PARAPARESI SPASTICHE EREDITARIE: Le Forme Recessive. F. M. Santorelli; 05 Ottobre, 2013

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Maria Conti
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Hereditary spastic paraparesis (HSP) Malattia di Strumpell-Lorrain FATTI COSA / COME / DOVE I geni autosomici recessivi Possibili meccanismi Domande in attesa di risposta Dove va la diagnostica

2 Hereditary spastic paraparesis (HSP) Malattia di Strumpell-Lorrain FATTI COSA / COME / DOVE I geni autosomici recessivi Possibili meccanismi Domande in attesa di risposta Dove va la diagnostica genetica Alcune risposte e prospettive di ricerca Hereditary Spastic Paraparesis - HSP Cos è una paraparesi spastica ereditaria Gruppo di disordini neurologici ereditari rari ed eterogenei (identificate ~60 forme) Primi sintomi: progressiva spasticità agli arti inferiori ed ipostenia di muscolatura degli arti inferiori e del bacino Origine genetica: ereditarietà autosomica dominante, recessiva e X-linked geni SPG (~40 geni identificati) Incidenza di 1:20000 (negli USA ed Europa)

3 Come la paraparesi spastica causa i sintomi? ADHSP (~70%) ARHSP (~30%) Rapid progression (<15yrs) Complex >>> Pure Young and adolescence PURE HSP Pes cavus Mild cognitive decline Distal amyotrophy (±) Mild defect in coordination COMPLEX HSP MR, frank dementia Optic atrophy, RP, Cataract Hearing deficit; GER Epilepsy; Cerebellar syndrome Amyotrophy ± peripheral neuropathy Extrapyramidal features

4 Family history MRI / MR-S More clues Onset in the first year with delayed motor milestones is more suggestive of cerebral palsy, particularly if static A slowly progressive gait disorder with few sensory symptoms/signs favors a diagnosis of HSP Acute/subacute onset of spasticity favors vascular or inflammatory causes (weakness is more marked) Spinal cord compression usually has a more aggressive course than HSP, with sensory symptoms and pain

5 2.4x105 Frequenze relative Una malattia, molti geni ed altri in arrivo Spatacsin/SPG11 29% Ignote 50% ARHSP 2 6A C1 SL Complesse Pure Altre 1% SPG15 9% SPG7 8% CYP7B1/SPG5 11%

6 SPG7 (3-20%) SPG5 Alti livelli nel plasma (10X) e nel CSF (30X) di 27-OH-colesterolo SPG5 codifica un enzima (oxisterolo-7alfa-idrossilasi) coinvolto nel metabolismo del coelsterolo, neurosteroidi ed altri lipidi Mutazioni conducono a perdita di protezione da parte dei neurosteroidi?

7 Role in development of CNS, oxidative stress, DNA repair and the organization of the cytoskeleton. And autophagy? SPG35 Corpo calloso sottile Atrofia Ponto cerebellare Ipointensità Globi pallidi Iperintensità della sostanza bianca SPG11 SPG15

AR-HSP geni/loci: tagliando il mazzo di carte SPG23 **SPG44 **SPG47 SPG30** SPG14 SPG57 SPG56** SPG25 SPG48** SPG50 SPG46 SPG27 SPG45 SPG26 SPG20** SPG24 SPG15** SPG28** SPG32 SPG49 SPG52 SPG39

8 AR-HSP geni/loci: tagliando il mazzo di carte SPG23 **SPG44 **SPG47 SPG30** SPG14 SPG57 SPG56** SPG25 SPG48** SPG50 SPG46 SPG27 SPG45 SPG26 SPG20** SPG24 SPG15** SPG28** SPG32 SPG49 SPG52 SPG39 SPG43** SPG5** SPG18** SPG53 SPG54 SPG11** SPG21** SPG51 SPG55 SPG7** SPG35** Relativamente più rare e complesse (poche sono le forme pure) 33 loci localizzati (per lo più in una singola famiglia) and 25 i geni clonati 7 geni in 30-45% delle famiglie Clues for a priority Thinning of corpus callosum (in SPG7, SPG11, SPG15, SPG21, SPG32, SPG46, SPG47) but also in SPG1 White matter changes (in SPG5, SPG11, SPG21, SPG44, SPG47) but also in SPG2, SPG22 Cerebellar atrophy (in SPG5, SPG7, SPG30, SPG32) but also in SPG4

9 Clues for a priority MR/Decline (in SPG11, SPG15, SPG21, SPG27, SPG32, SPG35, ) but also in SPG1 Peripheral neuropathy (in SPG7, SPG11, SPG15, SPG26, SPG30 ) but also in SPG4, SPG10 Amyotrophy (in SPG11, SPG20, SPG29) but also in SPG3A Retinopathy (SPG5, SPG15) Emerging physiopathology in HSP

Ruolo Ruolo di di fattori fattori esterni: febbre, cibo, cibo, infezioni, operazioni? Perché Perchéio io e mio mio fratello/madre/ zia(o) zia(o) siamo siamo così così diversi?

10 Ruolo Ruolo di di fattori fattori esterni: febbre, cibo, cibo, infezioni, operazioni? Perché Perchéio io e mio mio fratello/madre/ zia(o) zia(o) siamo siamo così così diversi? Qual Qual è il il mio/nostro gene? gene? Quanto gravi gravi diventeranno i i miei miei sintomi sintomi? Se/Quando/Come si si manifesterà la la malattia? La La posso posso evitare? A quando quando una una cura? cura? Tossina (Si/No)? Quanta fisioterapia? Future outlook Modalità di analisi in next-generation rappresentano il presente futuro

11 Challenges of bringing NGS technologies to clinical molecular diagnostic of HSP VUS SpastPlex2.0 : the HaloPlex workflow 115 geni SPG geni: tutti + ~80 geni candidati (simili malattie, funzionalmente correlati, etc) Copertura 99% Qualità sequenze >30 Profondità di lettura >200X in 100%

12 Fisiopatologia Lipidomica & Metabolismo Acidi Grassi Autofagia: un processo critico nella patogenesi delle forme complesse di HSP?

13 Conclusioni 1 La nuova nosologia molecolare amplifica il percorso diagnostico e richiede nuove expertise SPG11 rappresenta ancora ~ il 50% dei casi con TCC (il 20-30% dei casi AR-HSP). Ma mutazioni non convenzionali o digenia solo in pochi centri Necessità di una metodologia di next generation più diffusa e robusta (automatizzazione ed interpretazione) Conclusioni 2 Fattori che contribuiscono alla variabilità tra le circa 60 forme di HSP, tra le famiglie con la stessa mutazione o anche all interno della stessa famiglia potranno servire per comprendere meglio i meccanismi di malattia e la sua progressione Biomarkers Migliori misure cliniche

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