STUDI DI FASE III. Sperimentazioni Cliniche Controllate

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1 STUDI DI FASE III Sperimentazioni Cliniche Controllate (Controlled Clinical Trials, Randomized C.T.s ) SCOPO: Valutazione dell efficacia del trattamento sperimentale EFFICACIA: Miglioramento della prognosi e/o della qualita di vita IST-GENOVA

2 LO STUDIO CLINICO CONTROLLATO POPOLAZIONE 'TARGET' RANDOM TRATT. A TRATT.B ESITO ESITO CONFRONTO STATISTICO

3 Sperimentazione Clinica Controllata Identificazione dello/gli scopo/i dello studio Reclutamento prospettico dei pazienti Assegnazione casuale dei trattamenti Criteri di selezione espliciti Rilevazione oggettiva/unbiased dell endpoint Piano statistico appropriato Comportamenti adeguati?

4 L aspetto piu importante di uno studio e il suo scopo primario Disegno SCOPO Endpoint -Mascheramento Criteri di selezione dei pazienti Protoc. terapeutico Analisi Statistica Follow-up

5 Disegno di studio Disegni corretti Exp vs Stand Exp.+ Stand vs Standard Exp vs niente Exp1 +Exp2 vs standard? Disegni non corretti Exp vs Exp.+Standard Exp+Standard vs niente Exp1 vs Exp2 Studi a >2 braccia: E1 vs E2 vs Standard? Studi fattoriali Studi cross-over

6 Confronto di sequenze terapeutiche POPOLAZIONE 'TARGET' RANDOM Terapia medica Chirurgia Chirurgia Terapia Medica Esito Esito Confronto statistico

7 Disegni particolari POPOLAZIONE 'T ARGET' RANDOM Intervento Preventivo A Intervento Preventivo B Esito A Esito B Confronto A Contronto B Due studi!!

8 Esempio: screening per c. prostatico e colorettale POPOLAZIONE 'TARGET' RANDOM PSA (screening c. prost.) Colonscopia Inc. c. prostatico Inc. C.Colorettale Confronto Confronto Vantaggi: Nessun gruppo e senza trattamento

9 RANDOMIZZAZIONE Assegnazione dei trattamenti con una sequenza: Casuale Ignota sia al medico che al paziente Imprevedibile Non sistematica Riproducibile Deve essere descritta in dettaglio nell articolo di presentazione dei risultati

10 RANDOMIZZAZIONE Metodi accettati: Centralizzata telefonica Centralizzata via fax/internet/ Locale su computer? Tecniche: Semplice Stratificata con bilanciamenti a blocchi Minimizzazione Altre Rapporto di randomizzazione: Qualsiasi

11 Bilanciamento per fattori prognostici Non necessario: possibile aggiustare in sede di analisi Negli studi di dimensioni adeguate il bilanciamento si ottiene naturalmente Negli studi piccoli e difficile da ottenere Bilanciare solo per pochi fattori (4 fattori con 2 livelli + 1 con 3 livelli= 48 strati 500 pz diviso 48 strati = 10 pz per strato in media Consigliabile stratificare sempre x centro

12 Endpoint Variabile misurata in ogni paziente, utilizzata per valutare l efficacia del trattamento sperimentale Identificazione -Definizione Protocollo di rilevazione Classificazione Mascheramento

13 Scelta dell endpoint (Variabile di risposta, Outcome variable, etc) Criteri: Scopo dello studio Validita scientifica dei risultati Rilevanza sanitaria dei risultati Potenza statistica Fattibilita

14 Esempio: Trial con un ace-inibitore nello scompenso cardiaco Frazione di eiezione a 6 mesi Capacita di esercizio (test specifico) a 1 anno Incidenza di eventi avversi (specificati) a 3 anni Mortalita CVD a 3 anni Mortalita globale a 5 anni

15 Endpoint: Protocollo di rilevazione e classificazione Fonti/metodi accettati/gerarchie Protocollo di rilevazione Ricerca attiva/controlli di qualita Codifica delle informazioni Persi al follow-up/classificazione Comitato di revisione degli endpoints Mascheramenti

16 Mascheramento (Doppio o Triplo Cieco): Metodi per nascondere il braccio di assegnazione al paziente, al terapeuta e ai valutatori Scopo : Prevenire - bias nella rilevazione dell endpoint - bias nella classificazione dell endpoint - non compliance - contaminazione -bias nella decisione di interrompere lo studio

17 Mascheramento Fattori da considerare Tipo di endpoint Gravita della malattia Via di somministrazione Tossicita dei due trattamenti Consenso informato Costi e problemi organizzativi Scopo dello studio Mascheramenti differenziati per pz, medico, classificatori e valutatori

18 Criteri di selezione dei pazienti Informazioni disponibili alla randomizzazione Caratteristiche anagrafiche Caratteristiche della malattia (stadio, biologia, sede, etc.) Storia clinica specifica (es. terapie precedenti) Storia clinica generica (es. malattie precedenti) Stato del paziente (es.esami ematologici) Disponibilita di test Valutabilita?

19 Criteri di selezione dei pazienti Selettivi: - Scarsa generalizzabilita dello studio - Difficolta di reclutamento Generici - Sottostima dell efficacia? - Minore validita scientifica dei risultati SCOPO DELLO STUDIO!

20 Criteri di selezione dei pazienti: esempio Studio per valutare l efficacia di una chemioterapia aggressiva Selettivi: - Pazienti con c. mammario operato radicalmente - Eta <65 e >40 - Infiltrazione linfonodale e Biologia aggressiva - Ecocardiogramma FE >50% Generici - Pazienti con c. mammario operato radicalmente

21 100 Pazienti con c. mammario operabile 10 pz < 45 anni 50 pz anni 40 pz >65 anni 25 pz N - 25 pz N+ 10 T. non aggress. 15 T. aggressivi 5 pz cardiop. 10 pz ELEGGIBILI

22 Aspetti Statistici Significativita Statistica Errore di I e II tipo Potenza dello studio Significativita vs stima di effetto Dimensioni dello studio Piano di analisi Conduzione dell analisi

23 Significativita, Anche se i due trattamenti sono equiefficaci (ipotesi nulla), in ogni singolo studio, per puro caso, si osserveranno differenze (di solito piccole) Se queste differenze sono troppo grosse per essere attribuite al caso si rifiuta l ipotesi nulla Troppo grosse? = probabilita di verificarsi per puro caso <5%

24 P <0.05 = I due trattamenti sono differenti Interpretazioni del test di significativita P >0.05 I due trattamenti sono uguali

25 Interpretazioni del test di significativita P <0.05 = I due trattamenti sono differenti P >0.05 I due trattamenti sono uguali P<0.05 : se fosse vera l ipotesi nulla, difficilmente si sarebbero ottenuto risultati di questo tipo per puro caso P>0.05. Se fosse vera l ipotesi nulla, risultati come quelli osservati non sarebbero troppo improbabili

26 Test di Significativita vs Stime di effetto Confronto Mortalita. A vs B 15% vs 10% N= 600 P=0.06 A vs C 15% vs 12.5% N=12000 P =

27 Test di Significativita vs Stime di effetto Coerenza degli effetti in studi diversi Valutazioni costi-benefici Scelte cliniche Linee guida Le Riviste scientifiche chiedono stime di effetto + Limiti di confidenza (+/- 2 E.S.)

28 Esempio: Efficacia = Mortalita Riduzione della mortalità: p=0.01? Mortalita controllo 20% Mortalita Sperimentale 15% Efficacia relativa = Relative Risk ( Hazard ratio) 15/20=75% Riduzione del 25% Odds Ratio:(15/85)/(20/80) = 0.7 Efficacia assoluta (Rislk Difference) 15-20=5% = ogni 100 pz trattati col nuovo tratt. se ne salvano 5. Number needed to treat (NTT) = 1/5% = 20 Estrapolazioni?

29 Lo studio perfetto: checklist Razionale Scopo primario Disegno Endpoint-Mascheramento Registr./Randomizzazione Criteri di selezione Protocollo di trattamento Piano Statistico VALIDITA DI UNO STUDIO= Protocollo di studio + qualita dei comportamenti

30 Razionale: Plausibilita' dell'ipotesi in studio Scopo primario: Definito in maniera univoca Disegno: Semplice e chiaro Endpoint: Sensibile, specifico e validato Mascheramento: Adeguato all endpoint Registrazione: Prospettica, senza eccezioni Randomizzazione: Imprevedibile, ignota e non sistematica Criteri di selezione: Univoci, adeguati allo scopo dello studio Protocollo di trattamento: Come sopra Piano statistico: Se possibile, semplice - Deve essere previsto tutto

31 Come interpretare i risultati di uno studio clinico Coordinate interpretative Coordinate statistiche Quadro complessivo di riferimento

32 LO STUDIO CLINICO CONTROLLATO POPOLAZIONE 'TARGET' RANDOM TRATT. A TRATT.B ESITO ESITO CONFRONTO STATISTICO

33 Criteri tradizionali per valutare/ interpretare i risultati di un trial Validita interna: Validita statistica, assenza di bias/errore sistematico Risultati = Verita +/- caso Validita esterna: Possibilita di estrapolare/generalizzare i risultati Applicabilita

34 Validita interna Protocollo di ricerca Disegno di studio Identificazione dello scopo(i) primario(i) Procedure di randomizzazione Scelta/Rilevazione dell endpoint/mascheramento Piano statistico Persi al follow-up/non valutati Analisi intention to treat Progetto -Comportamenti

35 Validita Esterna VALIDITA INTERNA! Criteri di selezione dei pazienti Caratteristiche dei pazienti Tipologia dei centri partecipanti Protocollo terapeutico Endpoint Protocollo di follow-up Precisione delle stime Analisi intention to treat

36 Coordinate di riferimento nell analisi di una S.C.C. Statistica: Tutte le analisi statistiche devono essere esplicitamente predeterminate (endpoint, trasformazione, test, tempi, sottogruppi) Metodologica: Tutti i pazienti randomizzati devono essere inseriti nell analisi statistica in base al trattamento assegnato (intention to treat)

37 MOLTEPLICITA - ENDPOINT:.Non si sono osservate differenze statisticamente significative trai i due trattamenti per quanto riguarda O.S., P.F.S., Q.o.L., e tossicita. Il trattamento X si e pero dimostrato SIGNIFICATIVAMENTE piu efficace di Y nel ridurre la mortalita per emorragie gastriche - SOTTOGRUPPI:. si e pero osservato che nei pazienti maschi di eta inferiore ai 55 anni con neoplasia epidermoide il tr. Sperimentale induceva un miglioramento prognostico SIGNIFICATIVO (P<0.05). Questo f a ritenere - ANALISI RIPETUTE:Nel corso del secondo anno dello studio ha pero iniziato a manifestarsi, nel confronto tra le proporzioni di pazienti rispondenti nei due gruppi, un trend a favore del trattamento sperimentale che al 34 mese ha raggiunto la SIGNIFICATIVITA STATISTICA (P<0.05), inducendoci all interruzione dello studio.

38 Il problema della molteplicità P statistica : Probabilità di osservare un fenomeno raro quanto quello osservato (o più raro) se è vera l ipotesi nulla (Eguale efficacia dei due trattamenti). Es. BRACCIO A Risposte 30/40 ( 75 % ) BRACCIO B Risposte 20/40 ( 50 % ) P = 0.02 La probabilità di osservare un risultato come questo per puro caso è del 2 %. Livello di significatività convenzionale per rifiutare l ipotesi nulla : 5 %

39 segue Si considerano non casuali le differenze che si verificherebbero, per caso, meno del 5 % delle volte. Livello di significatività = Frequenza di analisi falsamente positive 5 % ogni 100 studi (analisi) che confrontano trattamenti di eguale efficacia, mediamente, in 5 un trattamento sarà dichiarato superiore all altro per un errore dovuto al caso.

40 Conseguenze La probabilità che almeno 1 di più studi/analisi fornisca, per caso, risultati statisticamente significativi è > 5 % Quindi, se in uno studio vengono eseguiti più test di significatività la probabilità di un risultato falsamente positivo è > 5 % La probabilità di un risultato falsamente positivo aumenta all aumentare del numero di test di significatività

41 Esempio: Acqua S. Bernardo vs Acqua Fiuggi nel trattamento del c. polmonare inoperabile Probabilita di trovare un risultato SIGNIFICATIVO Confronto principale: 5% SB vs F nei giovani - SB vs F nei vecchi: 9.75 Nei giovani PS<2 - giovani PS>2 -vecchi <2 - vecchi >2 : 18.5 G,<2, Epidermoide,.V,>2, Epidermoide, G,<2,ADK..V,>2,ADK, G<2 Altri V>2,Altri = 12 strati 46% Tutte le 20 analisi possibili : 64% (probabilita di trovare almeno una differenza significativa)

42 Fattori prognostici nel c. mammario (operabile) Eta - Stato menopausale - Obesita - Altezza - Terapie ormonali precedenti T, N, Angiogenesi G, MI, TLI, ER, PgR Neu-erb, p53 15 fattori: > 100 combinazioni di 2 fattori: praticamente e certo che in qualche sottogruppo vi sara una differenza significativa tra i due trattamenti

43 Possibili fonti di molteplicita in un clinical trial Endpoints multipli Trasformazione degli endpoints (es. curva di sopravvivenza vs % di pz vivi a 3 anni) Test statistico Misura di effetto Dati mancanti Analisi per sottogruppi Analisi nel corso dello studio

44 Test multipli vs Analisi derivate dai dati Test multipli : Predeterminati (Protocollo di studio) Numero finito Possibile correzione statistica Analisi derivate dai dati L osservazione di un particolare fenomeno induce all esecuzione di un test di significatività Numero potenzialmente illimitato Prive di alcuna validità statistica

45 MOLTEPLICITA : Regole generali Viene stabilito, prima dell inizio dello studio, il numero e tipo (tempo) delle analisi (ES. 2 analisi per soggetti < 50 e >50 anni, oppure 3 analisi, dopo 100, 200 e 300 eventi (finale) Viene stabilito un insieme di regole per decidere che lo studio ha dato un risultato significativo (o per interrompere lo studio) Queste regole sono dei livelli di significativita (tutti < α) calcolati in modo che la probabilita di errore α complessiva sia quella desiderata (ES. 5%)

46 Analisi Per Sottogruppi: Metodo piu utilizzato (sbagliato) IL TEST DI SIGNIFICATIVITA VIENE RIPETUTO IN OGNI SOTTOGRUPPO AL LIVELLO DI SIGNIFICATIVITA CONVENZIONALE

47 Esempio: trial ipotetico con 120 pz a braccio Osserviamo 72 risposte (60%) (tratt.sper.) contro 48 (cont.) (40%), p<0.002 (molto signif.) Tre sottogruppi: < 30anni: p= anni: p=0.2 n.s. > 50anni: p=0.2 n.s. Conclusioni?

48 Esempio: trial ipotetico con 120 pz a braccio Osserviamo 72 risposte (60%) (tratt.sper.) contro 48 (cont.) (40%), p<0.002 (molto signif.) Tre sottogruppi: < 30anni: 48/80 (60%) vs 32/80 (40%), p= anni: 12/20 (60%) vs 8/20 (40%), p=0.2 n.s. > 50anni: 12/40 (60%) vs 8/20 (40%), p=0.2 n.s.

49 Esempio: trial ipotetico con 120 pz a braccio Osserviamo 72 risposte (60%) (tratt.sper.) contro 48 (cont.) (40%), p<0.002 (molto signif.) Tre sottogruppi: < 30anni: p=0.07 n.s anni: p=0.07 n.s. > 50anni: p=0.07 n.s. Conclusioni?

50 Esempio: trial ipotetico con 120 pz a braccio Osserviamo 72 risposte (60%) (tratt.sper.) contro 48 (cont.) (40%), p<0.002 (molto signif.) Tre sottogruppi: < 30anni: 24/40 (60%) vs 16/40 (40%), p=0.07 n.s anni: 24/40 (60%) vs 16/40 (40%), p=0.07 n.s. > 50anni: 24/40 (60%) vs 16/40 (40%), p=0.07 n.s.

51 Soluzioni tipiche (Sottogruppi) Viene definita come analisi primaria l analisi sull intero gruppo Viene introdotta come analisi secondaria l analisi per alcuni sottogruppi predefiniti se significativita nell analisi primaria. Questa si basa su un test di interazione Il test di significativita nei vari sottogruppi e privo di senso e produce risultati assurdi

52 Analisi per sottogruppi: test di interazione Nuova ipotesi nulla: Omogeneita dell effetto (o del non effetto) in tutti i sottogruppi (l effetto e lo stesso?) In qualche sottogruppo esiste evidenza significativa di un effetto diverso? Analisi stratificata o multivariata Scarsa potenza statistica Suggerimento per nuovi studi o meta-analisi

53 Esempio: trial ipotetico con 120 pz a braccio Osserviamo 72 risposte (60%) (tratt.sper.) contro 48 (cont.) (40%), p<0.002 (molto signif.) Tre sottogruppi: < 30anni: 48/80 (60%) vs 32/80 (40%), O.R.= anni: 12/20 (60%) vs 8/20 (40%), O.R.= 2.25 > 50anni: 12/40 (60%) vs 8/20 (40%), O.R.= 2.25

54 Analisi dei Risultati: Strategia Analisi Primaria (t. di significativita e/o stima di effetto) Analisi Intermedie Analisi secondarie previste Altri endpoints Sottopopolazioni Per sottogruppi (Interazioni) Analisi multivariate Analisi non previste : scopo puramente esplorativo -> per pianificare altri studi P R O T O C O L L O

55 Problemi in una S.C.C Sperim.Clinica Reclutamento Pazienti Randomizzazione Trattamento Follow-up e Rilevazione esito (metodologici) Problemi Criteri di selezione Pz. Randomizzati ma ineleggibili Rifiuti-Errori-Modif. x Tossicita o non risposta Persi al follow-up Non valutabili

56 Trial nello scompenso cardiaco Endpoint: Durata dell esercizio decessi test non eseg. per motivi clinici Drop Outs Durata media esecizio Braccio A: 100 pz (+/-1 ) Braccio B: 100 pz (+/-1 )

57 Principio Intention to treat Tutti i pazienti randomizzati, indipendentemente dall eleggibilita, dal trattamento ricevuto,e dalla compliance al follow-up devono essere inseriti nell analisi dei risultati Motivazioni: Validita statistica Applicabilita alla pratica clinica

58 Intention to treat (validita interna) Pazienti ineleggibili erroneamente randomizzati (bias?) Pazienti che non seguono il protocollo assegnato (rifiuto, tossicita, non risposta :bias?) Pazienti non valutati (persi al follow-up, rifiuti: bias?)

59 Trial nello scompenso cardiaco Endpoint: Durata dell esercizio decessi test non eseg. per motivi clinici Drop Outs Durata media esecizio Braccio A: 100 pz (+/-1 ) Braccio B: 100 pz (+/-1 )

60 Intention to treat e validita statistica T. standard (non tossica) 100 pz 40 decessi (40%) Popol. target Random T. speriment. (tossica) 100 pz 60 compliers 12 decessi (20%) 40 interruzioni (x tossicita ) 28 decessi (70%) Morti totali: 40/100

61 Example: RCT of surgery vs wait-andsee in prostate cancer Surgery: 100 patients 1 surgical death 30 ineligible (surgical stage) Wait and See 100 patients 10 want surgery 20 relapses 40 relapses- surgery 10 deaths 10 deaths 30 pts with incontinence 15 pts with incontinence

62 Intention to treat e dati mancanti Per rispettare il principio dell ITT e necessario includere nell analisi anche i pazienti con dati mancanti sull endpoint primario (Dati mancanti sui fattori prognostici - problema secondario)

63 Intention to treat e dati mancanti Proporzione di dati mancanti accettabile? Analisi di sensibilita (es. tutti morti/tutti vivi) Motivi presumibili per la mancanza del dato Missing at random? Proporzione di missing nei due gruppi IMPUTAZIONE FORZATA Tipo di endpoint

64 L Intention to Treat e una filosofia di analisi di uno studio Nella presentazione dei risultati e necessario descrivere in dettaglio tutti i pz randomizzati ma: Ineleggibili Con compliance indadeguata o nulla Persi al follow-up, non valutati, etc. e spiegare come sono stati trattati nell analisi.

65 Intention to treat e pratica clinica Attivita' clinica Diagnosi e stadiazione Scelta terap. Trattamento Problemi Errori diagnostici Rifiuti-Errori Tossicita Effetti sui pazienti

66 Applicabilita dei risultati di una sperimentazione clinica Nuovo trattamento Efficacia??? TRIAL Centri specializz. Pz ideali Protocolli rigidi USO LARGA SCALA Centri? Pazienti? Procedure? Dimostrazione Efficacia Registrazione

67 Efficacia? Efficacy: Efficacia del trattamento in condizioni ottimali, su pazienti ideali e in centri specializzati Effectiveness: Efficacia nella pratica clinica su larga scala

68 Efficacy vs Effectiveness Tecnologie disponibili (Es. Appendicectomia) Risorse ( MRI mammaria) Capacita (Chirurgia laparoscopica) Selezione dei pazienti (Eta, Stadio, Biologia, Condizioni del paziente) Attenzione Prospettiva del paziente verso prospettiva di sanita pubblica

69 STUDI ESPLICATIVI STUDI PRAGMATICI EFFICACY STUDI ESPLICATIVI EFFECTIVENESS STUDI PRAGMATICI- LARGE AND SIMPLE CLINICAL TRIALS - META-ANALISI IST-GENOVA

70 Efficacy vs effectiveness Trial Explanatory Pragmatic Scopo Pazienti Protocolli Follow-up Endpoint Centri Size Efficacy Selezionati Approfonditi Ad hoc Strum/Clinico Specializzati Media Effectiveness Pratica clinica Generici Pratica clinica Clinico Generici Grande

71 Large and Simple Clinical Trials Studi-intervento per la valutazione e l introduzione nella routine clinica di nuove pratiche cliniche Dimensioni enormi Centri e pazienti non selezionati Riproducono la pratica clinica + randomizzazione tra due terapie ITT rigida Studi epidemiologici-sanita pubblica

72 STUDI PRAGMATICI FASE III LARGE AND SIMPLE CLINICAL TRIALS 100 FASE II Attività Efficacy Effectiveness IST-GENOVA

73 Interpretazione dei risultati di uno studio L interpretazione dei risultati di uno studio e un operazione complessa, che deve soppesare: Limiti dello studio (Validita interna, bias) Le dimensioni degli effetti, primari e secondari, osservati per il gruppo sperimentale rispetto a quello di controllo Le probabilita che questi siano dovuti al caso Tutte le evidenze esterne, dirette e indirette che abbiano qualche rilevanza rispetto allo studio

74 Problemi residui Molteplici studi con risultati contrastanti Studi di qualita non omogenea (falsi positivi e falsi negativi) Studi di dimensioni insufficienti (falsi negativi) Pubblication bias

75 Evidence-based Medicine Sforzo collettivo della comunita medica per rifondare la pratica della medicina su principi scientifici. Il suo aspetto qualificante e la valutazione critica di tutte le informazioni disponibili utilizzando criteri, sia qualitativi che quantitativi, espliciti e riproducibili

76 EvidenceBasedMedicine PROBLEMA CLINICO RICERCA DELLA LETTERATURA REVISIONE NARRATIVA SISTEMATICA

77 REVISIONE NARRATIVA PRO s 1. Evidenze a priori 2. Collegamenti trasversali 3. Coerenza 4. Validita clinica 5. Costruzione di una teoria terapeutica (falsificabile)

78 REVISIONE NARRATIVA CON s CRITERI NON ESPLICITI E ARBITRARI PER 1. Ricerca delle evidenze 2. Selezione/citazione studi 3.Arbitrarieta giudizi 4. Metodi statistici 5. Stime quantitative di effetto?

79 REVISIONE SISTEMATICA: Studio epidemiologico degli studi rilevanti rispetto a un quesito clinico Ricerca esaustiva, Classificazione sistematica, Valutazione oggettiva e Analisi pooled di tutta l evidenza disponibile

80 REVISIONE SISTEMATICA Coordinate Metodologiche: Esaustivita Criteri espliciti Oggettivita Approccio quantitativo = RIPRODUCIBILITA (e la qualita dei comportamenti clinici?)

81 Criteri di selezione degli studi Patologia (Tipo, Conferma diagnostica, Stadio) Disegno (Randomizzati -Non controllati) Caratteristiche dei pazienti (eta sesso, terapie precedenti, etc) Terapia di controllo Terapia sperimentale PUBBLICATI VS TUTTI (Bias di pubblicazione)

82 Strategia di ricerca degli studi Banche dati (Med-line, etc.) Full papers vs Abstracts Lingua inglese vs tutte Passa-parola REGISTRI PROSPETTICI Nota bene: Studi interrotti precocemente: BIAS?

83 Criteri di valutazione degli studi Espliciti Obiettivi - Riproducibili Predefiniti Validati? a) Procedure di randomizzazione b) Mascheramento - Rilevazione dell endpoint c) Persi al follow-up-esclusioni d) Analisi statistica

84 Analisi=Meta-analisi Analisi congiunta dei risultati di tutti gli studi eleggibili trovati nella ricerca 1. Possibilita di eseguire la meta-analisi 2. Tecniche Statistiche 3. Analisi per sottogruppi 4. Eteterogeneita tra i risultati degli studi 5.Interpretazione e problemi

85 Fig 1. Overall survival with adjuvant chemotherapy compared with surgery alone Hotta, K. et al. J Clin Oncol; 22: Copyright American Society of Clinical Oncology

86 Interpretazione di Meta- Analisi/LSCT s Eterogeneità dei pazienti Eterogeneità dei centri Eterogeneità dei comportamenti Complessita del trattamento sperimentale Qualita dei dati Efficacia Media? Efficacia relativa a un determinato contesto?

87 Interpretazione e problemi La revisione sistematica (con l eventuale metaanalisi) e uno studio epidemiologico con tutti i limiti e i possibili difetti Meta-analisi diverse sullo stesso argomento possono dare risultati diversi Il principale risultato e la stima quantitativa dell effetto medio e del range di effetti ottenuti dal trattamento in tutti gli studi Il valore di una meta-analisi dipende dalla qualita degli studi che la compongono

88 Qualita degli studi? Qualita metodologica: verificabile Qualita dei dati? Qualita dei comportamenti? diagnosi e stadiazione trattamenti valutazioni La meta-analisi e uno studio osservazionale che fornisce una stima riassuntiva dei risultati degli studi, senza entrare nel merito della qualita dei dati o dei comportamenti

89 Conclusioni Studio clinico randomizzato: fondamento della Medicina Moderna Nella sua rappresentazione ideale: risposte statisticamente valide e generalizzabili (disegno di studio) Realta : nessuno studio e esente da difetti (pianificazione, conduzione, analisi) Generalizzabilita : sempre discutibile Meta-analisi:analisi di uno studio epidemiologico degli studi condotti su un quesito

90 Conclusioni (segue) Nessuno studio o meta-analisi e in grado di consegnarci la verita assoluta Sono strumenti difettosi che forniscono una visione piu o meno distorta di una verita relativa al periodo e alle condizioni di esecuzione dei vari studi Linee guida? Pratica clinica? E necessario che il medico continui a esercitare giudizio e spirito critico

91 MODERNA Decisione Clinica: SCIENZA e COSCIENZA SCIENZA: Opinione COLLETTIVA della comunita medica BASATA SU PROVE SCIENTIFICAMENTE VALIDE COSCIENZA: Esclusivo interesse del paziente (stabilito dal PAZIENTE, CON L AIUTO del medico) NUOVO CONTRATTO TERAPEUTICO

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