FARMACI e DINTORNI FARMACI OFF-LABEL. Dott.ssa Stella Sferra Dipartimento Farmaceutico Interaziendale Ferrara, 16 Febbraio 2008

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1 Dipartimento Farmaceutico Interaziendale FARMACI e DINTORNI FARMACI OFF-LABEL Dott.ssa Stella Sferra Dipartimento Farmaceutico Interaziendale Ferrara, 16 Febbraio 2008

2 FINANZIARIA 2007 Art. 796 (comma Z) La disposizione di cui all articolo articolo 3, comma 2, del decreto-legge 17 febbraio 1998, n. 23, convertito, con modificazioni, dalla legge 8 aprile 1998, n. 94, non è applicabile al ricorso a terapie farmacologiche A CARICO DEL SERVIZIO SANITARIO NAZIONALE,, che, nell ambito dei presìdi ospedalieri o di altre strutture e interventi sanitari, assuma CARATTERE DIFFUSO E SISTEMATICO e si configuri, al di fuori delle condizioni di autorizzazione all immissione in commercio, quale ALTERNATIVA TERAPEUTICA rivolta a pazienti portatori di patologie per le quali RISULTINO AUTORIZZATI FARMACI RECANTI SPECIFICA INDICAZIONE AL TRATTAMENTO.. Il ricorso a tali terapie È CONSENTITO SOLO NELL AMBITO DELLE SPERIMENTAZIONI CLINICHE dei medicinali di cui al decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, e successive modificazioni.

3 DEFINIZIONI OFF LABEL Impiego nella pratica clinica di farmaci già registrati, ma usati in maniera non conforme a quanto previsto dal riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) (dose, eta, via di somministrazione, indicazioni e controindicazioni) per le quali le evidenze scientifiche suggeriscono un loro razionale uso anche in situazioni cliniche non approvate da un punto di vista regolatorio. BIF XIII N

4 Perché un farmaco efficace risulti vantaggioso per il malato occorre che sia impiegato in circostanze adatte, cioè nelle malattie o nelle condizioni studiate nel corso delle sperimentazioni che ne hanno dimostrato l efficacia. Tutte le volte che un farmaco è prescritto in condizioni nelle quali l efficacia non è nota, si sottopone il paziente a un rischio a fronte di un beneficio incerto. (BIF XIII, n )

5 Diffusione dell impiego off label Ampiamente diffusa in diversi ambiti medici: Neurologia (es. Gabapentin Psichiatria, psicogeriatria demenza senile: 29,8% off label) Gabapentin: : 80% off label) psicogeriatria (antipsicotici atipici e Pediatria (dal 10 all 80% a seconda del setting assistenziale) Oncologia (Australia: 22% prescrizioni off label) Reumatologia

6 L entità del problema FARMACI OFF LABEL E MEDICINA INTERNA Farmaci off label = 21% dell impiego complessivo di farmaci Farmaci off label maggiormente prescritti: Farmaci cardiologici (esclusi ipolipemizzanti ed antipertensivi) Farmaci anticonvulsivanti Farmaci antiasmatici LA MAGGIOR PARTE DELLE PRESCRIZIONI OFF LABEL (73%) AVVIENE SULLA BASE DI LIMITATE O ASSENTI EVIDENZE SCIENTIFICHE Radley et al : Off label prescribing among office-based Physicians Arch Intern Med. 2006; 166:

7 20% popolazione attuale EU è di età <16 anni: prematuri, neonati, nati a termine, infanti,, bambini, adolescenti 50-90% dei farmaci impiegati in pediatria non è stato sperimentato e valutato in bambini Rischi L entità del problema FARMACI OFF LABEL E PEDIATRIA Eventi avversi (overdosing) Inefficacia (underdosing), Formulazioni improprie ( unlicensed drugs )

8 Tipologie di off label Farmaci fuori indicazioni autorizzate,, ma valutati all interno della medesima categoria terapeutica, equivalenti rispetto ad altri più costosi con indicazione terapeutica autorizzata (es. Eptifibatide per PTCA vs abciximab) Scelta terapeutica tra prodotti che hanno subito condizioni diverse di registrazione tali da determinare apparenti differenze di indicazione terapeutica, ovvero ristrette indicazioni d uso per taluni recenti farmaci riferite ai soli ambiti di sperimentazione clinica e non alla patologia alla quale si rivolgono (farmaci di recente registrazione)

9 Tipologie di off label Uso consolidato ma non ufficializzato (es. vecchi farmaci oncologici) Uso peri-registrativo (es. farmaco in valutazione EMEA) Uso in popolazioni speciali (es. anziani, pz psichiatrici, BAMBINI..) Ultima alternativa Compassionate use

10 L uso off-label dei farmaci: dentro e fuori la norma LEGGE 648/1996: Medicinali erogabili a totale carico del SSN LEGGE 94/1998: Normativa sull uso uso speciale di farmaci Legge Di Bella DM 18 MAGGIO 2001: Malattie rare DECRETO 8 MAGGIO 2003: ACCESSO ANTICIPATO/ ALLARGATO (Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica)

11 Legge 23 dicembre 1996, n. 648 "Conversione in legge del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, recante misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l'anno 1996" PER TUTTI I MEDICINALI Art. 1, comma 4 Qualora non esista valida alternativa terapeutica, DEVONO ESSERE DISPONIBILI RISULTATI DI sono erogabili a totale carico del SSN: 1. i medicinali innovativi la cui commercializzazione e' STUDI CLINICI DI FASE autorizzata in altri Stati ma non sul territorio nazionale 2. i medicinali non ancora SECONDA autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica 3. i medicinali da impiegare per un'indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata

12 Legge 23 dicembre 1996, n. 648 "Conversione in legge del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, recante misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l'anno 1996" Elenco storico di farmaci a carico SSN Farmaci per il trattamento dei tumori solidi dell adulto Farmaci per le neoplasie e patologie ematologiche Farmaci per il trattamento dei tumori pediatrici Farmaci per patologie neurologiche Farmaci nel trattamento correlato ai trapianti

13 Decreto - legge 17 febbraio 1998, n. 23 convertito con la Legge 8 aprile 1998, n. 94 Disposizioni urgenti in materia di sperimentazioni cliniche in campo c oncologico e altre misure in materia sanitaria". Art. 3 Osservanza delle indicazioni terapeutiche autorizzate Comma 1 Fatto salvo il disposto dei commi 2 e 3, il medico, nel prescrivere una specialita' medicinale o altro medicinale prodotto industrialmente, si attiene alle indicazioni terapeutiche, alle vie e alle modalita' di somministrazione previste dall'autorizzazione all'immissione in commercio rilasciata dal Ministero della Sanita'.

14 Decreto - legge 17 febbraio 1998, n. 23 convertito con la Legge 8 aprile 1998, n. 94 Disposizioni urgenti in materia di sperimentazioni cliniche in campo c Segue Art.3 comma 2 In singoli casi il medico può, sotto la sua DIRETTA RESPONSABILITÀ impiegare un medicinale prodotto industrialmente per: Indicazione Via di somministrazione Modalità di somministrazione Utilizzazione oncologico e altre misure in materia sanitaria". diversa da quella autorizzata, ovvero riconosciuta agli effetti dalla legge 648/96 purche' tale impiego sia noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale.

15 Decreto - legge 17 febbraio 1998, n. 23 convertito con la Legge 8 aprile 1998, n. 94 Disposizioni urgenti in materia di sperimentazioni cliniche in campo c oncologico e altre misure in materia sanitaria". Art. 5 Prescrizione di preparazioni magistrali Comma 1 I medici possono prescrivere preparazioni magistrali esclusivamente a base di principi attivi descritti nelle farmacopee dei Paesi dell'unione europea o contenuti in medicinali prodotti industrialmente di cui e' autorizzato il commercio in Italia o in altro Paese dell'unione europea. Comma 2 E' consentita la prescrizione di preparazioni magistrali a base di principi attivi gia' contenuti in specialita' medicinali AIC sia stata revocata o non confermata per motivi non attinenti ai rischi di impiego del principio attivo.

16 LE TRE PAROLE CHIAVE DELL USO OFF-LABEL DI UN MEDICINALE (secondo la Legge 8 aprile 1998, n. 94) 1. Informazione del paziente e consenso 2. Assenza di terapie alternative 3. Efficacia dimostrata nella letteratura scientifica

17 Le questioni aperte 1. Consenso scritto? 2. Alternative terapeutiche certificate dall Autorit Autorità regolatoria o dimostrazione di efficacia proveniente dalla letteratura? 3. Impiego noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche? 4. Quali pubblicazioni scientifiche internazionali? Accreditate da chi e con che criteri? 5. Basta dimostrazione di efficacia o è necessaria anche quella di tollerabilità? 6. Rapporto beneficio/rischio favorevole = legittimazione dell uso off-label di un medicinale?

18 DM 18 maggio 2001, n.279n Malattie rare Prevalenza inferiore a 5 per abitanti nell insieme della popolazione comunitaria INDIRIZZI APPLICATIVI Diagnosi certificata da un presidio della RETE Diritto all esenzione riconosciuto dall azienda azienda sanitaria Diritto alle prestazioni efficaci ed appropriate per il trattamento ed il monitoraggio della malattia e la prevenzione di aggravamenti Le regioni, sulla base del fabbisogno della propria popolazione, predispongono modalità di acquisizione e di distribuzione dei farmaci specifici,, anche mediante la fornitura diretta da parte dei servizi farmaceutici pubblici

19 Decreto 08/05/2003 Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica (uso( compassionevole) Le fattispecie previste: 1. il medicinale sottoposto a sperimentazione clinica sul territorio italiano o in un paese estero; 2. assenza di valida alternativa terapeutica; 3. patologia grave o rara ovvero a condizione di malattia che ponga il paziente in pericolo di vita; 4. studi clinici sperimentali di fase terza nella medesima specifica indicazione terapeutica, in corso o conclusi, o, studi clinici giàg conclusi di fase seconda solo in casi inerenti condizioni di malattia che pongano Consenso il paziente informato pericolo di vita; 5. dati delle sperimentazioni sufficienti per formulare un giudizio sull efficacia e la tollerabilità del medicinale richiesto; 6. Approvazione del protocollo terapeutico dal Comitato Etico nel cui ambito ha avuto origine la richiesta.

20 QUANDO E COME IN SINTESI Normativa L. 648/96 L. 94/98 DM 11/2/97 DM 279/01 DM 8/05/03 Mancanza di valida alternativa terapeutica P P P Circolare D.G. Sanità e Politiche Sociali RER n /11/04 P Consenso informato del paziente P P P P Documentazione scientifica a supporto Risultati di studi di fase 2 (per farmaci in sperimentazione) Pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale = Studi di fase, o in casi particolari di fase 2 Assunzione responsabilità medico Non previsto P P P Onere economico SSN Cittadino o SSN SSN solo se H Azienda farmaceutica

21 Legge Dicembre Finanziaria 2008 Articolo 3, comma 346: IN NESSUN CASO IL MEDICO CURANTE PUÒ PRESCRIVERE per il trattamento di una determinata patologia, un medicinale DI CUI NON È AUTORIZZATO IL COMMERCIO quando sul proposto impiego del medicinale non siano disponibili almeno dati favorevoli di SPERIMENTAZIONI CLINICHE DI FASE SECONDA. Parimenti èfatto divieto di impiegare ai sensi art. 3, comma 2, Legge 94/98 un medicinale per UN INDICAZIONE TERAPEUTICA DIVERSA da quella autorizzata ovvero riconosciuta agli effetti dell applicazione dell art. 1, comma 4 Legge 648/96, qualora per tale indicazione non siano disponibili almeno dati favorevoli di SPERIMENTAZIONI CLINICHE DI FASE SECONDA.

22 PRESCRIZIONE OFF-LABEL La normativa considera l uso l off label dei farmaci, da un lato improprio, dall altro altro un importante alternativa che può portare a progressi significativi nella conoscenza/terapia di alcune patologie. (BIF XIII, n. 3, 2006)

23 PRESCRIZIONE OFF-LABEL Comporta problemi di natura: Sanitaria per il paziente (potenziali effetti tossici del farmaco e mancanza spesso di dati di efficacia del trattamento) Legale per il medico che prescrive Economica per la società

24 ?!?!?!? Have a good weekend!! GRAZIE PER L ATTENZIONE!!!

25 EROGAZIONE DEI FARMACI PRODOTTI INDUSTRIALMENTE

26 La norma prende atto che il processo regolatorio per l estensione l delle indicazioni ed il percorso per l acquisizione l di conoscenze medico scientifiche possono essere disallineati e legittima la comunità scientifica ad utilizzare conoscenze che potrebbero non suscitare interesse nell industria farmaceutica. La tutela del paziente prevale sulla mancata volontà dell industria a presentare domanda di AIC.

27 La Nota AIFA specifica che aripiprazolo (Abilify ), un antipsicotico atipico da poco introdotto in commercio, non èautorizzato per il trattamento della psicosi e/o dei disturbi comportamentali correlati a demenza e non è raccomandato per l'uso in questo gruppo particolare di pazienti La nota origina dai risultati di studi clinici che hanno evidenziato possibili rischi tossici riguardanti aripiprazolo e il suo uso nei pazienti anziani affetti da demenza relativamente allo sviluppo di eventi avversi cerebrovascolari

28 Elementi topici dell appropriatezza terapeutica sono INDICAZIONE CORRETTA RAPPORTO BENEFICIO/RISCHIO FAVOREVOLE

29 Esistono sanzioni per tale prescrizione Qual èl organo che dovrebbe assumere provvedimenti I problemi sono connessi solo all efficacia od anche alla sicurezza d impiego

30 APPROPRIATEZZA TERAPEUTICA USO OFF- LABEL ERRORE TERAPEUTICO REAZIONE AVVERSA AI FARMACI

31 Vero o falso problema Qual è la dimensione del problema Quali aree terapeutiche coinvolgono prevalentemente i Medici Specialisti o Medici di Medicina Generale o i Pediatri La trascrizione off-label dallo specialista al MMG comporta una corresponsabilità (civile e penale)