Commenti sull esercizio pilota UKNeqas Dabigatran supplementary exercise April 2012 Aggiornamenti sui Nuovi Anticoagulanti

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1 Commenti sull esercizio pilota UKNeqas Dabigatran supplementary exercise April 2012 Aggiornamenti sui Nuovi Anticoagulanti Meeting scientifico Giovanni Introcaso Servizio di Medicina di laboratorio Centro Cardiologico Monzino IRCCS Milano

2 Quanto è frequente l uso degli anticoagulanti orali Solo in Italia i pazienti in TAO sono circa 1 milione Circa 1/10 di questi pazienti annualmente è sottoposto a chirurgia o procedure invasive che richiedono la temporanea sospensione della TAO Il dilemma per il clinico è definire il rischio emorragico e tromboembolico del paziente e la gestione contemporanea di tale rischio Cosa cambierà con i NAO per il laboratorio?

3 Nuovi Anticoagulanti Orali I Nuovi Anticoagulanti Orali (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban), hanno tutti dimostrato di ridurre il rischio di ictus emorragico in misura maggiore rispetto al Warfarin(trial clinici: RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE). Dabigatranutilizzato nella prevenzione della TEV e in pazienti con FA non valvolari Dabigatran Molecola polare, somministrata come profarmaco

4 Metabolismo NAO

5 Interazioni con i NAO

6 Concentrazione Dabigatran tempo dipendente in soggetti sani e con danno renale dopo somministrazione di 150 mg di Dabigatran etexilate 6 UK NeqasUsersMeeting Stangier et al, Clin Pharmakokinet 2010

7 Farmacocinetica e farmacodinamica di Dabigatran confronto con popolazione con danno epatico moderato Legame alle proteine plasmatiche 35% Stangier J. Clin Pharmacokinet 2010;49:259 68

8 Algoritmoper la gestionedeisanguinamenticon terapia con Dabigatran Sono note complicanze emorragiche del tratto gastrointestinale Che cosa deve fare il laboratorio?

9 Media geometrica prolungamento dell aptt, ECT, TT, INR dopo singola dose di Dabigatran etexilate 200 mg (Van Ryn Thromb Haemost 2010)

10 Effetti del Dabigatran sui test coagulativi (Van Ryn Thromb Haemost 2010)

11 ACT e Dabigatran (test in vitro) Gestione pazienti in Emodinamica (Van Ryn Thromb Haemost 2010)

12 Emergenze emorragiche: confronto vecchi e nuovi anticoagulanti Peacock et al, Clin Cardiol 2012

13 Quando dovrebbe essere eseguito un test quantitativo e/o semiquantitativo al verificarsi di un evento emorragico al verificarsi di un evento trombotico nel caso si debba sottoporre il paziente ad un intervento chirurgico o invasivo in corso di particolari trattamenti che possono interagire con l effetto dei NAO (vedi tabella, es. antimicotici) nel sospetto di un sovradosaggio, ridotta compliance in pazienti obesi o eccessivamente magri con trattamento prolungato In pazienti molto anziani al verificarsi di una compromissione della funzionalità renale e/o epatica

14 Test di laboratorio nella gestione perioperatoria e uso di LMWH Due possibili scenari: 1) Moderato alto rischio trombotico o emorragico CrCl< 50 ml/min. Bridging therapy -- test di controllo 2) Basso rischio trombotico o emorragico. CrCl >50 ml/min. No Bridging therapy (R. Ferrandis, Thrombosis and Haemostasis 110.3/2013)

15 Consensus report Wiener Klinische Wochenschrift The Central European Journal of Medicine Piccola chirurgia: non è indicata l interruzione del Dabigatran Cardioversione, ablazioni: né interruzione né monitoraggio Cateterismo cardiaco: test preintervento non indicato, Dabigatran interrotto il giorno prima o 2 giorni prima se ClCr<50 ml/min Endoscopia GI a basso rischio: né interruzione né monitoraggio Endoscopia GI ad alto rischio sanguinamenti o biopsia: test preintervento non indicato, Dabigatran interrotto il giorno prima o 2 giorni prima se ClCr<50 ml/min

16 Consensus report Wiener Klinische Wochenschrift The Central European Journal of Medicine Chirurgia maggiore: Raccomandato test preoperatorio sensibile al farmaco (Hemocloto ECT),Dabigatraninterrotto 3-4 giorni prima se ClCr<50 ml/min Procedure invasive e Chirurgie urgenti: Prima di un intervento acuto dovrebbe essere stimato il grado di anticoagulazione (se disponibile test sensibile). Un TT normale dovrebbe escludere un effetto significativo di Dabigatran, ma spesso TT prolungato (variazioni preanalitiche). Un apttnormale non esclude un significativo effetto di Dabigatran. Per il timing dell intervento attendere, possibilmente, 12 h dall ultima dose.

17 Commenti sull esercizio pilota UKNeqas DabigatranexerciseApril 2012 L esercizio comprendeva 5 plasmi liofilizzati con le seguenti concentrazioni nominali: S12:01 Pooled normal plasma S12:02 Pooled normal plasma + 50ng/ml Dabigatran S12:03 Pooled normal plasma + 200ng/ml Dabigatran S12:04 Pooled normal plasma + 500ng/ml Dabigatran S12:05 Pooled normal plasma ng/ml Dabigatran 568 Centri partecipanti

18 Variazioni del tempo di protrombina

19 Variazioni del fibrinogeno CV= 18,2% CV= 22,4% CV= 28,9% CV= 64% CV= 105%

20 Variazioni del tempo di trombina

21 Relazione curvilinea tra aptt e concentrazioni di Dabigatran

22 Variazioni dell aptt CV= 6,8% CV= 7,6% CV= 8,1% CV= 38%

23 Risultati aptt Centro Cardiologico Monzino 3,9 2,9 2,1 1,1 1,5

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25 Risultati dell analisi del Dabigatran da parte di 11 Centri

26 Commenti all esercizio Dabigatran La maggiorparte dei problemi sono stati rilevati nella misura dei punti a concentrazioni alte di dabigatran nei campioni, particolarmente per il tempo di trombina

27 Commenti all esercizio Dabigatran A 382ng/ml e 720ng/ml di Dabigatran, solo 15 centri sono stati capaci di misurare un clotting endpoint. Per questi pochi Centri il valore mediano è stato 8.21 di TT ratio; è stata rilevata una marcata variabilità dei risultati osservati con alcuni Centri che hanno registrato un tempo di trombina normale ed altri un TT ratio fino a La maggioranza di questi casi sono stati ottenuti con reagenti Siemens thrombin or thromboclottin, e in molti casi il tempo di trombina ratio è risultato normale.

28 Interpretazione test coagulativi con Dabigatran PT/INR non può essere utilizzato dtt (al tempo valle) > 200 ng/ml o > 65sec rischio di sanguinamento anti Fxa test cromogenico non può essere utilizzato aptt ratio (al tempo valle) > 2 rischio di sanguinamento

29 Conclusioni Both physicians and patients will have to learn how to use these drugs effectively and safely in clinical practice. Many unresolved questions on how to optimally use these drugs in specific clinical situations remain. EHRA PRACTICAL GUIDE ) Conoscenza NAO: prima misuro poi pianifico 2) Scelta del test diagnostico in base alle evidenze cioè efficacia diagnostica. Valutazione della efficienza del test di laboratorio(cost-effectiveness ratio) 3) Collaborazione tra clinici e laboratoristi per affrontare le possibili urgenze e dare l assistenza migliore al paziente