Convalida di Processo e Ottimizzazione della qualità in processi commerciali tramite il monitoraggio in continuo.

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1 Convalida di Processo e Ottimizzazione della qualità in processi commerciali tramite il monitoraggio in continuo. Stefano Selva Gruppo di studio AFI sulla convalida di processo

2 La convalida di processo come step di passaggio tra la ICHQ8 e la ICHQ12: Il vantaggio di approcci enhanced.. 1. Metodo tradizionale, No.3 lotti rappresentativi con MBR bloccato, approccio tradizionale 2. 1 Approccio QbD: Design Space in Pharm.Dev & Convalida, protocollo di stabilità ridotto secondo Matrixing 3. 2 Approccio QbD: Design Space Post Convalida/MA, stabilità ongoing e Variazione Regolatoria

3 1 Esempio QbD: DS in convalida, Matrixing Approach in Stabilità (1/2) Step 1. Pharmaceutical Dev, lotti non-gmp e Supportive Stability per tutte le coordinate DoE. Model Classification: Low/Medium Impact, Batch sizes < 1/10, Primary Packaging rappresentativo (o parte del DoE). TUTTE le coordinate in Stabilità Small Scale Design features: 1. Rappresenta il Design Space (livelli più ampi di quel che sarà il Control Space; i.e. +2/-2) 2. Il Center Point rappresenta ciò che sarà il lotto di convalida scalato 3. Consigliabile un Disegno Riddotto (idealmente Res IV) Small Scale DoE analysis: 1. ANOVA e selezione dei fattori significativi 2. Risk Assessment: gap analysis (tra scale) per i fattori significativi: scale indipendent? 3. Regulatory: Inserimento del modello in 3.2.P.2.2 & 3.2.P.2.3 Supportive Stability: 1. Metodi Analitici: Full Validation 2. Se il DoE è un Disegno Ridotto: Full Stability 3. Regulatory: Development stability in 3.2.P.8 (eventuale razionale per bracketing/matrixing)

4 1 Esempio QbD: DS in convalida, Matrixing Approach in Stabilità (2/2) Step 2. Process Validation e Stabilità ICH per i (3) Center Points e Matrixing per il DoE. Model Classification: High Impact, Batch sizes 1/10 o 100k units, Primary Packaging commerciale (o parte del DoE) Stabilità ICH: Matrixing 1. Metodi Analitici: Full Validation 2. Se il Disegno è Full Factorial il Matrixing Validation Scale Design features: 1. Rappresenta il Control Space (livelli più contenuti/commerciali rappresenta una buona strategia per ridurre il carico di stabilità ICH rispetto al DS eseguito in small scale) 2. I (3) Center Points rappresentano i lotti di convalida tradizionale 3. Consigliabile un Disegno FULL FACTORIAL (solo parametri significativi emersi dal small scale)

5 2 Esempio QbD: DS Post Convalida, Ongoing/Long-term stability e Variazione(1/1) Step 2a. Validazione tradizionale con i 3 Center Points, Stabilità e Submission Step 2b. DoE sulle coordinate vertice. Model Classification: High Impact, Batch sizes 1/10 o 100k units, Primary Packaging commerciale (o parte del DoE). Stabilità del DoE in ongoing (longterm condition) e Variazione dopo il 12 mese Steps: 1.MA ottenuta tramite l approccio tradizionale (3 lotti rappresentativi, Center Points) 2.Post-MA: le restanti coordinate vengono poste in Long Term condition (ongoing stability) 3. Analisi al 12 mese, comparazione CQAs con lotti centrali Post-MA Variation: Control Space Validation Scale (Post-MA) Design features: 1. Rappresenta il Control Space (livelli più contenuti/commerciali rispetto al DS eseguito in small scale) 2. I (3) Center Points già sottomessi per l iniziale registrazione 3. Consigliabile un Disegno FULL FACTORIAL (solo parametri significativi emersi dal small scale)

6 Il Design Space/Control Space in convalida: o Può includere: cpps (parametri delle Unit Operations), CMAs (variabilità fisica dei materiali), Suppliers (di API o eccipienti), differenti unit operations (i.e. diverse comprimitrici, diversi mescolatori, etc..) o o o Se supportato da un disegno Small Scale (sviluppo), permette di definire la scale indipendence (o meno) dei parametri investigati Permette di investigare la VARIABILITA INDOTTA E VOLUTA e relazione con gli attributi critici di qualità Crea il Control Space, elemento base per il successivo Process Monitoring (Golden Batches)

7 ICH Q12 Concept Paper: Il controllo di processo durante il Lifecycle

8 Step utili ad implementare il Monitoraggio di processo 1. Le coordinate (variabili studiate con relativi intervalli) dei lotti DoE usati in Process Validation vengono usati per alimentare il modello di Process Monitoring, così come gli Attributi Critici di Qualità generati (specifiche di rilascio e stabilità). Le variabili non modificate nel DoE (ma tracciate) vengono comunque inserite nel modello. 2. I precedenti lotti rappresentano i Golden Batches, ovvero il Control Space di manufacturing entro cui sarò certo di avere un prodotto in specifica al rilascio 3. I successivi lotti (post-ma, commerciali) verranno monitorati nelle escursioni naturali/casuali inserendo i nuovi dati nel modello creato 4. L eventuale variabilità commerciale permetterà di allargare o restringere il Control Space (ed irrobustire la calibrazione del modello nel tempo)

9 Process Monitoring: la mappa (in PCA) Golden Batches (lotti di Convalida di Processo): 3 Center Points + 8 estremi DoE. Definiscono il Control Space Alcuni iniziali Dev. Batches.. OOT OOS Lotti commerciali: OOT & OOS in termini di Dissolution Test Specs

10 OOS Batches: quali variabili fuori controllo? cpps & CMAs CQAs cpps & CMAs NANOMILLING cpps & CMAs SPRAYDRYING cpps & CMAs ROLLER COMPACTION 10

11 Come si costruisce uno spreadsheet di Process Monitoring? 1. I metadati e i parametri quatitativi rappresentano le colonne della tabella/matrice, le righe (observations) rappresentano i lotti man mano disponibili 2. Inizialmente lo spreadsheet si costruisce in Excel per poi importarlo in un software di MVA che esegua Principal Component Analysis (PCA) e Partial Least Square (PLS) 3. In tale spreadsheet possono (dovrebbero!) essere inseriti anche i lotti di Sviluppo, oltre che i batches di Convalida e Commerciali nel lifecycle

12 Quali sono i vantaggi del Monitoraggio di Processo Partendo dal Control Space: ho disponibile un area (identificabile graficamente in MVA) in cui far muovere il processo senza rischi in Quality, Safety & Efficacy Identificazione rapida (e visiva) di Trend e potenziali OOT Correzione preventiva ed eliminazioni di OOS Quality Review in continuo Evidenza delle variabili di processo/materiali che sono tra loro correlate e analisi dell impatto sugli attributi critici di qualità Allargamento (o riduzione) nel tempo degli intervalli operativi di processo o di accettazione materiali basato su sounded knowledge Adempimento alla Concept Paper dell ICH Q12

13 Grazie a tutti per l attenzione! Grazie al gruppo AFI di Convalida!