BACKGROUND 23/11/2009. Neuroimaging molecolare e riabilitazione

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1 BACKGROUND Neuroimaging molecolare e riabilitazione Dott. Angelo DEL SOLE, Prof. Giovanni LUCIGNANI UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI MILANO Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biomediche A.O. San Paolo, Milano In anni recenti numerosi studi hanno dimostrato la relazione inversa tra attività fisica e declino della funzionalità motoria nei soggetti anziani; Una sempre più corposa letteratura sottolinea l impatto di un attiva partecipazione alla vita sociale sulla longevità, il rischio di demenza ed il declino cognitivo Pazienti arruolati; Criteri di esclusione: demenza; PD; stroke. Anziani i non attivi i versus Anziani i attivi i In assenza di interventi terapeutici di comprovata efficacia, capaci di influire sull inizio e sulla progressione del declino cognitivo, una possibilità è rappresentata dai programmi di cognitive training. Rischio aumentato 60% di disabilità 40% di morte Studio ACTIVE su 2802 Pazienti con età>65 anni, MMSE>22 e ADL (Activities of Daily Life)<2; Randomizzazione in 4 gruppi: tre gruppi di lavoro ed uno di controllo; BRITISH JOURNAL OF PSYCHIATRY ( ), 18 3, 24 8 ^ Efficacy of an evidence-based cognitive stimulation therapy programme for people with dementia Randomised controlled trial AIMEE SPECTOR et al. Studio multicentrico: 201 Pazienti anziani dementi (DSM-IV criteria; 10< MMSE<24), in assenza di disabilità maggiori; 115 Pazienti randomizzati nel gruppo di lavoro, 86 nel gruppo di controllo. I programmi di cognitive training migliorano le capacità cognitive nel Paziente anziano; Il miglioramento dura per più di 5 anni dall inizio del programma e dimostra avere effetti positivi sulle IADL. I programmi di cognitive training migliorano sia le funzioni cognitive che la qualità della vita dei Pazienti dementi; Il beneficio prodotto è paragonabile agli effetti della terapia standard con inibitori della colinesterasi dimostrati in altri trials; Le sessioni di lavoro sono ben accette da parte dei Pazienti e possono essere condotte in condizioni flessibili. 1

2 Alzheimer Special Care Units Compared With Traditional Nursing Home for Dementia Care Are There Differences at Admission and in Clinical Outcomes? Alessandro Nobili et al. Alzheimer Dis Assoc Disord 2008;22: Studio longitudinale della Regione Lombardia; 430 Pazienti arruolati: 349 provenienti da 35 ASCU e 81 sa 9 NH; Pazienti delle ASCU più giovani, con meno difficoltà cognitive e funzionali ma con maggiori disturbi comportamentali. Spesso in patologia neurodegenerativa i quadri clinici si sovrappongono; Per programmare al meglio gli interventi terapeutici è necessaria una diagnosi accurata; La diagnostica radionuclidica può rappresentare la chiave di volta nello staging di questi Pazienti. I Pazienti trattati presso le ASCU beneficiano di un miglioramento dei disturbi comportamentali, di una minore frequenza di ospedalizzazione e di un ridotto utilizzo di restrizioni farmacologiche e fisiche. MEDICINA NUCLEARE Reviews and perspectives Cognitive reserve Yaakov Stern Neuropsychologia Aug;47(10): CR:..individual differences in how people process tasks allow some to cope better than others with brain pathology Rappresenta una funzione cognitiva generica, associata all'esecuzione di compiti diversificati; A parità di patologia, essa rende conto delle migliori performances ottenute dai soggetti maggiormente alfabetizzati rispetto ai pazienti di livello socio-culturale minore; L imaging della CR potrebbe rappresentare uno step significativo nel pianificare interventi di tipo cognitivo; Le metodiche di medicina nucleare permettono la valutazione in vivo della CR, consentendo una più accurata definizione dello status clinico del paziente. Education Attenuates the Effect of Medial Temporal Lobe Atrophy on Cognitive Function in Alzheimer s Disease: The MIRAGE Study Robert Perneczky et al, Journal of Alzheimer s Disease 17 (2009) Studio multicentrico: arruolati 270 Pazienti con AD e MMSE<26; Per tutti i soggetti valutazione della scolarizzazione, MRI scan e tipizzazione della apolipoproteina E (APOE). Maggiore è il punteggio MMSE meno severa è l atrofia del lobo temporale mediale (MTA); Maggiore è l MTA o l età del Paziente, peggiori sono le performance cognitive; Una più alta scolarizzazione attenua gli effetti della MTA sull MMSE. Nei soggetti maggiormente scolarizzati l impatto della MTA sulle performance cognitive è minore; Una migliore scolarizzazione modifica l associazione tra patologia e funzioni cognitive ad ogni livello di danno cerebrale; La Cognitive Reserve, qualunque sia la sua natura, è in grado di compensare gli effetti della perdita di tessuto cerebrale sulle facoltà cognitive. Arruolati 35 Pazienti con FTLD lieve o moderata; Tutti i Pazienti sottoposti a: valutazione neurologica e psichiatrica, i MRI, [ 18 F] FDG PET scan; Variazione dello status cognitivo nel tempo calcolata secondo la formula: (CDR-SOB del follow-up minus CDR-SOB basale) / (Mesi trascorsi). 2

3 Cognitive Reserve Hypothesis: Pittsburgh Compound B and Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography in Relation to Education in Mild Alzheimer s Disease Nina M. Kemppainen et al. Ann Neurol 2008;63: L analisi statistica dimostra un unica, significativa correlazione positiva tra la variazione del CDR- SOB ed il livello di scolarizzazione dei Pazienti; I Pazienti dementi maggiormente scolarizzati subiscono un declino cognitivo più veloce; Una volta raggiunta la soglia della demenza, la CR non riesce a compensare gli effetti della neurodegenerazione. 25 Pazienti con AD, 12 ad alta e 13 a bassa scolarizzazione; Studio PET del metabolismo glucidico (con [ 18 F] FDG) e della presenza di amiloide (con [ 11 C] PIB). Nei Pazienti più alfabetizzati, a parità di sintomi, si osserva aumentata deposizione frontale di amiloide e ridotto metabolismo glucidico temporo-parietale. Nei soggetti più scolarizzati i depositi di amiloide e le disfunzioni neuronali sono più estesi. La comparsa ritardata dei sintomi rende difficile identificare la malattia in uno stato precoce. AMILOIDE METABOLISMO GLUCIDICO Risultati dell analisi SPM Regioni con incremento statisticamente significativo dell uptake di [ 11 C]PIB e con riduzione i significativa ifi del metabolismo glucidico nei Pazienti a più alta scolarizzazione. Si rendono necessari biomarkers in grado di identificare in vivo e precocemente la malattia, massimizzando l efficacia degli interventi terapeutici disponibili; Tale risultato potrebbe essere ottenuto integrando gli studi neuropsicologici con indagini PET dell accumulo di amiloide e del metabolismo glucidico. Nina M. Kemppainen et al. Ann Neurol 2008;63: Fluoro-deoxy-glucose positron emission tomography correlates of impaired activities of daily living in dementia with Lewy bodies: implications for cognitive reserve Perneczky R. et al; Am J Geriatr Psychiatry 2009 Mar;17(3): Arruolati 21 Pazienti con DLB; Per tutti i Pazienti esame neurologico completo e [ 18 F]-FDG PET scan. Lo studio PET dimostra che la perdita di abilità nelle ADL è specificamente associata a precise alterazioni metaboliche cerebrali; La riduzione della performance nelle ADL correla con cluster cerebrali della corteccia temporo-parietale destra; Il livello di scolarizzazione è negativamente associato all attività metabolica dell area 19 di Brodmann. Activities of Daily Living, Cerebral Glucose Metabolism, and Cognitive Reserve in Lewy Body and Parkinson's Disease Perneczky R et al; Dement Geriatr Cogn Disord 2008;26: Pazienti arruolati: 21 DLB, 19 PD e 14 PDD; Valutazione neuropsicologica + RMN cerebrale + 18 F-FDG- PET. Esiste una relazione inversa tra status del Paziente e metabolismo glucidico cerebrale; I Pazienti a più alta scolarizzazione hanno una captazione del radiofarmaco in regione occipitale significativamente diversa rispetto ai soggetti con più basso livello educativo. 3

4 Lo studio 18 F-FDG-PET, evidenziando l associazione tra deficit metabolici e sintomi clinici, la quale differisce secondo il grado di scolarizzazione, i permette la valutazione in vivo della cognitive reserve. 30 Pazienti arruolati: 16 con amci e 14 con AD; 7 soggetti controllo, di età avanzata e con funzioni cognitive conservate; Valutazione neuro-psicologica estensiva + studio 18 F-FDG PET AD vs Controlli amci vs Controlli I Pazienti con AD ed i Pazienti con amci sono caratterizzati da eterogenei pattern di riduzione del metabolismo glucidico regionale; AD vs amci La possibilità di visualizzare le differenze individuali attraverso studi PET potrebbe facilitare il riconoscimento precoce del danno cerebrale, consentendo un intervento terapeutico più tempestivo e mirato. Differences in hippocampal metabolism between amnestic and non-amnestic MCI subjects: automated FDG-PET image analysis F. Clerici, A. Del Sole, G. Lucignani et al. Q J Nucl Med Mol Imaging; 2009; aa MMSE 26 CDR 0.5 Arruolati 16 Pazienti con amci e 14 Pazienti con snamci; 7 Pazienti controllo cognitivamente normali; Valutazione neuropsicologica + 18 F-FDG PET + follow up clinico. 66 aa MMSE 26 CDR 0.5 4

5 I Pazienti con amci e snamci hanno i pattern di alterato metabolismo cerebrale simili rispetto ai controlli e non possono essere discriminati attraverso lo studio PET; Tra i due tipi di MCI si osserva riduzione del metabolismo glucidico a livello del lobo temporale mediale nei Pazienti con amci; Non solo PET: Parkinsonismi e SPET 12 amci durante il follow up hanno sviluppato AD; La riduzione del metabolismo cerebrale a carico dell ippocampo, del giro fusiforme e dell amigdala è possibile espressione dei prodromi di AD. The role of I-ioflupane SPECT dopamine transporter imaging in the diagnosis and treatment of patients with dementia with Lewy bodies Antonini A.; Neuropsychiatric Disease and Treatment 2007:3(3) La sola presenza di sintomi extrapiramidali non basta a differenziare la Demenza a corpi di Lewy (DLB) dall Alzheimer (AD); Studi recenti hanno dimostrato che disordini motori sono presenti nel 13% degli AD alla diagnosi; L esame neuropatologico spesso non conferma la diagnosi di DLB, e al contrario stabilisce la presenza di AD. Un accurata determinazione della diagnosi è fondamentale nella gestione della DLB, in considerazione sia del rischio di severe reazioni avverse agli antipsicotici, sia del possibile beneficio ottenibile attraverso la terapia con inibitori delle acetil-colinesterasi. Lo studio recettoriale con DaTSCAN ha il 77.7% di probabilità di individuare la DLB, con una specificità del 90.4% nell escludere altre forme di demenza, soprattutto l AD (McKeith et al 2007). I-ioflupane/DaTSCAN La DLB, diversamente dall AD, è caratterizzata dalla degenerazione dei neuroni dopaminergici nigro-striatali; Lo I-ioflupane si lega ai trasportatori della dopamina localizzati sulla membrana presinaptica dei neuroni dopaminergici; I pazienti con sindrome parkinsoniana, al contrario degli AD, mostrano una severa diminuzione della concentrazione del radiofarmaco a livello dei nuclei della base. Parkinson idiopatico e Parkinsonismi Lo studio SPET con DaTSCAN distingue accuratamente le sindromi parkinsoniane dal Tremore Essenziale, dal Parkinsonismo vascolare e dal Parkinsonismo iatrogeno; Non può tuttavia differenziare l IPD dai Parkinsonismi Atipici. AD DLB I-IBZM I-MIBG SPET 5

6 I-Iodobenzamide (IBZM) I-Metaiodobenzilguanidina (MIBG) Valutazione in vivo dei recettori postsinaptici della dopamina D2 like (D2, D3, D4); In caso di IPD la captazione è normale, addirittura aumentata nelle fasi iniziali ("up-regulation"), in caso di Parkinson Plus è ridotta. Parkinson Idiopatico Parkinsonismi Atipici Studio in vivo dell'innervazione autonoma simpatica cardiaca mediante analogo noradrenalico; L innervazione ortosimpatica è compromessa nell IPD ed integra nei Parkinson Plus; Scintigraficamente, in caso di IPD, si osserva mancata captazione del radiofarmaco in corrispondenza della regione cardiaca. PD MSA Conclusioni L approccio neuroriabilitativo al Paziente con patologia neurodegenerativa sempre più spesso si avvale di programmi di cognitive training; Al fine di massimizzare l effetto della riabilitazione si rende necessaria una diagnosi accurata, comprendente lo studio della cognitive reserve, ed il supporto di strutture dedicate. Le metodiche di imaginig radionuclidico morfofunzionale proprie della Medicina Nucleare possono fornire indicazioni preziose, permettendo la diagnosi differenziale dei casi clinicamente dubbi, la valutazione dell assetto cognitivo del Paziente e la risposta agli interventi terapeutici. 6