Mutazioni nelle cellule somatiche e genetica del cancro. (Teoria Boveri - Sutton)

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1 Mutazioni nelle cellule somatiche e genetica del cancro (Teoria Boveri - Sutton) Walter Stanborough Sutton Theodor Boveri Walter S. Sutton: Teoria dell ereditarietà dei cromosomi 1914: Teoria cromosomica dell origine del cancro: Le cellule tumorali sono cromosomicamente riordinate 1960: cromosoma Philadelphia e CML 1970: tecniche di colorazione 1980: instabilità cariotipica dei tumori

2 Il cancro si origina dall accumulo di mutazioni multiple: Teoria dell evoluzione clonale Aspetti centrali del modello: Instabilità genetica. Selezione di sottopopolazioni varianti prodotte come risultato dell instabilità. Origine clonale dei tumori Il tessuto normale è un mosaico delle cellule in cui sono stati inattivati i cromosomi X diversi. Invece, ciascuna cellula del tumore mostra lo stesso schema di inattivazione dell X. Gli enzimi polimorfici codificati dal cromosoma X dimostrano l origine clonale dei tumori

3 Le chinasi ciclina-dipendente (CDK) controllano il ciclo cellulare fosforilando altre proteine I checkpoint del ciclo cellulare: transizione G 1 -S Rb: mutata nel retinoblastoma E2F: Fattore di trascrizione che attiva la sintesi di mrna La proteina Rb nel suo stato ipofosforilato inibisce i fattori di trascrizione E2F che controllano l espressione di numerosi geni essenziali per la progressione dalla fase G1 alla fase S. Una alterazione della pathway di Rb libera i fattori E2F, rendendo la cellula insensibile ai fattori antiproliferativi che normalmente agiscono lungo questa pathway per bloccare il ciclo cellulare.

4 Quando Rb è defosorilata, è legata a E2F ed il complesso agisce come soppressore della crescita cellulare. Rb inibisce la progressione del ciclo cellulare quando è defosforilata, mentre lo promuove quando è fosforilata. Rb è attivata quando la cellula sta finendo la mitosi (fase M) attraverso una fosfatasi che lo defosforila, permettendogli di legare E2F

5 I checkpoint del ciclo cellulare: transizione G 1 -S I checkpoint del ciclo cellulare: transizione G 2 -M Quando radiazioni o mutageni chimici danneggiano il DNA durante la fase G1, la replicazione del DNA viene posticipata. La cellula ritarda la sua entrata in fase S attivando la via di p53, poiché la replicazione di un DNA danneggiato e non riparato potrebbe esacerbare il danno; per esempio, la duplicazione di un taglio o intervallo a singolo filamento produrrebbe una rottura del doppio filamento. Un ritardo della mitosi fornisce il tempo necessario alla riparazione del DNA prima della segregazione dei cromosomi p53 induce l espressione dei geni della riparazione del DNA, ma anche l espressione di p21 un inibitore di Cyclin-dependent Kinases (CDKs). p21 si lega ai complessi CDK-ciclina e inibisce la loro attività; specificamente p21 previene l entrata in fase S inibendo l attività dei complessi CDK4-ciclinaD

6 I checkpoint in fase M: controllano la formazione del fuso mitotico ed il corretto attacco dei cromatidi fratelli

7 Le mutazioni in p53 eliminano il checkpoint G1-S. Un segnale della perdita del checkpoint G1-S è la tendenza all amplificazione genica. Riordinamento cromosomico L amplificazione genica è visibile al microscopio, dove appare come un area allargata all interno di un cromosoma, nota come regione di colorazione omogenea (HSR, Homogeneously Staining Region) oppure come corpi simili a piccoli cromosomi (chiamati minute) che mancano di centromeri e telomeri (extracromosomica)

8 Le mutazioni durante il processo di cancerogenesi sono principalmente a carico di geni che promuovono la proliferazione cellulare o che ne inibiscono la crescita ONCOGENI: geni la cui attività normale promuove la proliferazione cellulare. Mutazioni con acquisto di funzione creano una proteina sempre attiva o attiva in tempi o tessuti inappropriati. GENI SOPPRESSORI DI TUMORI: i loro prodotti inibiscono eventi che portano al cancro. Bloccano il ciclo cellulare o mandano cellule danneggiate in apoptosi. GENI MUTATORI: geni della replicazione o riparazione del DNA. La loro mutazione aumenta la frequenza di mutazioni ad ogni ciclo cellulare. Le mutazioni dominanti portano ad oncogeni che presentano un attività anormale o producono un eccessiva quantità di proteina. Le mutazioni recessive producono soppressori tumorali alterati, che di solito non generano alcun fenotipo, oppure solo un fenotipo lieve quando sono in eterozigosi con un allele selvatico, ma alterano la proliferazione cellulare quando una seconda mutazione inattiva l allele selvatico.

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11 Tumori derivanti dall esposizione a mutageni ambientali 1) Il tasso di corrispondenza per tumori dello stesso tipo tra parenti di primo grado è basso. 2) Nonostante il tasso di incidenza di tumori specifici vari nelle diverse parti del mondo quando una popolazione migra da un posto ad un altro, il profilo d incidenza del cancro diventa più simile a quello della popolazione indigena della nuova località. Questo cambiamento del profilo tumorale spesso richiede decenni, suggerendo che l ambiente, per indurre il cancro, agisce nel corso di un periodo di tempo molto lungo. 3) Numerosi agenti ambientali aumentano la probabilità di sviluppo del cancro, e che molti di questi agenti sono mutageni.

12 Tasso di mortalità per tumore ai polmoni e incidenza del cancro in relazione all età L incidenza di molti tumori mostra un notevole aumento con l età, un risultato che si ritiene dipenda dall accumulo di mutazioni nelle cellule somatiche. Durante il XX secolo, negli Stati Uniti, il tasso di mortalità per tumore ai polmoni ha cominciato ad aumentare rapidamente negli uomini nel 1940, e nelle donne nel Questo riflette il fatto che il fumo divenne molto diffuso tra gli uomini circa venti anni prima che tra le donne.