Risultati a lungo termine della EMR e ESD nel tratto digestivo inferiore

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1 Risultati a lungo termine della EMR e ESD nel tratto digestivo inferiore Sebbene la polipectomia endoscopica sia l intervento più efficace per la prevenzione dell adenocarcinoma del colon-retto, dati recenti mostrano, anche nei pazienti sottoposti ad intervento di polipectomia, una incidenza non trascurabile di cancro del colon. o sviluppo recente delle tecniche di resezione endoscopica mucosa (EMR) e di dissezione sottomucosa (ESD), nasce dall esigenza di migliorare l efficacia delle polipectomie definite difficili, cioè dell asportazione di lesioni non polipoidi-piatte, a larga base di impianto, per le quali la chirurgia rimane l unica alternativa. Introduzione adenoma del colon rappresenta la lesione premaligna a maggior prevalenza nell intero tratto digestivo. incidenza di cancro del colon-retto è in aumento, soprattutto nei paesi occidentali, e la grande maggioranza origina primariamente da polipi adenomatosi. a polipectomia endoscopica è un intervento altamente efficace nella prevenzione del cancro del colon in soggetti a medio ed alto rischio. A dispetto di tale comprovata efficacia, dati recenti dimostrano come esista una sensibile incidenza di cancro anche in pazienti sottoposti a polipectomia endoscopica. Si calcola che oltre un quarto di queste neoplasie sviluppi proprio a causa di tecniche di polipectomia inefficaci, e va da sé come una tale affermazione implichi un interesse peculiare non soltanto degli addetti ai lavori. a maggioranza dei polipi incidenti durante colonscopia è 1 cm e non rappresenta un problema particolare per la resezione con ansa. Ma una piccola percentuale di polipi viene definita difficile, Stefano Angeletti Giancarlo D Ambra Fabio Cipolletta Mario Antonelli Maurizio Ruggeri R U.O.C. Gastroenterologia II Facoltà di Medicina e Chirurgia Università "a Sapienza" Azienda Ospedaliera S. Andrea di Roma cioè non ben approcciabile con le tecniche standard di resezione endoscopica e peculiarmente i polipi sessili e le forme non polipoidi piatte >1.5-2 cm di diametro; è proprio in questi che l EMR è stata resa applicabile. Infatti, benché la maggioranza di essi siano benigni, motivi di sicurezza, il rischio di incompletezza nell asportazione e la percentuale di recidiva, ancora oggi, inducono la maggior parte di questi pazienti al trattamento chirurgico (1), probabilmente un over-treatment. EMR (Endoscopic Mucosal Resection) Endoscopic Mucosal Resection (EMR), è stata primariamente introdotta in Giappone per il trattamento dell Early Gastric Cancer, ed è divenuta nel corso degli anni uno step critico nell algoritmo terapeutico per il trattamento endoscopico degli adenomi e delle neo- 29

2 30 Stefano Angeletti et al > Risultati a lungo termine della EMR E ESD nel tratto digestivo inferiore Kaltembach et al (2) uigiano et al (4) Mahadeva et al (5) formazioni precancerose anche di esofago, duodeno e grosso intestino. Polipi piatti o sessili rappresentano lesioni di difficoltosa rimozione se ci si avvale della polipectomia convenzionale, ma risultano facilmente asportabili, sia con tecnica piecemal (cioè in più pezzi della stessa lesione), sia in un unico pezzo (en bloc), se ci si avvale della tecnica EMR. a EMR anche definita polipectomia salino-assistita fu introdotta per la colonscopia con strumento flessibile negli anni settanta e consiste sostanzialmente nell iniettare una soluzione nello spazio sottomucoso sollevando la neoformazione da asportare, creando così una maggiore facilità di presa tramite l ansa e una sorta di cuscino di sicurezza che minimizza e riduce il possibile danno sui piani sottostanti della parete del viscere. Esistono diverse variazioni delle tecniche EMR, oltre la injected-and-cut standard, citiamo le Cap-assisted, in cui dopo l iniezione sottomucosa, si usano specifici devices in cui l ansa da polipectomia è posizionata alla base di un cappuccio trasparente (cap) all interno del quale viene aspirata la parte da asportare; analogo obiettivo si ottiene con l aspirazione e la vera e propria legatura elastica della mucosa da resecare (ligation assisted EMR). a maggior parte degli studi pubblicati, consiste di studi retrospettivi, condotti da singolo centro, singolo operatore, senza una rigorosa metodologia intention to treat, ed in assenza, spesso, di dati di follow-up adeguati. Non è attualmente ben definito un approccio specifico per tipo di lesione e limitati sono i dati disponibili circa i fattori associati con il successo della tecnica EMR. Appare intuitivo pensare che l efficacia della tecnica per esempio, dovrebbe variare fra lesioni STs (aterally Spreading Tumors) tipo II-a granulari e tipo II-b (completamente piatte) non granulari, ma anche su questo mancano studi prospettici di sicuro riferimento. Sebbene la soluzione salina sia la più comunemente impiegata, non esistono dati certi sulla ottimale soluzione da impiegare sia in termini di qualità (soluzioni più dense come i derivati dell acido ialuronico permettono un effetto massa più duraturo e viscoso), sia in termini di volume ottimale da iniettare. Nonostante tali limitazioni, in letteratura esistono numerosi studi pubblicati riguardo la tecnica EMR, soprattutto su lesioni non polipoidi di tipo STs. Fra i più interessanti, a nostro parere, pubblicati negli ultimi 2 anni, c è il lavoro di Kaltenbach et al (2), studio retrospettivo, con lungo follow-up (media: 4.5±1.4 anni) dove vengono trattati con tecnica EMR inject-and-cut 125 lesioni non polipoidi la cui grandezza media era 16.7±7 mm (range 10-50mm). Delle lesioni non polipoidi asportate, 117 erano piatte e 8 di tipo depresso. Tutte le lesioni asportabili venivano selezionate ed individuate tramite colorazione cromoendoscopica a base di indaco di carminio (sol. allo 0.2%) e le lesioni con segni di invasione sottomucosa (pit pattern tipo V, convergenza delle pliche o non-lifting sign positivo), considerate forme avanzate, erano inviate per resezione chirurgica. Il disegno dello studio prevedeva un reassessment immediato durante la EMR della completezza dell asportazione, l uso eventuale di APC (Argon Plasma Coagulator) per l eventuale distruzione di ogni tessuto residuo, e un programma di sorveglianza endoscopica con ulteriore colonscopia a 6 mesi dalla EMR e annualmente nel periodo seguente. Nuovo trattamento con tecnica EMR era quindi applicato ove necessario, in caso di tessuto residuo e/o recidiva. I risultati dello studio mostravano una percentuale di resezione en bloc del 42.2% e piecemal del 57.7%. 9 pazienti, a causa dell istologia avanzata, venivano inviati a resezione chirurgica. Nel 10% dei casi veniva individuato del tessuto neoplastico da ritrattare endoscopicamente (recidiva), ma in tutti i casi a fine follow-up tab. 1: tabella riassuntiva principali studi su EMR nel colon retto n esioni Dimensioni Resezioni En-bloc Resezioni Piecemal Follow-up Recidiva ±7 mm 49 (42.2%) 67 (57.7%) 4.5±1.4 anni 12 (10%) ±12.5 mm 65 (43.9) 83 (56.1%) 6-60 mesi 6 (4.2%) mm nd nd 24±16 mesi 10 (7.2%) Wang et al (6) mm nd nd 7mesi-8 anni nd Puli et al (7) ±4.5 mm 62.5%- 37.5% nd nd

3 tab. 2: tabella riassuntiva principali studi su ESD nel colon retto n esioni Dimensioni Follow-up Emorragia Perforazione Tanaka et al (8) 70 28±12.2 mm 614±289.5 days 1 (1.4%) 7 (10%) Saito et al (13) mm 20±13 mesi 4 (1%) 14 (3.5%) Tamegai et al (12) mm 3-34 mesi nd 1 (1.4%) non era più presente tessuto patologico sul sito della EMR e nessun paziente aveva sviluppato cancro del colon né metastasi a distanza. In nessun caso si verificavano eventi avversi severi (1.8% di bleeding). a percentuale di recidiva appare in linea con dati precedentemente pubblicati (range 0-40%) (3); vale la pena rimarcare soprattutto come tutti i casi di recidiva di tessuto neoplastico fossero a carico delle asportazioni con tecnica piecemal e di conseguenza in nessun caso in cui era stato possibile applicare la resezione en bloc si era avuta recidiva neoplastica. Anche se trattasi di uno studio retrospettivo appare consistente, per il numero di casi studiati e per uno fra i più lunghi periodi di osservazione post-procedura disponibili in letteratura. Evidenzia con la dovuta forza come la necessità della resezione en bloc appaia irrinunciabile per determinate formazioni. Mancano dati in questo studio sulle caratteristiche morfologiche delle lesioni resecate analizzate nell ordine delle percentuali di successo della tecnica en bloc o piecemal. Qualche nota in più, invece, su un argomento così importante nell applicazione della pratica clinica lo si ottiene da uno studio italiano, recentissimo (4), anch esso purtroppo derivante dall esperienza in un centro singolo, ma che arruola 148 pazienti 113 con polipi sessili di diametro > 2 cm e 35 con polipi definiti giganti >4 cm. a percentuale di resezione en bloc era del 43.9% e 56.1% per la piecemal. In questo studio, contrariamente allo studio statunitense (2), la percentuale di recidiva (4.2%) al follow-up (che era di 6-60 mesi), non appariva diversa fra i due tipi di resezione: en bloc vs piecemal, ma al contrario era correlata alla dimensione della lesione asportata (giganti 14% e grandi 0.9% con p< 0.014). e complicanze delle procedure apparivano in linea con i dati della letteratura precedente, soprattutto considerando la dimensione dei polipi arruolati (bleeding: 8.8%, e 0.7% di perforazione). Il dato rimarchevole è la percentuale di recidiva (4.2%) sensibilmente inferiore rispetto a precedenti dati di letteratura (0%-46%) e rispetto allo studio di Kaltenbach (2), dove pure era compreso l uso dell APC durante il follow-up. Una estesa serie di polipectomie tramite tecnica EMR inject-and-cut è pure raccolta nello studio di Mahadeva S (5), in cui 224 lesioni del colon con una grandezza media (range: 3-50 mm) erano resecate ed osservate quindi per un discreto periodo di follow-up (24±16 mesi). a peculiarità di questo studio consiste nel fatto che il 49% delle lesioni era situata nel colon destro, a maggior rischio di perforazione, e nonostante ciò sia stata riportata una singola perforazione (0.4%). Gli Autori indicano nel tipo di soluzione iniettata (un colloide: gelofusina, mista ad adrenalina 1:10.000), una possibile spiegazione. Altra peculiarità, soprattutto per la pratica clinica, sta nelle caratteristiche della popolazione arruolata, con un 53% dei pazienti sopra i 67 anni ed un 22% circa con severe comorbidità. Non ci sono dati estrapolabili sulla percentuale di resezione en bloc, ma è comunque interessate verificare come il 7.2% di recidive totali sia significativamente maggiore per le lesioni >2 cm vs quelle <2 cm (p<0.0001). Wang (6) è autore di uno studio che seppur basato su piccoli numeri ed il cui peso statistico sia minato da un 52% di lost al follow-up, arruola lesioni premaligne del tratto digestivo (il 40% circa del colon-retto) e dimostra con intelligente estrapolazione dei dati come, per le lesioni con carcinoma intramucoso/displasia severa asportate con tecnica EMR e seguite per un follow-up medio di 5 anni, si ottenga una disease-specific survival del 92% che è perfettamente in linea con il 93% riportato dall American Joint Committee on Cancer nel 2004 per i cancri del colon stadio T1-2,N0 sottoposti ad intervento chirurgico. E, ancora, una raccomandazione suggerito dai risultati, va proprio ai casi ad istologia più avanzata, dove appare necessaria una sorveglianza più stretta e soprattutto non limitata al primo anno di follow-up come invece appariva in altri lavori (2,4). Infine, i dati di una metanalisi di Puli SR (7), in cui i criteri di selezione degli studi riportati in letteratura era limitata alla tecnica EMR per lesioni >2 cm; vengono analizzati 25 lavori (n=5221): la dimensione media delle lesioni asportate era di 22±4.5 mm con una percentuale di resezioni en bloc del 62.85% ed una percentuale di "cure en bloc" del 58.6% dove per tale definizione si intendeva il numero di lesioni asportate con tecnica en bloc in cui l istologia definiva margini di resezione profondi e laterali indenni da malattia. 31

4 32 Stefano Angeletti et al > Risultati a lungo termine della EMR E ESD nel tratto digestivo inferiore analisi dei sottogruppi fa emergere in modo preponderante il dato che l esperienza dell operatore nell applicazione della tecnica EMR gioca un ruolo importante nel migliorare il risultato finale; infatti suddividendo i lavori in base al numero di lesioni asportate, (<100 vs >200) si rimarcava come in quelli con oltre 200 lesioni asportate la percentuale di "cure en bloc" era del 69.17% contro un 44.19% di quelli con <100 lesioni rimosse. eterogeneità dei dati non permetteva di estrapolare conclusioni sui risultati in base alle diverse caratteristiche morfologiche delle lesioni né sulle complicanze riportate. Questa metanalisi, che può essere considerata uno specchio veritiero dello status attuale della tecnica EMR nella terapia dei polipi del colon di grandi dimensioni, mostra come, seppur essa non produca un altissima percentuale di resezioni curative appare comunque efficace, sensibilmente migliorabile con l esperienza ed una valida alternativa alla chirurgia. ESD (Endoscopic Submucosal Dissection) Come abbiamo verificato, l EMR è una tecnica di resezione endoscopica utile ed efficace per STs, polipi sessili e neoplasie superficiali precoci del colon; ma nello stesso tempo, i dati di letteratura più recenti ci mostrano come il diametro massimo per un efficace resezione en bloc non superi i 20 mm. a resezione en bloc è irrinunciabile per un accurata valutazione istopatologica; proprio da questa esigenza nasce la ESD (Endoscopic Submucosal Dissection), una tecnica endoscopica recentissima sviluppata soprattutto in Giappone ed ora pressoché standardizzata per la resezione curativa dell Early Gastric Cancer senza ripetizioni linfonodali. Infatti permette la resezione en bloc di una lesione, indipendentemente dalla sua estensione (8). Però, la sua applicazione nel colon, causa le caratteristiche anatomo-funzionali e la particolare sottigliezza di parete, è piuttosto difficoltosa in termini sia tecnici che di sicurezza, non costituendo quindi ancora una metodica standard per lesioni colorettali. a procedura usualmente si avvale di più passaggi: marcatura dei margini della lesione, iniezione sottomucosa di soluzioni specifiche, incisione marginale con aghi speciali ed infine dissezione della lesione dagli strati profondi tramite aghi e lame elettrocauterizzate specificamente create. Per la descrizione delle caratteristiche tecniche complete della metodica, i vari aghi da dissezione usati nei vari reports pubblicati negli ultimi anni e gli altri devices specifici rimandiamo, anche per motivi di spazio alla letteratura (8-10). Fra gli studi degli ultimi due anni, possiamo distinguere dei lavori, per lo più retrospettivi, con adeguata casistica e follow-up che focalizzano i risultati in termini di resezione curativa en bloc, complicanze e tempi operativi (11-14); accanto ad essi sono disponibili delle reviews e dei lavori pubblicati come opinioni di esperti che analizzano i risultati nel tentativo di porre una sorta di standardizzazione della metodica e delle sue indicazioni (8,10,13,15). Gli studi di casistica retrospettiva (11-13), compresa una recente metanalisi (14), riportano i risultati della tecnica su indicazioni al trattamento per lo più simili, gli stessi adottati al Cancer Center Hospital di Tokio e cioè: lesioni >20 mm in cui la resezione en bloc tramite EMR era difficoltosa, fra cui ST-NG (in particolare di tipo depresso), lesioni con pit-pattern tipo VI, estese neoformazioni sospette per degenerazione carcinomatosa; lesioni mucose con fibrosi da precedente trattamento; tessuto neoplastico recidivo dopo asportazione endoscopica (EMR); tumori sporadici su malattia infiammatoria cronica Veniva sempre usato un colonscopio ad alta risoluzione per l analisi del pit-pattern tramite colorazione con indaco di carminio; il liquido per sollevare gli strati mucosi dalla sottomucosa era costituito da acido ialuronico misto a glicerolo. a percentuale di resezione curativa en bloc variava dall 80% al 98% con un tasso massimo di recidiva a due anni del 2%, riportato sulla serie di casi più numerosa presente in letteratura (13). I tempi operativi erano sempre piuttosto elevati ( minuti) e le complicanze perforative variavano fra un 1.4% ed un 10%. Di queste tre grosse casistiche va notato come tutte le lesioni asportate e che risultavano avere una invasione neoplastica sottomucosa di tipo sm-1 (<1000µ dalla muscolaris mucosae) a termine periodo osservazione risultavano scevre da recidiva locale o a distanza. Il follow-up dei vari lavori era sempre superiore ai 12 mesi e nella casistica più numerosa (405 lesioni) era di 20±13 mesi. In quest ultimo studio, un ulteriore spunto di riflessione sta nell analisi dei dati circa i ST di tipo granulare (ST-G) e non granulare (ST-NG); infatti soltanto lo 0.6% dei primi, in assenza di grandi noduli, mostra invasione della sottomucosa all analisi istologica, contro un 14% delle forme ST-NG. Inoltre, il pit-pattern di invasività si dimostra in questa larga casistica correlare molto bene con i risultati istologici. Proprio la più alta potenzialità maligna dei ST- NG e la necessità di diagnosi accurata del grado di invasione sottomucosa, ne indicano l asportazione en bloc.

5 Come concludono anche gli Autori delle reviews (8,10,13-15), accentuiamo di tali risultati l importanza della resezione en bloc per una valutazione istologica adeguata, il miglioramento in termini di management della malattia, il limitato ricorso a resezioni chirurgiche e l irrinunciabilità dello studio del pit pattern tramite magnificazione per la selezione dell indicazione terapeutica. Ma, è pur vero che la maggior parte delle neoformazioni del grosso intestino sono benigne (adenomi) e possono essere asportate in sicurezza tramite EMR convenzionale. In conclusione, se la ESD applicata al colon, rimane sperimentale in quanto complessa, rischiosa ed operatore-dipendente, e siamo ancora distanti dal poterla standardizzare come trattamento riproducibile su larga scala di tutte le lesioni non polipoidi del colon-retto, offre per le neoformazioni piatte ed a larga base di impianto un importante e promettente alternativa alla chirurgia tradizionale. Corrispondenza Stefano Angeletti U.O.C. Gastroenterologia II Facoltà di Medicina e Chirurgia Università "a Sapienza" Azienda Ospedaliera S. Andrea Via di Grottarossa Roma Tel Fax norcino@hotmail.com Bibliografia 1. Bourke M. Current status of colonic endoscopic mucosal resection in the west and the interface with endoscopic submucosal dissection. Digestive Endoscopy 2009;21:S22-S Kaltenbach T, Friedland S, Maheshwari A et al. Short and long-term outcomes of standardized EMR of nonpolypoid (flat and depressed) colorectal lesions >1cm. Gastrointest Endosc 2007;65(6): Brooker JC, Saunders BP, Shah SG et al. Treatment with argon plasma coagulation reduces recurrence after piecemeal resection of large sessile colonic polyps: a randomized trial and recommendations. Gastrointest Endosc 2002;55: uigiano C, Consolo P, Scaffidi MC et al. Endoscopic mucosal resection for large and giant sessile and flat colorectal polyps: a single-center experience with long-term follow-up. Endoscopy 2009;41: Mahadeva S, Rembaccken BJ. Standard inject and cut endoscopic mucosal resection technique is pratical and effective in the management of superficial colorectal neoplasms. Surg Endosc 2009;23: Wang AY, Nuhzat AA,Zaidman JS et al. Endoluminal resection for sessile neoplasia in the GI tract is associated with a low recurrence rate and high 5-year survival rate. Gastrointest Endosc 2008;68(1): Puli SR, Kakugawa Y, Gotoda T et al. Meta-analysis and systematic review of colorectal endoscopic muosal resection. World J Gastroenterol 2009;15 (34): Tanaka S, Oka S, Chayama K. Colorectal endoscopic submucosal dissection: present status and future perspective, including its differentiation from endoscopic mucosal resection. J Gastroenterol 2008;43: Uraoka T, Kato J, Ishikawa S et al. Thin endoscope-assisted endoscopic submucosal dissection for large colorectal tumors. Gastrointest Endosc 2007;66: Uraoka T, Kawahara Y, Kato J et al. Endoscopic submucosal dissection in the colorectum: present status and future prospects. Dig Endosc 2009; 21(1):S13-S Tanaka S, Oka S, Kaneko H et al. Endoscopic submucosal dissection for colorectal neoplasia:possibility of standardization. Gastroentest Endosc 2007;66,1: Tamegai Y, Saito Y, Masaki N et al. Endoscopic submucosal dissection: a safe technique for colorectal tumors. Endoscopy 2007;39: Saito Y, Sakamoto T, Fukunaga S et al. Endoscopic submucosal dissection (ESD) for colorectal tumors. Dig Endosc 2009;21(1):S7-S JPuli SR, Kakugawa Y, Saito Y et al. Successful complete cure en bloc resection of large nonpeduncolated colonic polyps by endoscopic submucosal dissection: a meta-analysis and systematic review. Ann Surg Oncol 2009;16: Oka S, Tanaka S, Kanao H et al. Therapeutic strategy for colorectal laterally spreading tumor. Dig Endosc 2009;21(1):S43-S46. 33