Mensile di informazione a cura del Gruppo per il Governo Clinico dell U.O. MEDICINA di LABORATORIO n 3 - settembre 2005

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1 Mensile di informazione a cura del Gruppo per il Governo Clinico dell U.O. MEDICINA di LABORATORIO n 3 - settembre 2005 In questo numero : Diagnosi differenziale Liquor secreto nasale ( Dott. Roberto Balducci ) Guida ragionata alla lettura critica delle spie di un tumore ( Dott. G. Volpones) Un occhio sul controllo di qualità ( Dott. Roberto Balducci) DIAGNOSI DIFFERENZIALE LIQUOR SECRETO NASALE L arrivo in laboratorio di un campione di liquido incolore, lievemente opalescente, di provenienza nasale richiede di specificare se si tratta di RINOLIQUORREA o semplicemente secreto nasale. L evenienza non è frequente, è importante trovare quali analiti e quali criteri sono considerati per cercare di ottenere questa distinzione. GUIDA RAGIONATA ALLA LETTURA CRITICA DELLE SPIE DI UN TUMORE I marker tumorali sono utili nel monitorare la progressione di un tumore, l insorgenza di una recidiva o nel verificare l efficacia delle terapie, ma hanno dei limiti legati alla loro espressione perché prodotti sia dal tessuto sano che da quello neoplastico. Fondamentale una corretta interpretazione. UN OCCHIO SUL CONTROLLO DI QUALITÀ In tempi recenti si è dibattuto tanto e giustamente sugli aspetti dell appropriatezza degli esami di laboratorio nel contesto più generale della qualità delle prestazioni di laboratorio. Il primo requisito che un test di laboratorio deve possedere,per definirsi di qualità, è l appropriatezza: ossia deve essere capace di rilevare ciò che si cerca. Esami non appropriati forniscono una serie di informazioni inutili e fuorvianti, oltre a costi professionali ed economici inutili. Un esame appropriato è efficace. Non solo la richiesta del test, ma anche la metodologia analitica deve essere la più appropriata per quel test. Questi concetti sono verificabili per ogni contesto clinico. Esemplicativo è l utilizzo di test nel diabete: se devo far diagnosi di diabete il test più appropriato è la glicemia, se devo monitorarlo scelgo l emoglobina glicata, se devo rilevarne le complicanze i tests più appropriati sono rappresentati dalla microalbuminuria e dalla proteinuria, utilizzando metodi quantitativi ad alta sensibilità (immunonefelometrici ).

2 DIAGNOSI DIFFERENZIALE LIQUOR SECRETO NASALE ( Dr. Roberto Balducci ) L arrivo in laboratorio di un campione di liquido incolore, lievemente opalescente, di provenienza nasale richiede di specificare se si tratta di RINOLIQUORREA o semplicemente secreto nasale. L evenienza non è frequente ma importante. Circa l 80 % di tutte le Rinoliquorree è dovuta a traumatismi non chirurgici, di cui il più frequente è rappresentato dalla frattura della base cranica per traumatismo craniale; il 16 % a traumatismi chirurgici; il 4 % a cause non traumatiche ( spontanee, idiopatiche ). I tests di laboratorio più utili per differenziare il secreto nasale dal liquido cefalo - rachidiano (LCR) Sono rappresentati dal dosaggio del GLUCOSIO, delle PROTEINE e della BETA-2- TRANSFERRINA. I valori di riferimento del Glucosio nel Liquor sono di norma superiori a 50 mg/dl, mentre nel secreto nasale sono inferiori a 11 mg/dl. I valori di riferimento delle Proteine nel Liquor sono di norma inferiori a 45 mg/dl, mentre nel secreto nasale sono superiori a 45 mg/dl, frequentemente intorno a 300 mg/dl. La Beta-2-transferrina è una proteina presente solo nel LCR e nei liquidi intraoculari, non misurabile nel secreto nasale. In sintesi: Test Liquor Secreto nasale GLUCOSIO > 50 mg/dl < 11 mg/dl PROTEINE < 45 mg/dl > 45 mg/dl ( intorno a 300mg/dl) BETA-2-TRANSFERRINA Misurabile Non misurabile Nell U.O. Medicina di Laboratorio di Rimini sono attualmente disponibili i dosaggi di Glucosio e Proteine sul suddetto liquido, non è al momento disponibile il dosaggio della Beta-2-transferrina. Per questi motivi in questo laboratorio si fa diagnosi presumibile in quanto, è importante ribadirlo, il dosaggio del Glucosio e delle Proteine sono molto indicative ma non sempre risolvono il problema. Guida ragionata alla lettura critica delle spie di un tumore ( Dott. G. Volpones)

3 I biomarcatori tumorali hanno potenzialità non trascurabili. Rivelano l evoluzione nascosta di un tumore, forniscono dati quantitativi in tempi rapidi, in modo agevole, a costo limitato e senza particolari disagi per il paziente. Sono particolarmente utili per monitorare la progressione di una malattia neoplastica, nel cogliere precocemente l insorgenza di una recidiva e nel verificare l efficacia di un trattamento. Tuttavia hanno numerosi limiti spesso sottovalutati, forse anche per la scarsa conoscenza del loro reale significato. Massimo Gion responsabile del Centro Regionale per lo studio degli indicatori biochimici di tumore dell USL 12 di Venezia : A trarre in inganno è spesso la loro definizione di Marcatori Tumorali che andrebbe sostituita con quella di Marcatore di Tessuto. Questo accorgimento farebbe capire meglio che sono molecole capaci di dare un segnale quando è presente una neoplasia, ma che NON sono necessariamente indicatori esclusivi di tumore Come ogni metodo diagnostico utilizzabile in campo oncologico, la loro valutazione non fornisce sempre una informazione inequivocabile sulla presenza o assenza di un tumore, ma può essere associata anche a fattori che confondono e che si traducono in falsi positivi e in falsi negativi. I biomarcatori possono avere un valore elevato anche se il paziente non ha un tumore o possono essere normali anche se il soggetto sta sviluppando una neoplasia. Questo perché NON SONO INDICATORI SPECIFICI DI TUMORE. Numerosi studi istochimici e biochimici hanno dimostrato che i biomarcatori sono espressi sia dal tessuto neoplastico sia da quello normale. La differenza è perciò di tipo quantitativo, perché in linea di massima, alla presenza di un tessuto tumorale si ha un maggiore rilascio del marcatore. I loro livelli possono inoltre variare in alcune condizioni fisiologiche o per altri motivi non legati alla presenza di tumore o alla sua progressione. La gravidanza può far aumentare la concentrazione dell alfafeto proteina (AFP), della gonadotropina corionica umana (hcg) dell antigene polipetdidico tumorale (TPA) dell MCA del Ca 125 ; l abitudine al fumo fa aumentare la concentrazione del CEA, del TPA e dello squamosus cell carcinoma (SCC) ; l alcol del CEA e della ferritina ; l attività sessuale e l uso della bicicletta del PSA. I livelli possono anche essere influenzati dall insorgenza di malattie non oncologiche : lo sviluppo di una cirrosi epatica cronica può innalzare il valore del CEA, del TPA, del Ca19.9 o del Ca 125; alla presenza di una prostatite può incrementare il PSA o la fosfatasi acida prostatica che peraltro è secreta anche da altri tessuti ( eritrociti, trombociti, cellule del sistema reticoloendoteliale, milza, fegato, reni, ossa ) perciò anche se forma prevalentemente nella prostata non è esclusiva del tessuto prostatico ( tanto che è dosabile anche nel sesso femminile ) ; la presenza di una polmonite può aumentare il Ca 125. I livelli dei biomarcatori possono essere modificati per un breve periodo da manovre diagnostiche volte ad evidenziare il tumore o da interventi terapeutici mirati a controllarlo. L esplorazione rettale, il cateterismo vescicale e l agobiopsia prostatica possono aumentare il PSA o la PAP, un intervento chirurgico può indurre per pochi giorni e fino a qualche mese un incremento del TPA o del Ca125, la radioterapia eseguita sulla mammella dopo quadrantectomia può innalzare moderatamente il Ca 15.3 ; la chemioterapia può incrementare il modo paradosso i biomarcatori in pazienti che rispondono al trattamento come il CEA e il Ca 15.3 nel carcinoma mammario metastatico e l AFP e hcg nel camcro del testicolo. I biomarcatori vanno sempre considerati con prudenza : NON DOSARLI : per effettuare uno screening in pazienti asintomatici o a rischio di tumore perché la loro sensibilità e specificità diagnostiche sono lontane per predeterminare la

4 presenza di un tumore in una popolazione non selezionata dalla indagine clinica che induce un sospetto di malattia. In questo caso sarebbero troppi i soggetti che pur in assenza di tumore potrebbero presentare un biomarcatore positivo. NON UTILIZZARLI per formulare una diagnosi e per identificare un tumore primitivo. Il loro impiego può essere solo giustificato in alcuni tipi di tumore per il quale esistono biomarcatori ad elevata specificità tessutale come nel tumore del testicolo. DOSARLI SI : quando la diagnosi di tumore è stata fatta e prima di intraprendere una qualsiasi terapia per avere un valore di base con il quale confrontare le successive misure e per avere indicazioni prognostiche aggiuntive. Il monitoraggio dell evoluzione del tumore e dell efficacia della terapia sembra essere quindi l utilizzo più razionale del dosaggio dei biomarcatori perché un aumento costante in dosaggi successivi può fare sospettare la ripresa della malattia. Tutto ciò che è stato esposto è solo una premessa per il corretto utilizzo dei biomarcatori. Il nostro tentativo è di iniziare a sensibilizzare i Medici e anche i pazienti ad una migliore utilizzazione dei biomarcatori. Termini come specificità, predittività positiva o predittività negativa di un test, variazione biologica e variazione analitica o errore totale ammissibile di un test diagnostico sono termini ancora troppo lontani e che suonano alle orecchie dei medici e dei pazienti come espressione che tendono a giustificare le variazioni delle analisi di laboratorio. Eppure è proprio così! i metodi diagnostici, le tecnologie utilizzate per rilevare il valore di un biomarcatore, piuttosto che della glicemia o del colesterolo non sono tali da poter produrre sempre lo stesso risultato, lo stesso numero. Questo vale soprattutto per tutti i test che basano il loro dosaggio su metodiche cosiddette immunologiche, come quelle utilizzate per i biomarcatori : Si deve inoltre ricordare che i metodi di dosaggio dei biomarcatori sono immunologici cioè non riconoscono la struttura chimica della molecola, ma quella antigenica per cui sostanze simili, ma non uguali, possono non essere distinte dagli anticorpi utilizzati per il loro dosaggio ; ciò può essere causa di una variabilità del risultato dice il Dott. Massimo Gion. Allora che fare? utilizzare i biomarcatori quando servono, ed è stato suggerito nell articolo quando effettuare il loro dosaggio, resistendo alla tentazione di dosarli per effettuare uno screening o quando la sintomatologia, la valutazione clinica, l anamnesi non lo suggeriscono. Promettiamo di intervenire con un successivo articolo in maniera più specifica sul loro utilizza indicando, per le maggiori patologie tumorali, quale sia il biomarcatore da utilizzare come prima scelta, cioè per soddisfare l obiettivo clinico diagnostico, il biomarcatore da utilizzare come seconda scelta, i tempi in cui eseguirli, il criterio di interpretazione. Un occhio sul Controllo di Qualità (Dott. Roberto Balducci ) In tempi recenti si è dibattuto tanto e giustamente sugli aspetti dell appropriatezza degli esami di laboratorio nel contesto più generale della qualità delle prestazioni di laboratorio. Il primo requisito che un test di laboratorio deve possedere,per definirsi di qualità, è l appropriatezza: ossia deve essere capace di rilevare ciò che si cerca. Esami non appropriati forniscono una serie di informazioni inutili e fuorvianti,oltre a costi professionali ed economici inutili.un esame appropriato è efficace. Non solo la richiesta del test, ma anche la metodologia analitica deve essere la più appropriata per quel test.

5 Questi concetti sono verificabili per ogni contesto clinico. Esemplicativo è l utilizzo di tests nel diabete:se devo far diagnosi di diabete il test più appropriato è la glicemia, se devo monitorarlo scelgo l emoglobina glicata, se devo rilevarne le complicanze i tests più appropriati sono rappresentati dalla microalbuminuria e dalla proteinuria, utilizzando metodi quantitativi ad alta sensibilità (immunonefelometrici ). Dopo aver scelto i tests più appropriati, occorre controllare e presidiare il flusso analitico nelle sue 3 principali fasi: Fase preanalitica: identificazione del campione, rilevazione di eventuali incongruità. Fase analitica:controllo DI QUALITA INTERNO,VEQ. Fase postanalitica: validazione del dato, qualità del referto. Occorre dire che nella fase preanalitica si verificano il maggior numero degli errori del laboratorio:circa il 70 % secondo stime autorevoli (Plebani et al.). Nella fase analitica, si fanno il 13 % degli errori del laboratorio e quindi sembra quella sottoposta al miglior controllo. Nella fase postanalitica la percentuale di errori è di circa 17 %. La qualità della fase analitica ( qualità analitica vera e propria) non è l unico elemento che determina la qualità complessiva della prestazione di laboratorio. Westgard, uno dei più autorevoli studiosi della qualità in Laboratorio afferma che senza certezze sulla qualità analitica,tutto il resto non conta. Questa affermazione è rafforzata dal fatto che la prima e fondamentale consulenza richiesta al laboratorista dal clinico e dal paziente è l affidabilità del risultato analitico. Quest ultima è essenziale soprattutto in questi tempi in cui la clinica fa riferimento a criteri e valori decisionali assoluti che debbono risentire in maniera minimale dell incertezza analitica in termini di in accuratezza ed imprecisione. Il Laboratorio deve quindi fissare gli obiettivi di qualità da perseguire: le specifiche di qualità. In pratica,deve,per quanto concerne la precisione, fissare i coefficienti di variazione analitica (CVA) e biologica (CVB) entro cui accettare le sedute analitiche. Deve, per quanto concerne l accuratezza, fissare il Bias e l Errore totale ammesso nella seduta analitica per tutti i parametri analizzati. Parimenti importante è fissare i limiti di rilevabilità e gli intervalli di misura dei metodi analitici in uso. Queste specifiche sono verificate tramite la VEQ, in base alla quale si prendono decisioni per azioni correttive. Il Controllo di Qualità Interno (QCI) serve invece a mantenere le prestazioni analitiche nei limiti coerenti con gli obiettivi e lo stato dell arte del Laboratorio. In definitiva il primo compito dello specialista di laboratorio rimane quello di assicurare la qualità analitica del risultato tramite il QCI, basato sull uso di sieri di controllo a titolo noto, elaborazioni statistiche e carte di controllo che producono le DS (deviazioni standard) e CV % (coefficienti di variazione). Il QCI controlla, in particolar modo, la Precisione e gli errori casuali. L altra fondamentale assicurazione di qualità è rappresentata dalla VEQ (Verifica Esterna di Qualità) che controlla l Accuratezza e gli errori sistematici tramite sieri a titolo ignoto:ci si paragona con altri laboratori tramite l uso del Bias (scostamento percentuale) rispetto al valore medio di consenso o a valori ottenuti con metodi di riferimento. Il professionista di Laboratorio deve essere in grado, tramite la valutazione periodica della VEQ, di mantenere gli obiettivi analitici, osservabili attraverso il Q.C.I. e attivando le regole statistiche di Westgard che permettono di accettare o rifiutare una seduta analitica.

6 Il Laboratorio centralizzato dell ospedale dell ASL di Rimini controlla le proprie prestazioni analitiche secondo queste modalità. Ogni settore analitico è dotato di un sistema di Q.C.I., basato sull utilizzo di almeno due livelli diversi di siero o plasma di controllo a concentrazione nota, nonché di una o più V.E.Q. con due livelli di siero di controllo a concentrazione ignota. Un obiettivo essenziale che la nostra U.O. si prefigge è quello di dare visibilità all esterno, tramite il sito Infolab, di tutti questi processi che quotidianamente avvengono nel laboratorio analisi e che garantiscono l affidabilità del dato analitico. In concreto vorremmo mostrare, almeno con cadenza mensile, le Carte di Levey-Jennings (i grafici) per le regole statistiche e le Carte della Variabilità Biologica relative a tutte le metodiche in uso,se possibile, nel nostro Laboratorio o almeno quelle relative ai tests di più largo utilizzo. Inoltre sarà presentata anche una tabella coi dati riassuntivi riferiti ai principali parametri statistici di qualità. A titolo esemplificativo pubblichiamo le Carte e tabelle del test GOT/AST relative ad un solo livello di controllo del Q.C.I. in uso attualmente.

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8 Come si può vedere,il primo grafico riguarda la Carta di Levey-Jennings per le regole statistiche, periodo 01/08/05 29/09/05,dove sull asse delle ascisse compare la media fissa (valore in concentrazione nota) del lotto di controllo in uso per la GOT con 1,2,3 Deviazioni Standard, le caratteristiche del principio analitico e la temperatura di lavoro, nonché il numero di lotto del controllo e la sua scadenza. I puntini verdi rappresentano le singole determinazioni accettate corrispondenti ai vari giorni del mese; i punti che violano una regola impostata su Allarme sono mostrati in arancione; i punti che violano una regola impostata su rifiuto sono mostrati in rosso. Il secondo grafico riguarda la Carta della Variabilità Biologica,dove sull asse dell ascissa compare l obiettivo analitico, calcolato in base alla variabilità biologica, relativo alla GOT con i livelli decisionali di prestazione (1 LD = ottimale; 2 LD = desiderabile; 3 LD = accettabile ). La terza tabella riassume i principali dati statistici relativi alla Precisione della metodica in quel periodo. A titolo informativo, sono spiegati brevemente alcuni termini più frequentemente usati nella gestione dei controlli di qualità. IMPRECISIONE : misura della concordanza tra misure ripetute. INACCURATEZZA : misura della concordanza tra la stima media di una quantità e il suo valore Vero. DEVIAZIONE STANDARD : è una misura quantitativa della dispersione dei dati intorno alla

9 Media. E una misura della precisione del test, utilizzata per definire Limiti che determinano l accettabilità o meno di un dato. CV(coefficienti di variazione) : è una misura di precisione espressa in percentuale. BIAS : scostamento % dal valore di riferimento o dalla media di consenso. ERRORE CASUALE : misurazioni dello stesso valore, ripetute in uno stesso procedimento analitico E in condizioni simili, portano spesso a misure differenti. ERRORE SISTEMATICO : si manifestano nella tendenza deterministica di un dato metodo a sovra Stimare o sottostimare il vero valore. ERRORE GROSSOLANO : quello che viene commesso in seguito ad una inappropriata applicazio- Ne del metodo analitico. VARIABILITA TOTALE : risulta dalla somma della Variabilità analitica e Variabilità biologica. VARIABILITA ANALITICA: comprende l Inaccuratezza e l Imprecisione. VARIABILITA BIOLOGICA (intra e inter-individuale):la prima è una oscillazione di valori attorno ad un punto di equilibrio omeostatico in un individuo;la seconda È la differenza fra i punti di equilibrio omeostatico individuali. ERRORE TOTALE AMMISSIBILE : Eta = Bias + 1,96 Cva Dove Bias = ¼ ( CVb al quadrato+ CVw al quadrato )ele- Vato a -2 ; Cva= coeff.variabilità analitica CVb= coeff.variabilità biologica intraindividuale CVw=coeff.variabilità biologica interindividuale REGOLE DI WESTGARD : regole formulate per rilevare errori casuali e sistematici del sistema Analitico. CARTE DI LEVEY-JENNINGS :distribuiscono i valori di CQ intorno alla media del laboratorio Secondo tre intervalli di riferimento,1ds,+/-2ds,+/-3ds. DIAGRAMMA DI YOUDEN :è la rappresentazione grafica di un mese di dati accoppiati Livello1 Contro Livello 2,riportati in ascissa ed ordinata.. Siamo consapevoli che tutto questo rappresenti una sfida difficile per il Laboratorio,infatti quanto sarebbe più tranquilla la nostra attività se il confronto e il giudizio rimanessero circoscritti ai professionisti patologi clinici e alle loro società scientifiche. Siamo altresì certi che questa nostra scelta risulterà di grande utilità per i nostri colleghi clinici che,oltre ai dati analitici del referto,potranno conoscere lo stato dell arte del laboratorio,il grado di incertezza delle misure prodotte al fine di una più corretta interpretazione clinica. Infine speriamo che questo servizio possa essere gradito anche dai clienti-pazienti del Laboratorio certi che si sentiranno rassicurati dal sapere che tutto quanto riguarda la produzione dei loro dati sia sottoposto a controlli di qualità e ad obiettivi analitici visibili.

10 BIBLIOGRAFIA - Mario Plebani E possibile tracciare la rotta del cambiamento nel laboratorio clinico? - Callum G.Fraser : BIOLOGICAL VARIATION:from principles to practice,aaccpress 2001