Terapia anticoagulante

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1 Terapia anticoagulante Dott. Fabrizio Vianello

2 CASO CLINICO - Donna di 50 aa giunta all osservazione per dispnea ingravescente Anamnesi Familiare Padre deceduto a 86 aa per IMA; madre vivente affetta da ipotiroidismo. Due fratelli viventi, riferiti ipertesi Anamnesi Fisiologica Menopausa fisiologica a 46 aa. Coniugata. Professione: amministrativa. Non fumo, uso saltuario di alcolici. Non alterazioni dell alvo, diuresi regolare. Dorme con un cuscino. Anamnesi Patologica remota Frattura accidentale del radio a 34 aa. Ipertensione arteriosa nota da 5 anni, in terapia con lisinopril. Assume periodicamente inibitori di pompa H+. Non allergie

3 Anamnesi Patologica prossima CASO CLINICO 5 mesi prima diagnosi di carcinoma invasivo della mammella (T2N1M0) Sottoposta a mastectomia radicale. 4 cicli chemioterapici a base di ciclofosfamide e doxorubicina, seguiti da 1 ciclo di paclitaxel e prednisone. Completato 5 ciclo dieci gg prima dell insorgenza della dispnea. Non vengono riferiti tosse, febbre, o dolore toracico

4 Esame obiettivo. TC 36.4 C, FR 24/min, SO2 in aria ambiente 85%. FC 102/min, PA 125/65 mmhg Mucose rosee, non ittero. Non linfoadenopatie superficiali. Non turgore giugulare. Presente port-a-cath in v. giugulare interna destra Torace: non rumori patologici Addome trattabile, non organomegalia, non masse. Non edemi improntabili. Non rilievi agli arti inferiori.

5 IPOTESI DIAGNOSTICHE

6 IPOTESI DIAGNOSTICHE Paziente immunocompromesso con neoplasia e recente CT - Embolia polmonare - Diffusione linfangitica neoplastica - Polmonite da farmaci - Infezione - Cardiomiopatia da antraciclina

7 Indagini eseguite Esame emocromocitometrico Hb 102 g/l, conta piastrinica /L, GB /L, neutrofili /L Funzione epatica e renale nella norma PCR 22 mg/l Emogasanalisi: ph 7.47, PO2 49 mm Hg, PCO2 31 mm Hg. Rx torace: nella norma Ecocardiogramma transtoracico: normale funzione biventricolare non patologie valvolari, pressione a. polmonare stimata 22 mm Hg.

8 Decisioni terapeutiche - Considerare ipossiemia in paziente senza reperti obiettivi toracici e con Rx torace nella norma

9 Decisioni terapeutiche - Considerare ipossiemia in paziente senza reperti obiettivi toracici e con Rx torace nella norma Eparina a basso peso molecolare

10 ANGIOTAC TORACE - Non difetti di riempimento a carico delle a. polmonari - Non alterazioni del parenchima polmonare - Sospesa eparina - Somministrati steroidi MA NEI GIORNI SUCCESSIVI PEGGIORA SO2 (78%)

11 ANGIOTAC TORACE NEGATIVA ESCLUDE EMBOLIA POLMONARE?

12 ANGIOTAC TORACE NEGATIVA ESCLUDE EMBOLIA POLMONARE? - Il valore predittivo negativo di una AngioTAC raggiunge valori molto elevati se il sospetto clinico è basso - Possibili falsi negativi se microembolia a carico dei piccoli vasi o microembolia di natura neoplastica - Chiesta revisione AngioTAC

13 ANGIOTAC TORACE Presente formazione ipodensa in atrio destro adiacente alla punta del port Conferma ad ecocardiogramma transtoracico

14 EVOLUZIONE - Peggioramento clinico con ipossia nonostante somministrazione di O2 al 100% - Accentuazione dell ipossia in decubito sinistro SHUNT INTRAPOLMONARE - Richiesta scintigrafia polmonare perfusoria

15 scintigrafia polmonare perfusoria (macroaggregati di albumina marcati con tecnezio-99m) 2 min 15 min

16 scintigrafia polmonare perfusoria (macroaggregati di albumina marcati con tecnezio-99m) 2 min Uptake immediato del radioisotopo da parte dei reni 15 min Suggestivo di shunt dal cuore destro al cuore sinistro

17 TROMBOSI ATRIALE DESTRA IN PAZIENTE NEOPLASTICO CON CVC E FORAME OVALE PERVIO La paziente veniva sottoposta a intervento di trombectomia chirurgica con chiusura del forame ovale Indicazione a terapia anticoagulante?

18 Anticoagulanti: campi di applicazione Profilassi e Terapia del TEV (TromboEmbolismo Venoso) - pazienti medici - pazienti chirurgici - oncologia Prevenzione del TE in pazienti con FA Terapia della cardiopatia ischemica

19 Sviluppo di anticoagulanti nel tempo

20 FARMACI ANTICOAGULANTI EPARINE Eparina standard (non frazionata) Eparine a basso peso molecolare Pentasaccaride ANTAGONISTI DELLA VIT. K Warfarina Acenocumarolo INIBITORI DEL FACTOR XA Idraparinux Idrabiotaparinux Rivaroxaban Apixaban INIBITORI DIRETTI DELLA TROMBINA Irudina Lepirudin Bivalirudin Argatroban Dabigatran

21 LA CASCATA COAGULATIVA semplificazione

22 RUOLO CENTRALE DELLA TROMBINA NEL PROCESSO EMOSTATICO

23 EPARINE: EPARINA NON FRAZIONATA EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE EPARINA STANDARD o NON FRAZIONATA Mix di catene polisaccaridiche di peso molecolare tra 3000 e EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE Frammenti di eparina standard prodotti con metodica di depolimerizzazione enzimatica o chimica, con peso molecolare 5000

24 EPARINE MECCANISMO D AZIONE L eparina è un inibitore diretto della trombina con capacità di complessarsi con l antitrombina (AT), convertendo questo cofattore da inattivatore lento a inattivatore rapido della trombina e del fattore X Il legame eparina-at è mediato da una sequenza pentasaccaridica distribuita in modo random lungo le catene di eparina L inattivazione della trombina, ma non del fattore Xa, richiede la formazione di un complesso ternario nel quale l eparina lega sia AT che trombina

25 EPARINE MECCANISMO D AZIONE Il complesso eparina-at-trombina può formarsi solo in presenza di catene polisaccaridiche composte da almeno 18 unità. Tali unità sono presenti nell eparina standard, meno frequenti nelle eparine a basso peso molecolare, assenti nel fondaparinux

26 VANTAGGI DELLE EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE (LMWH) 1. Maggiore biodisponibilità rispetto all eparina standard quando somministrate per via s.c. 1. Maggiore emivita 1. L attività anti fattore X è strettamente correlata con il peso corporeo permettendo la somministrazione di una dose fissa (a meno di insufficienza renale) 1. LMWH non necessita di monitoraggio (se non in gravidanza) 1. Rischio inferiore di indurre trombocitopenia da eparina (0 versus 2.7 % in uno studio) 1. Non aumentando il numero di osteoclasti come determinato dall eparina standard, determina meno osteroporosi 2. Può essere somministrata a domicilio

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29 CONFRONTO EPARINA STANDARD vs LMWH NELLA RECIDIVA DI TVP, SANGUINAMENTO E MORTE Levine et al, NEJM 1996; Koopman et al, NEJM 1996

30 FONDAPARINUX Pentasaccaride sintetico con sequenza derivata dalla regione di legame dell AT all eparina Si lega in modo reversibile all AT con elevata affinità (costante di dissociazione 50 nmol) in rapporto stechiometrico 1:1 Biodisponibilità 100% dopo somministrazione s.c. concentrazione picco raggiunta dopo 1.7 h La lunga emivita (circa 17 ore) rispetto a eparina e LMWH consente la monosomministrazione nelle 24 ore

31 ANTICOAGULANTI ORALI WARFARINA E ACENOCUMAROLO La vitamina K è un cofattore necessario alla conversione enzimatica dei residui di acido glutammico a acido gamma-carbossiglutammico nelle proteine vitamina-k dipendenti, tra le quali alcuni fattori della coagulazione (II, VII, IX, X, Prot.C) La warfarina previene il turnover della vitamina k dalla forma ossidata (epossido) alla forma ridotta (idrochinone), determinando riduzione della gamma-glutamil carbossilazione a causa della carenza di cofattore attivo (idrochinone)

32 EFFETTO DELLA WARFARINA SULLA SINTESI DEI FATTORI VITAMINA K DIPENDENTI L effetto anticoagulante massimale si ottiene dopo che i fattori della coagulazione circolanti vengono eliminati dal circolo

33 MONITORAGGIO DELLA WARFARINA Tempo di Protrombina (PT) ed International Normalized Ratio (INR) L INR compensa per le variazioni di sensibilità dei reagenti utilizzati nel PT INR = [ PT paziente PT controllo] ISI PT controllo: determinato dal test eseguito su 20 campioni di plasma normale processato come il campione del paziente in esame ISI (international sensitivity index): dovrebbe essere determinato per ogni reagente utilizzato nel PT per il determinato strumento utilizzato

34 PROTOCOLLO DI INIZIO E PROSEGUIMENTO TERAPIA CON WARFARINA

35 TERAPIA ANTICOAGULANTE TROMBOSI VENOSA PROFONDA Razionale Prevenire e/o trattare le seguenti complicanze: - Estensione del trombo - Prevenzione della tromboembolia polmonare (50% dei casi se non trattati) - Recidive trombotiche - Complicazioni quali ischemia acuta dell arto, gangrena - Limitare lo sviluppo di complicanze tardive come la sindrome post-trombotica, insufficienza venosa cronica, ipertensione polmonare da tromboembolismo cronico

36 TERAPIA ANTICOAGULANTE TROMBOSI VENOSA PROFONDA Somministrazione parenterale di eparina standard o LMWH o Fondaparinux Somministrare dal 1 giorno anche warfarina Proseguire con eparina per almeno 5 gg Successivamente sospendere eparina al raggiungimento di INR >2 per almeno 24 h.

37 TERAPIA ANTICOAGULANTE TROMBOSI VENOSA PROFONDA DURATA DELLA TERAPIA Dipende dal setting clinico: - Primo episodio nel contesto di fattore di rischio non più presente: ALMENO 3 MESI - Primo episodio idiopatico : ALMENO 3 MESI (poi valutazione rischio-beneficio) - Se TVP distale, in qualunque situazione: SUFFICIENTI 3 MESI - Pazienti neoplastici: INDEFINITAMENTE O FINO A RISOLUZIONE DELLA PATOLOGIA - TVP o PE recidivanti: INDEFINITAMENTE

38 WARFARINA INDICAZIONI TROMBOSI VENOSA PROFONDA Primo episodio di TVP dovrebbe essere trattato con warfarina con un INR target di 2.5 (1 ) La warfarina dovrebbe essere introdotta contemporaneamente alla terapia anticoagulante parenterale, quest ultima da proseguire per almeno 5 giorni e fino al raggiungimento di INR >2 per almeno 24 h (1C). In caso di recidiva di TVP durante terapia anticoagulante con warfarina in range terapeutico, l INR dovrebbe essere elevato a 3.5 (2C). Durata della terapia: TVP prossimale e/o EP: warfarina per almeno 3 mesi (1A). TVP distale: warfarina per 6 settimane, max 3 mesi (1 ) TVP in pazienti con neoplasie: warfarina sconsigliata Terapia a lungo termine da valutare in assenza di fattori persistenti a rischio tromboemobolico

39 WARFARINA INDICAZIONI BIOPROTESI VALVOLARI Pazienti con bioprotesi mitralica dovrebbero ricevere 3 mesi di anticoagulazione con warfarina con range di INR a 2.5 (1B). Pazienti con bioprotesi valvolare e altri fattori di rischio protrombotico (FA, ridotta FE) dovrebbero ricevere warfarina con INR target di 2.5 (1C).

40 WARFARINA INDICAZIONI TERAPIA NEL PERI INTERVENTO CHIRURGICO Bridging therapy: sostituzione della warfarina con LMWH nel peri-intervento Per alcune procedure invasive come iniezioni endoarticolari, interventi per cataratta, non è necessario interrompere la terapia con warfarina In linea generale, preferibile non iniziare terapia con LMWH non prima di 48 h dopo chirurgia ad elevato rischio di sanguinamento (1C). Pazienti con TVP > 3 mesi possono essere trattati con sola terapia eparinica profilattica (2C). Pazienti con fibrillazione atriale a basso rischio (non precedenti stroke o TIA) non richiedono bridging (2C). Pazienti con TVP entro i 3 mesi precedenti o con FA e precedenti eventi ischemici dovrebbero essere considerati per bridging (2C).

41 Terapia antitrombotica nella fibrillazione atriale Non tutti i pazienti con FA necessitano di terapia anticoagulante orale

42 Optimal INR in atrial fibrillation

43 TIA ed ictus cardioembolici Terapia Anticoagulante Orale Raccomandazione Grado A Nei TIA e nell'ictus ischemico cardioembolico è indicato il trattamento con anticoagulante orale per la prevenzione delle recidive.

44 Weitz J I et al. Chest 2008;133:234S-256S Nuovi anticoagulanti

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46 Nuovi anticoagulanti

47 Inibitori diretti della trombina Lepirudina Argatroban - Dabigatran DABIGATRAN - Somministrato per os - Emivita 12 h - Eliminazione renale

48 Inibitori diretti del fattore X attivato (orali) Rivaroxaban - Apixaban Rivaroxaban ed Apixaban sono approvati per la prevenzione della TVP dopo chirurgia del ginocchio o dell anca Ginocchio: Rivaroxaban 10 mg die x 2 settimane Apixaban 2.5 mg x 2v die x 2 settimane Anca: Rivaroxaban 10 mg die x 5 settimane Apixaban 2.5 mg x 2v die x 5 settimane In corso approvazione per prevenzione TVP in altre condizioni mediche In corso approvazione per prevenzione ictus ischemico nella FA

49 Overview delle terapia per la prevenzione del tromboembolismo

50 Fattori di rischio per tromboembolismo venoso in pazienti ospedalizzati

51 Profilassi del tromboembolismo venoso in pazienti ospedalizzati ad alto rischio

52 Profilassi del tromboembolismo venoso in pazienti ospedalizzati ad alto rischio Nei pazienti con sanguinamento attivo o ad alto rischio emorragico, considerare elastocompressione

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54 Complicanze della terapia anticoagulante HIT Heparin Induced Thrombocytopenia Legata alla formazione di anticorpi contro il complesso eparina/pf4 Il legame degli anticorpi determina attivazione ed aggregazione piastrinica FENOMENI TROMBOTICI

55 Complicanze della terapia anticoagulante HIT Heparin Induced Thrombocytopenia

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