Farmacocinetica. Lo studio di questi quattro processi viene definito come FARMACOCINETICA del farmaco

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1 Farmacocinetica Affinché un farmaco possa raggiungere il sito d azione ad una concentrazione sufficiente per esercitare il proprio effetto terapeutico specifico deve generalmente essere: assorbito dal sito di somministrazione distribuito nell organismo metabolizzato eliminato Lo studio di questi quattro processi viene definito come FARMACOCINETICA del farmaco

2 Vie di somministrazione Orale/rettale Intravenosa Percutanea Intramuscolare Intratecale Inalazione Stomaco Intestino Pelle Derma Muscolo CF S Cervello Fegato Sangue-Plasma Polmone Metaboliti Ren e Placenta Feto Seno, ghiandole sudorifere Feci Urina Annessi pelle Latte Sudore Aria espirata Vie di eliminazione

3 Fluidi corporei e meccanismi di trasporto Per raggiungere il proprio bersaglio d azione un farmaco deve superare varie barriere biologiche sia interne che esterne e potersi muovere nei liquidi biologici che costituiscono l organnismo (acqua corporea intracellulare ed extracellulare) La distribuzione del farmaco è pertanto influenzata da: Le sue caratteristiche chimico-fisiche (dimensioni, presenza di cariche, pka, lipofilicità/idrofilicità) Il flusso ematico nei vari organi e tessuti Presenza nei vari organi e tessuti di specifica affinità o di specifici meccanismi di trasporto, Il movimento avviene principalmente sotto forma di soluto e pertanto in genere attraverso il sistema circolatorio sistemico

4 Liquidi corporei (50-70% del peso corporeo) Fluidi extramurali(quelli più o meno in contatto con l ambiente esterno): Contenuto dell apparato urinario Contenuto dell apparato gastrointestinale? Fluidi Intramurali: Fluidi intracellulari (30-40% del peso corporeo): Contenuto dei fluidi di tutte le cellule Fluidi extracellulari (4,5%): Plasma e Linfa Liquidi interstiziali (16%) Liquidi transcellulari (2,5%) Liquido cerebrospinale, intraoculare, peritoneale, pleurico, sinoviale e Secrezioni tubo digerente?

5 TRASPORTI PASSIVI: Diffusione semplice (forza trainante = gradiente concentrazione) Filtrazione (forza trainante = pressione idrostatica, forza osmotica,carica dei poli) Diffusione facilitata (con carrier, forza trainante = gradiente concentrazione) TRASPORTI ATTIVI: Trasporto con Carrier e con consumo energetico Pinocitosi o Fagocitosi

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8 da Cella S. et al. Farmacologia Generale e Speciale Piccin 2010

9 Molecole piccole e neutre o le lipofile con un discreto coefficiente di ripartizione LIPIDI/ACQUA (in genere calcolato come coefficiente di ripartizione ottanolo/acqua) passano facilmente attraverso le membrane biologiche per diffusione passiva. Le molecole con gruppi polari o ionizzati sono invece idrofile, hanno coefficiente di ripartizione ottanolo/acqua basso e passano con più difficoltà le membrane.

10 Il coefficiente di ripartizione dipende dalle caratteristiche chimico-fisiche della sostanza Conferiscono idrofilia quindi valore di coefficiente di ripartizione ottanolo/ acqua basso quei gruppi che sono capaci di dare legami idrogeno con l acqua come i gruppi: Carbossilici Alcolici Aminici Aldeidici Chetonici Gruppi elettricamente carichi

11 Molecole con coefficiente di ripartizione molto basso vengono escluse dalla fase lipidica e quindi la loro capacità di penetrare nelle membrane cellulari e attraversarle è trascurabile Molecole con coefficiente di ripartizione alto sono in grado di attraversare liberamente le barriere cellulari I farmaci con coefficiente di ripartizione molto elevato non diffondono facilmente attraverso le membrane perché tendono ad accumularsi nello spessore della matrice lipidica

12 Molti farmaci sono acidi o basi deboli, molecole organiche cioè che contengono residui acidi o basici, ovvero gruppi che a seconda del ph della soluzione in cui si trovano possono essere elettricamente neutri oppure carichi (indissociati o ionizzati) Per questi farmaci il coefficiente di ripartizione è dipendente dal ph dell ambiente e dal pka dei gruppi reattivi. L equazione di Henderson Hasselbalch descrive il fenomeno.

13 Equazione di Henderson Hasselbalch Per molecole acide deboli: e HA H Per molecole basiche deboli: + + A pk ph = Log a HA A e BH + B + H BH + pk ph = Log a B +

14 da Cella S. et al. Farmacologia Generale e Speciale Piccin 2010

15 Fenomeno di intrappolamento ionico Fenomeno che influenza sia l assorbimento che la distribuzione e l eliminazione di un farmaco La quantità di farmaco intrappolato da una parte della membrana è determinata dalla costante di dissociazione acida del Farmaco (pka) Il pka del farmaco rappresenta il valore di ph a cui il 50% del farmaco è in forma ionizzata Il pka indica quindi il valore di ph sopra e sotto del quale può avvenire il fenomeno di intrappolamento ionico per cui un farmaco con caratteristiche di acido debole sarà più concentrato nel compartimento acquoso a ph più elevato e viceversa

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17 Diffusione semplice V C=AmP V=C(Fo-Fi) Am=superficie permeabile (Fo-Fi) P=coefficiente di permeabilità= D/m D= coefficiente di diffusione m=spessore membrana

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20 Il trasporto con Carrier è determinato: Dalla densità del trasportatore Dal numero massimo di cicli di trasporto per molecola per secondo (turnover rate)

21 Trasporti con meccanismi saturabili V Vmax V = K 1 F K m K = K 2 1 m o = 1 K aff Fo [F]+[Carrier] K 1K2 [F-Carrier] Trasporto

22 da Cella S. et al. Farmacologia Generale e Speciale Piccin 2010

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