Uso corretto degli antibatterici in Medicina Veterinaria

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1 Uso corretto degli antibatterici in Medicina Veterinaria Bertini S. - Università di Parma simone.bertini@unipr.it Zaghini A. Alma Mater Studiorum-Università di Bologna anna.zaghini@unibo.it

2 Antibioticoresistenza Insensibilità di un batterio ad un antimicrobico Definizione microbiologica Quando un ceppo è in grado di sopravvivere a concentrazioni antibiotiche più elevate rispetto alla popolazione dalla quale origina Definizione clinica Quando un ceppo è in grado di sopravvivere alla dose massima di un trattamento antibiotico 2

3 L antibioticoresistenza è un fenomeno relativo Resistente Sensibile 3

4 Farmaco-resistenza resistenza microbica Problema prioritario di sanità pubblica (WHO, 1997) Considerata una zoonosi (EMEA/CVMP/447259/2009) Continuo aumento dei ceppi batterici resistenti Diminuzione della ricerca industriale verso nuove molecole Insorgenza di infezioni praticamente non trattabili 4

5 Quali sono le conseguenze negative della resistenza batterica? Aumento della mortalità Aumento della morbidità Aumento dei costi Nella terapia: uso di antibiotici più costosi Nella diagnosi: ricorso ad esami aggiuntivi Nella degenza: prolungamento del ricovero 5

6 Quali sono i rischi conseguenti alla insorgenza dell antibioticoresistenza negli animali Resistenza nei batteri patogeni degli animali PROBLEMA DI SANITÀ ANIMALE Resistenza nei batteri zoonotici PROBLEMA DI SANITÀ UMANA (trasmissione dagli animali all uomo) Resistenza nei batteri commensali PROBLEMA DI SANITÀ UMANA ED ANIMALE (trasmissione dei geni di resistenza da specie innocue a specie patogene) 6

7 Antibioticoresistenza E un fenomeno naturale E un fenomeno evolutivo Emerge in presenza di una pressione selettiva Presente anche in era pre-antibatterica 7

8 Da dove originano i geni che codificano l antibioticoresistenza? La maggior parte dei geni trasferibili è stata acquisita da batteri ambientali Due meccanismi: Trasferimento orizzontale dai batteri del suolo che producono antibiotici Modificazione evolutiva della funzione del gene dopo la sua acquisizione nei batteri patogeni Scoperta o Introduzione Dimostrazione produzione uso clinico resistenza Penicillina Streptomicina Tetraciclina Eritromicina Ac. nalidixico Gentamicina Fluorochinoloni

9 Scoperta o Introduzione Dimost produzione uso clinico resist Penicillina Streptomicina Tetraciclina Eritromicina Ac. nalidixico Gentamicina Fluorochinoloni

10 La selezione Darwiniana 10

11 Cos è la co-selezione? Batteri resistenti ad una sostanza sono selezionati dall uso di un altra sostanza Il fenomeno è dovuto alla presenza dei geni codificanti la resistenza alle due sostanze sullo stesso elemento genetico Resistenza al sulfato di rame Resistenza alla vancomicina Resistenza alla eritromicina 11

12 RESISTENZA MULTIPLA = - resistenza contemporanea di uno stesso batterio a piùfamiglie di antibatterici con meccanismi di azione diversi (codificata da geni differenti) - solitamente acquisita da transposoni, integroni e/o plasmidi - èmolto difficile la reversibilitàquando sia sospeso un solo antibiotico, poiché, di fatto, èil risultato dell uso anche di altri antibatterici ai cui quel particolare determinante è geneticamente legato (co-selezione) RESISTENZA CROCIATA = resistenza a differenti antibatterici tramite lo stesso meccanismo di resistenza (solitamente appartengono alla stessa famiglia) 12

13 RESISTENZA CROCIATA = resistenza a differenti antibatterici tramite lo stesso meccanismo di resistenza (solitamente appartengono alla stessa famiglia) 13

14 ANTIBIOTICORESISTENZA resistenza naturale o intrinseca: impossibilitàdi raggiungere il sito di azione (assenza delle strutture-bersaglio o impermeabilità) o di agire (enzimi inattivanti) TRASFERIMENTO VERTICALE resistenza acquisita: si ottiene per MUTAZIONE cromosomica, oppure per ACQUISIZIONE di materiale genetico TRASFERIMENTO ORIZZONATLE 14

15 MECCANISMI DI RESISTENZA Overproduzione del target Modificazione permeabilità A B? Escrezione attiva Inattivazione Modificazioni del target 15 FD1999

16 Meccanismi di resistenza Inattivazione enzimatica dell antibiotico Enzimi alternativi all enzima inibito dall antibiotico Mutazione del target Modifica del target Ridotta assunzione intracellulare Eliminazione attiva dall interno della cellula 16

17 17

18 Resistenza agli agenti beta-lattamici Modo di acquisizione Meccanismo Gruppo batterico Resistenza intrinseca Impermeabità Pseudomonas Coniugazione Sconosciuto Inattivazione enzimatica Sostituzione del target Enterobacteriaceae Stafilococchi Enterococcus faecalis Stafilococchi Trasformatione Modificazione del target Streptococchi Mutazioni Modificazione del target Enterococchi 18

19 Che cosa è un MRSA? M R Aesistant S ethicillin taphylococcus ureus È uno stafilococco resistente a tutti i beta lattamici (penicilline & cefalosporine) e generalmente multi-resistente 19

20 Confronto della resistenza negli MRSA e negli MSSA nell uomo (DANMAP 2006) 20

21 Meccanismo molecolare della resistenza alla meticillina DEGRADAZIONE ENZIMATICA blaz gene β -Lactamase Resistenza alle penicilline (penicillina, ampicillina, etc.) SOSTITUZIONE DEL TARGET meca gene PBP 2a Resistenza alle penicilline penicillasiresistenti (cloxacillina, oxacillina methicillina) ed alle cefalosporine (e.g. cefalexin, cefadroxil, etc,) 21

22 Meccanismo di trasferimento genetico della resistenza alla meticillina blaz gene Trasferimento mediante plasmidi dove il gene è normalmente localizzato meca gene Il gene è localizzato su un elemento genetico (SCCmec) integrato nel cromosoma 22

23 Numero di decessi associati alla batteremia da MRSA nel Regno Unito 23

24 Prevalenza degli MRSA nelle infezioni da S. aureus in Europa nel

25 Il rischio occupazionale: colonizzazione da MRSA nei veterinari Nazione Veterinari positivi Popolazione investigata Referenza 18% Personale di una clinica Loeffler % Personale di una clinica Baptiste % 3% Partecipanti ad un congresso veterinario internazionale Partecipanti a 4 congressi veterinari nazional Hanselmann 2006 Guardabassi (unpublished) 25

26 MRSA ST398 il clone dei suini (situazione in Olanda)...solo un esempio Scoperto per la prima volta nel 2004 in una famiglia di allevatori di suini olandesi Le ultime informazioni dall Olanda indicano che: Il 25% degli allevatori di suini è positivo Il 40% dei suini è positivo Il 5% dei veterinari è positivo L 1% dei prodotti suini al consumo è contaminato Trovato anche nei bovini Casi d infezione nell uomo sono stati riportati anche in Belgio, Danimarca, Austria Casi d infezione riportati anche nel cavallo e nel cane 26

27 MRSA ST398 il clone dei suini (situazione in Danimarca) 31 casi d infezione umana fra il 2003 ed il 2006 Su 18 casi investigati, 14 hanno rivelato un contatto diretto o indiretto del paziente con i suini La prevalenza di MRSA ST398 nei suini danesi sembra essere più bassa (~1%) rispetto all Olanda MRSA ST398 è stato trovato in veterinari di piccoli animali 27

28 MRSA ST398 il clone dei suini (situazione complessiva a livello europeo) Casi d infezione nell uomo sono stati riportati anche in Belgio, Austria Casi d infezione riportati anche nel cavallo e nel cane Zoonosi anomala (?): non è trasmessa dal consumo di prodotti di origine animale Situazione attuale: Gli allevatori non collaborano Le autorità pubbliche aspettano certezze I mezzi di comunicazione tacciono La comunità scientifica è in fermento 28

29 EID Journal Home > Volume 15, Number 5 May 2009 Volume 15, Number 5 May 2009 Dispatch Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus ST398 from Human Patients, Upper Austria Karina Krziwanek, Sigrid Metz-Gercek, and Helmut Mittermayer Author affiliation: Austrian National Reference Centre for Nosocomial Infections and Antibiotic Resistance, Linz, Austria Suggested citation for this article Abstract Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) clonal type ST398 is usually associated with animals. We examined 1,098 confirmed MRSA samples from human patients and found that 21 were MRSA ST398. Most (16) patients were farmers. Increasing prevalence from 1.3% (2006) to 2.5% (2008) shows emergence of MRSA ST398 in humans in Austria. 29

30 Che cosa è un MRSI? M R S I ethicillin esistant taphylococcus ntermedius È uno S. intermedius resistente a tutti i beta lattamici (penicilline & cefalosporine) e generalmente multi-resistente 30

31 LA RESISTENZA ANTIBATTERICA HA UN COSTO PER IL BATTERIO?? Il fitness di un patogeno resistente dipende da numerosi fattori, legati a se stesso, all ambiente in cui si trova, all equilibrio con gli altri batteri ancora sensibili. Le mutazioni che conferiscono resistenza, creano comunque una destabilizzazione del batterio, fino a determinarne effetti negativi. Quando la resistenza sia trasmessa da plasmidi, il batterio deve sintetizzare acidi nucleici e proteine in aggiunta, si ha quindi un maggiore costo energetico ed i nuovi prodotti possono interferire con i normali processi vitali del batterio 31

32 QUINDI, in assenza di antibiotico, i batteri resistenti sono meno competitivi rispetto ai sensibili TUTTAVIA, quasi sempre, avvengono delle mutazioni ulteriori che compensano questi costi determinanti dall acquisizione di resistenza. 32

33 - Salmonella typhimurium: resistenza a streptomicina, rifampicina o acido nalidixico comporta la AVIRULENZA nel topo, indicativo di un elevato costo della resistenza. L evoluzione di mutazioni compensatorie riduce questo costo ripristinando la virulenza. - Neisseria gonorrhoeae: resistenza ad amoxicillina (identificazione del plasmide codificante la β-lattamasi, derivante probabilmente da un batterio enterico). Evidenziata la INSTABILITA del plasmide, che tuttavia si stabilizza nel giro di pochi mesi Questi meccanismi di compensazione favoriscono la persistenza dei geni della resistenza 33

34 Problematiche derivanti dall uso di antimicrobici in Veterinaria L emergenza dell AR va contrastata dal Mondo Veterinario, non solo per i patogeni animali Altra ragione etica: I fattori di R, selezionati in patogeni od in commensali degli animali, diffondono agli agenti zoonosici ed ai patogeni umani puri 34

35 PROMOTORI DI CRESCITA Growth promoter Europe United States Analogue in human health care Arsenicals - + none Avilamycin - - none Avoparcin (+) - glycopeptides Bacitracin (+) + bacitracin Bambermycin - + none Carbadox (+) + none Erythromycin - + MLS Lincomycin - + MLS Monensin + + none Olaquindox (+) - none Penicillin - + ß-lactams Salinomycin + - none Spiramycin (+) - MLS Tetracycline - + tetracycline Tiamulin - + none Tylosin (+) + MLS Virginiamycin (+) + MLS 35

36 Uso di avoparcina in zootecnia Aumento della presenza di Enterococchi vancomicina - resistenti nell intestino di broilers e di suini al macello 36

37 Possibile relazione tra uso di antibiotici in veterinaria e zootecnia e aumento della resistenza in patogeni umani Glicopeptidi: avoparcina Macrolidi: tilosina e spiramicina Streptogramine: virginiamicina Chinoloni: enrofloxacina Trimethoprim 37

38 Resistenze in patogeni umani Organisms Antibiotic Evidence for a link with antibiotic use in Humans Animals S. aureus methicillin + - Enterococci vancomycin + + ampicillin + - aminoglycosides + - streptogramins + - Enterobacter spp. ceftazidime + - Citrobacter spp. fluoroquinolones + - P. aeruginosa Klebsiella spp. extended + - E. coli cephalosporiness S. pneumoniae penicillin + - macrolides + - S. pyogenes macrolides + - Salmonella fluoroquinolones + + Campylobacter spp. fluoroquinolones + + E. coli / UTI fluoroquinolones + - M. tuberculosis 26/10/2010 multiple Bertini S.-Zaghini A

39 Uso di antibiotici in zootecnia e resistenza multipla in Salmonella spp 1969 Epidemie da S.typhimurium DT29 multiresistente nell uomo e nei bovini. Uso di cloramfenicolo come additivo 1975 Epidemie da S.typhimurium DT193 e DT 204 multiresistente. Uso di apramicina causa di resistenza a gentamicina 1993/97 Epidemie da S.typhimurium DT 104 e S.hadar multiresistenti. Uso di trimetoprim e fluorochinoloni 39

40 Uso di fluorochinoloni in avicoltura e resistenza in Campylobacter jejuni <1993 Nessun isolato umano resistente alla ciprofloxacina (in pazienti non trattati precedentemente con il farmaco) Introduzione di enrofloxacina in avicoltura >1993 Comparsa e aumento di ceppi resistenti alla ciprofloxacina nel pollame, nelle carni avicole e nei pazienti con diarrea 40

41 Emergenze in medicina veterinaria Stafilococchi resistenti alla meticillina Pseudomonas aeruginosa multi-resistenti (i.e. resistenti ad aminoglicosidi e chinoloni) Escherichia coli resistenti alle cefalosporine (produttori di ESBL) Enterococcus faecium resistenti alle penicilline 41

42 Uso prudente e razionale (definizione) Attitudine responsabile e razionale all uso degli antibiotici mirante a minimizzare gli effetti sulla selezione della resistenza batterica Uso prudente significa limitare l uso degli antibiotici, in particolare di quelli ad ampio spettro d azione Uso razionale si riferisce alla razionale amministrazione (somministrazione/uso) degli antibiotici, con il proposito di massimizzare l efficacia clinica e di minimizzare lo sviluppo della resistenza 42

43 Tipologie del trattamento antibiotico Terapia Trattamento mirato a curare un infezione batterica Profilassi Trattamento mirato a prevenire l insorgenza di un infezione batterica Metafilassi Trattamento mirato ad eradicare un infezione batterica in un gruppo di animali Uso auxinico (promotori della crescita) Trattamento mirato ad aumentare l accrescimento ponderale dell animale (oggi non più) 43

44 Terapia empirica Ipotizzare che il microrganismo potenzialmente in causa mantenga l originario profilo di sensibilità: farmaci di I livello Inefficacia clinica / colturali farmaci di II livello Ipotizzare che il microrganismo potenzialmente in causa sia portatore di resistenze acquisite farmaci di II livello Identificazione eziologica/ antibiogramma Eventuale passaggio a farmaci di I livello 44

45 Sensibilità del patogeno Gruppo Prevedibile Non-prevedibile* Gram+ Gram- Anaerobi Streptococcus (penicillina) Leptospira (penicillina) Pasteurella (penicillina) Campylobacter (eritromicina) Borrelia (doxycyclina) Ehrlichia (doxycyclina) Generalmente sensibili alla penicillina eccetto C. difficile (metronidazolo) *L antibiogramma è fortemente consigliato Staphylococcus Enterococcus Enterobacteria Proteus Pseudomonas 45

46 Localizzazione del patogeno L antibiotico deve penetrare nel sito d infezione. Le infezioni più problematiche sono le seguenti: Dermatite (lincosamidi, cefalosporine) Prostatite (sulfonamidici, chinoloni) Meningoencefalite (sulfonamidici, chinoloni) Batteri intracellulari (tetracicline) 46

47 Tossicità Antibiotici Effetti tossici Aminoglicosidi Nefrotossicità Ototossicità Cloramfenicolo Anemia aplastica Macrolidi Vomito e diarrea (a stomaco vuoto) Metronidazolo Tossicità SNC (elevato dosaggio) Chinoloni Danno alle cartilagini (giovani animali) Sulfonamidici Anemia (gatti) associati con Neutropenia (cane, terapia oltre 21 gg) trimetoprim Cheratocongiuntivite secca (cane) Poliartrite (eg. Doberman) 47

48 Costo dell antibiotico Gli antibiotici di nuova generazione sono generalmente più costosi di quelli di vecchia generazione Questo aspetto è particolarmente importante: Negli animali da reddito Negli animali da compagnia di grossa taglia Nei casi in cui si consiglia una terapia antibiotica di lunga durata 48

49 Facilità di somministrazione Generalmente la somministrazione orale è preferita sia negli animali da reddito che in quelli da compagnia Hanno scarsa praticità: a) Antibiotici che si somministrano per via parenterale (aminoglicosidi) b) Antibiotici che richiedono 3 somministrazioni giornaliere (penicillina ed eritromicina) 49

50 Uso prudente Necessità di linee guida appropriate per la diagnosi e la terapia delle malattie infettive Raccolta e diffusione di informazioni sulla frequenza di fenomeni di resistenza tra le varie specie batteriche Riduzione degli interventi profilattici che impiegano antimicrobici Sviluppo di strategie alternative di controllo delle malattie infettive PREVENZIONE DELL INSORGENZA DELL INFEZIONE = presupposto fondamentale 50

51 Uso prudente degli antibiotici Principi generali Prevenire l insorgenza dell infezione Gestione dell allevamento Dieta Vaccinazioni 51

52 Uso prudente degli antibiotici Principi generali Fare una diagnosi corretta e curare la causa primaria della malattia. Ad esempio la dermatite (causa principale di terapia antibiotica nel cane) è dovuta a fattori primari quali allegie, parassitosi, disfunzioni ormonali, etc. Il batterio (Staphylococcus intermedius) è generalmente un agente patogeno secondario 52

53 Uso prudente degli antibiotici Principi generali Evitare l uso degli antibiotici quando non è necessario Infezioni virali (e.g. respiratorie) Infezioni auto-limitanti Ferite superficiali Diarrea/vomito Bronchite da canile ( kennel cough ) 53

54 Uso prudente degli antibiotici Principi generali Limitare l uso di antibiotici ad ampio spettro sopratutto quelli che vengono utilizzati nel trattamento di infezioni causate da batteri multi-resistenti negli animali e/o nell uomo Fluorochinoloni Cefalosporine (Il loro uso dovrebbe essere limitato a casi nei quali l animale abbia un alto valore affettivo/economico e la sua vita sia in pericolo) 54

55 Uso prudente degli antibiotici Principi generali Limitare l uso empirico a casi nei quali la resistenza del patogeno sia prevedibile o le condizioni dell animale non permettono il ricorso all antibiogramma Il ricorso all antibiogramma aiuta a rivelare l emergenza di nuove forme di resistenza batterica ed a definire formulari efficaci per la terapia empirica 55

56 Uso prudente degli antibiotici Principi generali Evitare le combinazioni (associazioni estemporanee) antibiotiche, salvo alcune eccezioni: Sulfonamidici e trimetoprim: azione sinergica Gentamicina e penicillina: azione sinergica (in gravi infezioni negli animali da compagnia) Rifampicina ed eritromicina (nel trattamento delle infezioni da Rhodococcus equi nel cavallo) 56

57 Uso prudente degli antibiotici Principi generali Massimizzare l uso degli antibiotici ad uso topico Determinano alte concentrazioni antibiotiche capaci di uccidere ceppi resistenti Riducono l impatto sulla flora batterica intestinale Hanno minore importanza in medicina veterinaria, con l eccezione della mupirocina (decolonizzazione da MRSA) 57

58 Uso razionale degli antibiotici Principi generali Somministrare e prescrivere gli antibiotici usando il massimo dosaggio consentito dalle indicazioni ( shoot high ) Particolarmente importante nel caso dei fluorochinoloni (Mutation Prevention Concentration) 58

59 Uso razionale degli antibiotici Principi generali Spiegare al proprietario dell animale l importanza di somministrare l antibiotico: A regolari intervalli di somministrazione Per la durata indicata nella prescrizione Minimo 2 settimane oltre la risoluzione clinica delle lesioni in caso di pioderma profondo (minimo 4 settimane in totale) Fino a 6-8 settimane in caso di prostatite cronica 59

60 L importanza dell osservanza della posologia nella terapia antibiotica 60

61 Principali cause della terapia antibiotica nei piccoli animali La terapia antibiotica è più frequente (80%) nel cane che nel gatto (20%) La maggior parte degli antibiotici utilizzati nel cane è ascrivibile a: Dermatite Otite Infezioni dell apparato urinario 61

62 Percentuali di antibioticoresistenza nei principali patogeni del cane Antibiotico S. intermedius E. coli Proteus P. aeruginosa Ampicillina Amox/clav Cefalessina ND 100 Cefovicine ND Clindamicina Gentamicina ND Sulfonamidici Tetracicline Enrofloxacina Antibiotico di prima fascia/scelta (uso empirico) Antibiotici di seconda fascia/scelta (uso prudente) 62

63 Guida alla terapia antibiotica della dermatite nel cane Infezione Piodermite di superficie Piodermite superficiale (impetigine) Piodermite superficiale (follicolite primo episodio) Piodermite superficiale (follicolite ricorrente) Piodermite profonda Prima scelta (empirica) Nessuna terapia sistemica Seconda scelta (antibiogramma) Nessuna terapia antibiotica Clindamicina Sulfonamidici Acido fusidico Antibiogramma consigliato Antibiogramma consigliato Clindamicina Sulfonamidici Amoxicillina/clav Cefalessina Enrofloxacina 63

64 Guida alla terapia antibiotica dell otite nel cane (topica) Patogeno Prima scelta (empirica) Seconda scelta (antibiogramma) Gram+ cocchi Acido fusidico Aminoglicoside Fluorochinolone Gram- bacilli Pseudomonas Polymixina Aminoglycoside Polymixina Aminoglycoside Fluorochinolone Fluorochinolone 64

65 Guida alla terapia antibiotica delle infezioni del tratto urinario Infezione Citologia ph Patogeno Prima scelta (empirica) Cistite Cocchi Alto Staphylococcus Amoxicillina/clav Bacilli Alto Proteus Amoxicillina Cocchi Basso Enterococcus Amoxicillina Bacilli Basso E. coli Sulfonamidici (cane) Amoxicillina (gatto) Cistite ricorrente Coltura ed antibiogramma ph normale da 5.5 a 7 65

66 Grazie per l attenzione! 66