidazolo e triazolo quali l itraconazolo e il chetoconazolo. 23

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