L OFFERTA DELLA RETE SOCIO-SANITARIA TOSCANA LO SCREENING NEONATALE METABOLICO ALLARGATO

Transcript

1 L OFFERTA DELLA RETE SOCIO-SANITARIA TOSCANA LO SCREENING NEONATALE METABOLICO ALLARGATO Maria Alice DONATI Sezione Malattie Metaboliche e Muscolari Ereditarie CLINICA di NEUROLOGIA PEDIATRICA AOU Meyer Firenze

2 LA STORIA DEGLI SCREENING INIZIA NEL 1961 CON LA MESSA A PUNTO DEL TEST DI GUTHRIE TEST DI GUTHRIE (Guthrie e Susi 1963) DOSAGGIO SEMIQUANTITATIVO DI FENILALANINA SU SANGUE (SPOT) GUTHRIE R, SUSI A. A SIMPLE PHENYLALANINE METHOD FOR DETECTING PHENYLKETONURIA IN LARGE POPULATIONS OF NEWBORN INFANTS. Pediatrics. 1963;32:338-43

3 LEGGE NAZIONALE PER LO SCREENING NEONATALE 104 del DELIBERA REGIONALE 22 GIUGNO 1981 N.301 Avvio di attivita per accertamento di programmi di screening IPOTIROIDISMO e FENILCHETONURIA USL Fi 10, area Pisana, area Senese. OPERATIVA: GIUGNO FIBROSI CISTICA FENILCHETONURIA IPOTIROIDISMO CONGENITO FIBROSI CISTICA

4 DIETA TERAPIA VITAMINE FARMACI TRAPIANTO D ORGANO TRAPIANTO MIDOLLO ENZIMATICA SOSTITUTIVA DEFICIT di BIOTINIDASI Biotina 10-40mg/die

5 DAL 1990: TANDEM MASSA E SCREENING NEONATALE J. Inher. Metab. Dis. 13: ; 1990

6 SCREENING NEONATALI TESTS DI GUTHRIE e ALTRI TESTS PKU MSUD BIOTINIDASI GALATTOSEMIA... IERI UNO SPOT UN TEST UNA MALATTIA fenilchetonuria SCREENING NEONATALE LC/MS/MS UNO SPOT UN TEST PIU MALATTIE ~ 40 MALATTIE tecnica di analisi e di rivelazione QUALI-QUANTITATIVA

7 ESPERIENZE INTERNAZIONALI Rashed MS et al:application of electrospray tandem mass spectrometry to neonatal screening. Arabia Saudita. Semin Perinatol Wilcken B: two years of routine newborn screening by tandem mass spectrometry ( MS/MS) in New South Wales, Australia. J Inhert Metab Dis 2000 Zytkovicz TH et al: Tandem Mass spectrometric analysis for amino, organic, and fatty acid disorders in newborn dried blood spots: a two-year summary from the New England Newborn Screening Program. Clin Chem 2001 Muntau A: Congresso SISMME Firenze 2003 Bavarian newborn screening Gennaio 1999Giugno 2003 : neonati analizzati, 397 diagnosi eseguite, 1/1320

8 SCREENING NEONATALE MS/MS PROGETTO PILOTA SEZIONE MALATTIE METABOLICHE MEYER 01/01/ /10/2004 autorizzato sui neonati di Firenze, Prato e Pistoia LABORATORIO BIOCHIMICA LABORATORIO MOLECOLARE SCREENING NEONATALE SEZIONE CLINICA neonati

9 Delibera Regione Toscana n 800 del 3/8/2004:dal 01/01/2010 SCREENING NEONATALE dal 01/11/2004 REGIONE UMBRIA..tutti i neonati toscani dovranno essere sottoposti a screening allargato mediante spettrometria di massa 8500 tandem. neonati/anno neonati/anno neonati/anno neonati/anno

10 AMINOACIDOPATIE e DIFETTI CICLO DELL UREA Fenilchetonuria classica e iperfenilalaninemie Difetti metabolismo cofattore biopterina Tirosinemia tipo I, tipo II, tipo III Citrullinemia tipo I Citrullinemia tipo II (deficit di citrina) Argininemia Argininsuccinico aciduria Sindrome HHH Iperornitinemia (atrofia girata coroide e retina) Omocistinuria Ipermetioninemia Malattia delle urine a sciroppo d acero (MSUD) SCREENING NEONATALE LC-MS/MS DIFETTI DELLA beta-ossidazione Difetto di acil-coa deidrogenasi a catena corta (SCAD) Difetto di acil-coa deidrogenasi idrossilate a catena media e corta (M/SCHAD) Difetto di acil-coa deidrogenasi a catena media (MCAD) Difetto di acil-coa deidrogenasi a catena molto lunga (VLCAD) Difetto di acil-coa deidrogenasi idrossilate a catena lunga (LCHAD) Difetto di proteina trifunzionale mitocondriale (TFP) Difetto primitivo di carnitina (CUD) Difetto multiplo di acil-coa deidrogenasi o glutarico aciduria tipoii (MAD) Difetto di carnitina palmitoil transferase I (CPT I) Difetto di carnitina palmitoil transferase II (CPTII) Difetto di carnitina-acilcarnitina translocase (CACT) SCR E E NI NG N EO N AT ORE DI VIT A ACIDURIE ORGANICHE A LE Propionico acidemia (PA) Isovalerico aciduria (IVA) Glutarico aciduria tipo I (GA I) Difetto di 3-metilcrotonil CoA carbossilasi (MCC) Difetto di betachetotiolasi (BKT) Difetto di 3-idrossi-3-metilglutaril CoA liasi (HMGCL) Difetto multiplo di carbossilasi Malonico aciduria (MLYCD) 3-metilglutaconico aciduria tipo I, II, III, IV, V Difetto di 2-metil-3-idrossibutirril-CoA- deidrogenasi (MHBD) Metilmalonico aciduria (difetto di mutasi) (MMA) Metilmalonico aciduria da difetti di metabolismo di cobalamina (MMACbl) Difetto di isobutiril CoA deidrogenasi (IBDH) MODELLO USA ACMG EPIDEMIOLOGIA ITALIANA REALTA TOSCANA SEZIONE MALATTIE METABOLICHE COMITATO ETICO ESPERTI REGIONE

11 51 IPERFENILALANINEMIE NEONATI 11 AMINOACIDOPATIE e DIFETTI CICLO UREA 13 DIFETTI DELLA b-ossidazione 31 ACIDURIE ORGANICHE MALATTIA MATERNA 3 HPA 130 diagnosi 1 MCC ~1: DIFETTO DI VIT B12 2 CUD 18 MMA e Omocistinuria deficit dicon biotinidasi (metodo enzimatico colorimetrico) 4 DIFETTI TOTALI

12 3-MCC GA I IVA TYR I VLCAD ASA ALTRO SC AD MMA CIT I IBDH HPA MCAD CIT II PA

13 DIAGNOSI MMA Cblc NORMALE SPM MACULOPATIA ANEMIA SEU DA SCREENING: 6 PZ POSTSINTOMATICA: 5 PZ EXITUS COMA RPM

14 DEFICIT DI MCAD - Episodi di ipoglicemia ipochetotica - Epatomegalia - Episodi Reye like dopo digiuno prolungato/dopo infezione DIAGNOSI IMMEDIATA 12% DIAGNOSI ERRONEA 72% DIAGNOSI NON RICONOSCIUTA 16% J.Pediatr, ; SCREENING NEONATALE LC/MS/MS DIAGNOSI PRESINTOMATICA (62 paz.) Coma 0% Ritardo mentale 0% Mortalità 0% Muntau DIETA EVITARE DIGIUNO DIAGNOSI POST-SINTOMATICA (120 paz.) Coma 84% Esiti neurologici 40% Mortalita 20% SCREENING NEONATALE LC/MS/MS in TOSCANA 12 DIFETTI DELLA β-ox ACIDI GRASSI: 7 MCAD (1:27000) 4 SCAD 1 VLCAD Coma 0% Ritardo mentale 0% Mortalità 0%

15 SDA servizio di ultimo miglio consegna presso AOU Meyer Consegna in 24 ore RICOVERO IMMEDIATO TEAM CLINICO CARTONCINI TOSCANA + UMBRIA TIN PEDIATRIA LABORATORIO DIETISTA FARMACIA RICHIAMO RISULTATO ALTERATO DH DH CENTRO SCREENING PUNTO NASCITA CENTRO SCREENING LABORATORIO MS/MS SE RICHIAMO E POSITIVO IMPORTANTE RISULTATO NORMALE RAPIDA PRESA IN CARICO DEL NEONATO 24h/24

16 RETE REGIONALE MALATTIE METABOLICHE REPARTI DI PEDIATRIA REPARTI NEONATOLOGIA TERAPIA INTENSIVA NEONATALE RIANIMAZIONE PEDIATRICA SEZIONE MALATTIE METABOLICHE MEYER CELLULARE AZIENDALE GUARDIA ATTIVA 12h DIURNE FERIALI REPERIBILITA 24/24h

17 SCREENING NEONATALE in MALATTIE GENETICO-METABOLICHE IERI OGGI FENILCHETONURIA FIBROSI CISTICA GALATTOSEMIA MSUD DEFICIT DI BIOTINIDASI TIROSINEMIA LC-MS/MS CIRCA 40 MALATTIE METABOLICHE DOMANI?

18 MALATTIE LISOSOMIALI TERAPIA ENZIMATICA SOSTITUTIVA (ERT) fornire EV l enzima ricombinante in grande quantità Approvati (FDA / EMEA) i seguenti enzimi: Imiglucerasi (Cerezyme) Malattia di Gaucher β-agalsidasi (Fabrazyme) α-agalsidasi (Replagal) Malattia di Fabry Laronidasi (Aldurazyme) MPS I Galsulfase (Naglazyme) MPS VI rhgaa (Myozyme) M. di Pompe Idusulfase (Elaprase) MPS II SVILUPPO ALTRE TERAPIE TRAPIANTO DI MIDOLLO INIBITORE DI SUBSTRATO MOLECOLE CHAPERONE

19 TO GO TH I W E TH ES M TI Lysosomal enzymes stable in BS MS/MS detection ERT available

20 MALATTIA DI POMPE INFANTILE ESORDIO PRIME SETTIMANE- PRIMI MESI DI VITA CARDIOMIOPATIA SEVERA CARDIOMEGALIA Insufficienza cardiaca progressiva IPOTONIA GENERALIZZATA DEBOLEZZA MUSCOLARE SCARSO ACCRESCIMENTO INSUFFICIENZA RESPIRATORIA ECG: PR corto QRS di grande ampiezza ONDA T invertita marcata deviazione asse SX

21 MALATTIA DI POMPE INFANTILE Curva di sopravvivenza (Kaplan-Meier) Proportion of Patients Alive Pazienti sottoposti a ERT (n=17) Pazienti non trattati Media di età all Exitus: 8.7 mesi Sopravvivenza a 12 mesi: Sopravvivenza a 18 mesi: Sopravvivenza a 24 mesi: Sopravvivenza a 36 mesi: 25.7% 14.4% 9.0% 7.1% Age (months)

22 MALATTIA DI POMPE INFANTILE Anno nascita 2005 A 4 mesi: RISPOSTA A ERT Programma di accesso allargato Uso compassionevole DM 8/5/2003 Inizio ERT 1 anno: Deambulazione autonoma, miglioramento quadro cardiaco

23 DIAGNOSI di MALATTIA di POMPE SCREENING NEONATALE Pediatrics 2008;122;e39-e neonati 4 diagnosi 1:33333 Eta 9-22 giorni Eta diagnosi gruppo controllo 3-6 mesi

24 SCREENING NEONATALE MS/MS L ESPERIENZA ITALIANA Toscana Gennaio 02 Legge Reg.800 Novembre 04 Lazio Liguria Febbraio 04 Giugno 05 Progetto pilota Copertura totale copertura Parziale copertura Totale

25 DIAGNOSI PRECISA EVITARE ITER DIAGNOSTICI ERRATI-INUTILI CONSIGLIO GENETICO ADEGUATO E PRECOCE DIAGNOSI PRENATALE Pier della Francesca Madonna del parto

26

27 UNA DIAGNOSI PRECOCE ED UNA CORRETTA ASSISTENZA POSSONO CAMBIARE LA VITA DI QUESTI BAMBINI

28 Uniform Screening Panel X primary conditions 20 detected by MS/MS (AA, FAO, OA) 7 3 Hb-pathies (S/S, S/βThal, S/C) SCID X 6 others (BIOT, CAH, CF, CH, GALT, HEAR) 25 secondary targets 22 detected by MS/MS (AA, FAO, OA) 1 Hb-pathy (many variants counted as one) 2 others (GAL-epimerase, GAL-kinase) Rinaldo 2010

29 > Pollitt JIMD 2007

30