TRASTUZUMAB: trattamento adenocarcinoma metastatico dello stomaco e della giunzione gastro esofagea HER2+ (05/04/2011)

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1 TRASTUZUMAB: trattamento adenocarcinoma metastatico dello stomaco e della giunzione gastro esofagea HER2+ (05/04/2011) Specialità: HERCEPTIN(ROCHE) Forma farmaceutica: polvere per concentrato per soluzione per infusione; polvere liofilizzata di colore da bianco a giallo 150 mg - Prezzo: euro ATC: L01XC03 Categoria terapeutica: anticorpi monoclonali Fascia di rimborsabilità: H Indicazioni ministeriali: Herceptin in associazione a capecitabina o 5-fluorouracile e cisplatino è indicato nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma metastatico dello stomaco o della giunzione gastroesofagea Her2-positivo, che non siano stati precedentemente sottoposti a trattamento antitumorale per la malattia metastatica. Herceptin deve essere somministrato soltanto a pazienti con carcinoma gastrico metastatico i cui tumori presentano iperespressione di Her2, definito come IHC2+ e confermato da un risultato positivo alla FISH o IHC3+, come determinato mediante un test accurato e convalidato. [1] Stato registrativo: Registrazione EMEA data: data AIC: Nota Stato registrativo: Nota AIFA: Stato registrativo FDA: SI data: Tipo di scheda AIFA: Nazionale Link scheda AIFA: Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Allargamento indicazioni Commenti: Nello studio registrativo, trastuzumab ha dimostrato di aumentare la sopravvivenza e migliorare il controllo dei sintomi e la qualità della vita nel sottogruppo di pazienti con carcinoma HER2+. Nei criteri di eleggibilità previsti dalla scheda di monitoraggio AIFA è richiesta la determinazione di HER 2, che è ritenuta positiva se il campione di tessuto gastrico prelevato e sottoposto a test diagnostici dà un risultato del test di immunoistochimica (IHC) di almento 3+. Un risultato di IHC 2+ è considerato spurio e deve quindi essere confermato dalla positività del test FISH. In Veneto ci sono 2 centri che eseguono il test FISH (presso le Aziende Ospedaliere di Verona e Padova). La ditta aveva ipotizzato una popolazione target candidabile al trattamento con trastuzumab di pazienti all anno. Verranno monitorati i dati del Registro AIFA per verificare se tale ipotesi sia effettivamente rispettata. Caratteristiche del prodotto Trastuzumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato ricombinante contro il recettore 2 del fattore di crescita epiteliale umano (HER2). Studi sui tassi di positività di HER2 nel carcinoma gastrico rilevati attraverso immunoistochimica (IHC) e ibridazione in situ fluorescente (FISH) o cromogenica (CISH) hanno dimostrato che vi è un ampia variabilità di positività HER2 in un intervallo da 6,8 % a 34,0 % per l IHC e da 7,1 % a 42,6 % per la FISH.

2 Il legame di trastuzumab con HER2 inibisce la segnalazione ligando-indipendente di HER2 e impedisce il clivaggio proteolitico del suo dominio extracellulare, un meccanismo di attivazione di HER2. Conseguentemente, il trastuzumab ha dimostrato, sia in vitro che nell animale, di essere in grado di inibire la proliferazione delle cellule tumorali umane che iperesprimono HER2. Inoltre il trastuzumab è un potente mediatore della citotossicità anticorpo dipendente cellulo-mediata (ADCC). In vitro la ADCC mediata da trastuzumab ha dimostrato di essere esercitata in maniera preferenziale sulle cellule tumorali con iperespressione di HER2, rispetto alle cellule tumorali che non iperesprimono HER2. Trastuzumab deve essere utilizzato in associazione a capecitabina o 5-fluorouracile e cisplatino; la dose di carico iniziale consigliata è di 8 mg/kg per peso corporeo; la dose di mantenimento consigliata ad intervalli di tre settimane è di 6 mg/kg per peso corporeo con inizio tre settimane dopo la dose di carico. [1] Le raccomandazioni per la determinazione dello stato Her2 nel carcinoma gastrico evidenziano che ai fini della prescrizione di Trastuzumab la determinazione di HER 2 è ritenuta positiva se il campione di tessuto gastrico prelevato e sottoposto a test diagnostici sarà: IIC 3+ (immunoistochimica); IIC 2+ confermata da ISH positiva [2]. Il farmaco è sottoposto a monitoraggio AIFA ed i criteri di eleggibilità sono: -diagnosi di adenocarcinoma gastrico-giunzione gastroesogagea; -presenza di metastasi; -performance status (ECOG 0-2); -trattamento di prima linea; -Immunoistochimica "SI" e scelta Her2 +2 o Her2 +3; -Fish/Sish "positivo" e "non eseguito" solo se Her2 +3; -funzionalità cardiaca FEVs > 50 %. Inquadramento della patologia L adenocarcinoma metastatico dello stomaco rappresenta l 85% delle tipologie di carcinoma gastrico metastatico la cui incidenza rimane elevata in Giappone, Cina, Cile ed Irlanda; negli Stati Uniti, il tasso di mortalità è diminuito per la popolazione maschile (da 28 a 5,8 per ) e per quella femminile (da 27 a 2,8 per 100,000). L incidenza in Veneto negli anni è stata di 1152 casi annui (658 per i maschi e 494 per le femmine), e la mortalità di 696 casi nel 2007 [3]. Tra le cause principali dell insorgenza del cancro gastrico, sembra siano responsabili i batteri che convertono i nitrati suddivisi in : fonti esogene come alimenti contaminati e/o malconservati e la probabile presenza dell Helicobacter P. e tra le fonti endogene si riconosce la ridotta acidità gastrica, pregresse gastrectomie (15-20 anni di latenza), gastrite atrofica e/o anemia perniciosa ed il prolungato impiego di antagonisti dei recettori istaminici H2. La diagnosi si effettua con l esame radiologico con doppio mezzo di contrasto: l evidenza di una ridotta distensibilità dello stomaco può indicare infiltrazione carcinomatosa diffusa. La biopsia endoscopica e l esame citologico, rafforzano la diagnosi di malignità delle ulcere gastriche. La metastasi gastrica si presenta come: forma di tipo diffusa con infiltrazione cellulare e ispessimento della parete gastrica, presente nei giovani, che interessa tutto lo stomaco ed il cardias con prognosi grave; forma di tipo intestinale con lesioni ulcerate a livello dell antro e della piccola curvatura gastrica. La sintomatologia prevede: senso di pienezza post-prandiale, dolore, nausea e vomito (forme piloriche), disfagia e sazietà precoce (forme cardiali); si ha calo ponderale. La diffusione del tumore interessa fegato, pancreas e colon ed avviene attraverso il tessuto linfatico. [4] Linee guida di trattamento esistenti Sono pubblicate diverse linee guida di trattamento dell'adenocarcinoma gastrico che suggeriscono e raccomandano la somministrazione di Trastuzumab. Le più recenti come quelle internazionali del National Comprehensive Cancer Network (NCCN 2010 versione 2) [5] descrivono i risultati dello studio Toga evidenziando l'incremento della sopravvivenza ottenuta dall'infusione di Trastuzumab associato a chemioterapia standard in pazienti con iper-espressione Her2 affetti da adenocarcinoma gastrico e della giunzione gastro-esofagea (Livello di raccomandazione 2 A). Le linee guida Esmo 2010 [6] raccomandano (livello I B) l'impiego di Trastuzumab associato a cisplatino e fluorouracile in pazienti Her2 positivi con cancro gastrico. Una revisione della Cochrane pubblicata nel 2010 [7] ha valutato l'efficacia della chemioterapia verso la "best supportive care", delle associazioni verso le singole chemioterapie e dei diversi regimi di combinazione di farmaci chemioterapici nel cancro gastrico avanzato. La revisione specifica che le associazioni presentano un beneficio in termini di sopravvivenza rispetto al singolo chemioterapico, pur con un aumento di tossicità. Un beneficio maggiore è stato visto con il regime triplice che include 5- Fluorouracile, antracicline e cisplatino verso la duplice terapia. Viceversa il regime irinotecan e docetaxel non ha mostrato benefici in termini di sopravvivenza rispetto ai regimi che non contenevano rispettivamente irinotecan o docetaxel.

3 Gli autori concludono segnalando che trastuzumab dovrebbe essere aggiunto a fluoropirimidina e cisplatino per il trattamento di pazienti Her2 positivi con adenocarcinoma gastrico; nei pazienti con negatività all' Her2 è preferibile somministrare associazioni a due e tre farmaci come 5-Fluorouracile, cisplatino, con o senza antracicline, irinotecan o docetaxel. L'ultima pubblicazione delle linee guida italiane AIOM del 2009 [2] descrive i risultati dello studio Toga rilevando come la combinazione di Trastuzumab ad altri farmaci chemioterapici porti ad un incremento di sopravvivenza di circa tre mesi in soggetti con adenocarcinoma gastrico Her2 positivi. Non si esprime un livello di raccomandazione in quanto nell'anno 2009 il farmaco Trastuzumab non era ancora commercializzato e registrato in Italia. Trattamenti alternativi Trastuzumab è il primo trattamento target per il carcinoma gastrico metastatico o della giunzione gastroesofagea Her2 positivi, pertanto non ci sono ad oggi trattamenti alternativi, in quanto si tratta di una terapia aggiuntiva. La caratterizzazione biologica dei tumori gastroesofagei e dello stomaco attraverso l'iperespressione di HER2 è avvenuta di recente [2] e il Toga trial rappresenta il primo studio. Le linee guida AIOM riportano che i principali regimi chemioterapici nella malattia avanzata sono rappresentati da: 5-fluorouracile, i derivati del platino, e recentemente i taxani e l'irinotecan. Il trattamento con regime a tre farmaci come 5-Fluorouracile, antracicline e cisplatino è preferibile rispetto a quello a due come cisplatino o 5-fluorouracile e antraciclina (livello di evidenza 1) perchè si ha un miglioramento della sopravvivenza. I regimi contenenti irinotecan in combinazione con 5-fluorouracile possono essere un'alternativa valida all'associazione di 5-fluorouracile e cisplatino in virtù del favorevole profilo di tollerabilità, ma al momento mancano studi di confronto che evidenzino un vantaggio in termini di efficacia e tollerabilità rispetto all'associazione a tre farmaci [2]. Dati di efficacia L efficacia di Trastuzumab in associazione a capecitabina o 5-fluorouracile e cisplatino in pazienti affetti da adenocarcinoma gastrico metastatico o della giunzione gastro-esofagea HER 2 positivi, come trattamento di prima linea rispetto al solo trattamento chemioterapico, è stata descritta nello studio multicentrico di fase III randomizzato controllato e condotto in aperto (TOGA trial). Sono stati valutati per l'eleggibilità 3803 pazienti, di cui 810 pazienti presentavano la positività all'her2. Di questi rientravano nei criteri di inclusione 594 che sono stati randomizzati in due gruppi: -294 pazienti hanno ricevuto Trastuzumab in associazione a capecitabina e cisplatino (87 %) oppure Trastuzumab associato a 5-fluoro-uracile e cisplatino (13 %); -290 pazienti sono stati trattati con capecitabina e cisplatino (88 %) e il 12 % dei pazienti ha ricevuto 5- fluoro-uracile e cisplatino. L'end-point primario è stato: la sopravvivenza globale definita come tempo dalla randomizzazione fino alla morte per ogni causa. Gli end-points secondari sono stati: la sopravvivenza libera da malattia, il tempo di progressione, il tasso di risposta del tumore, la durata della risposta e la sicurezza. La valutazione del profilo cardiaco è stata fatta al baseline e per 12 settimane. I criteri di inclusione dei pazienti arruolati sono stati: presenza di adenocarcinoma gastrico metastatico o della giunzione gastro-esofagea con positività per HER 2 (indicante proliferazione cellulare e crescita tumorale); età > 18 anni; quadro clinico non operabile; adeguata funzione dell'organo, nessun trattamento chemioterapico precedente al momento della randomizzazione; ECOG PS 0, 1, 2 (eastern cooperative oncology group performance status ), tumore misurabile o non misurabile. I criteri di esclusione sono stati: ipertensione ( > 180 / > 100 mm Hg ), LVEF < 50 % al baseline ( frazione di eiezione ventricolare sinistra), ECOG PS > 2. La quasi totalità dei pazienti arruolati (circa 90%) presentava ECOG PS di 0-1; la chemioterapia veniva somministrata per infusione ogni 3 settimane. L'analisi è stata effettuata sulla popolazione MITT ossia tutti i pazienti randomizzati che avevano ricevuto almeno una dose di farmaco. L'overall survival mediana è stata di 13,8 vs 11,1 mesi (p=o,0046). Significativa è stata anche la differenza negli end point secondari: progression free survival mediana 6,7 vs 5,5 mesi (p=0.0004), Time To Progression 7,1 vs 5,6 mesi (p=0.0003), durata della risposta 6,9 vs 4,8 mesi (p<0,0001), Overall Response Rate 47 % vs 35% (p=0.0017). Un'analisi pianificata a priori ha strataificato i pazienti con elevata sovraespressione (IHC3+ / FISH+) verso bassa sovraespressione di Her2 mostrando una sopravvivenza complessiva più lunga nel gruppo con elevata sovraespressione. questo risultato è stato confermato da un'ulteriore analisi post-hoc della popolazione (IHC2+ / FISH+ o ICH3+) in cui la differenza osservata è stata di 16 mesi verso 11,8 mesi.

4 Gli sperimentatori concludono che Trastuzumab in associazione a capecitabine / 5-fluorouracile e cisplatino, può rappresentare per il paziente con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea e iper-espressione HER 2 un opzione terapeutica innovativa che induce l allungamento della sopravvivenza di circa tre mesi. [8] Tabella Studio Toga. REFERENZA DISEGNO E FASE PAZIENTI E TRATTAMENTO MISURE DI ESITO RISULTATI PRINCIPALI JADAD SCORE^ 594 pazienti fase III Pazienti suddivisi in due gruppi: 294 paz. vs 290 paz. 1 Jue Bang Y et al Vol 376 Lancet, august 2010 open label randomizzato controllato multicentrico Trastuzumab (8 mg / Kg 1 ciclo e 6 mg / Kg cicli successivi) + capecitabina (1000 mg / m 2 ) / 5- fluorouracile (800 mg / m 2 ) + cisplatino (80 mg / m 2 ) vs 1 OS* OS: 13,8 vs 11,1 ( HR 0,74 IC 95 %: 0,60-0,91 p: 0,0046) 3 analisi mitt capecitabina / 5-fluorouracile + cisplatino (stessi dosaggi) * OS: overall survival, mitt: modified intention to treat ^ Scala Jadad: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. Dati di sicurezza Gli eventi avversi sono stati simili tra i due gruppi di pazienti randomizzati con nessuna differenza significativa. Nausea, vomito, neutropenia e anoressia sono stati gli eventi avversi più frequenti. Non si sono osservate differenze neppure negli eventi di grado 3 o 4 ad eccezione della diarrea con un 9% verso 4% nel gruppo non trattato con Trastuzumab. La percentuale di pazienti che ha riportato eventi avversi seri tra i due gruppi è stata: 32 % nel gruppo trattato con Trastuzumab rispetto al 28 % del gruppo di confronto. La mortalità correlata al trattamento è stata diel 3 % vs 1%. Nessuna differenza per la funzionalità cardiaca LVEF ( 6 % per i due gruppi ). Il numero di pazienti con disfunzione cardiaca (LVEF <50%) è stato basso : 5% verso l'1% del gruppo non trattato con Trastuzumab. [8] Nel report Emea si riporta che l'1% dei pazienti non ha ricevuto il Trastuzumab rispetto al 4,6 % dei pazienti trattati perchè avevano un valore di LVEF <50% (secondo i criteri di esclusione della randomizzazione). Nella scheda di monitoraggio AIFA il valore LVEF è un criterio di eleggibilità per la somministrazione del farmaco.[10] Indicazione studi in corso Gli studi attualmente in corso nei pazienti con adenocarcinoma gastrico, di fase III e IV, e descritti nel registro americano [9] sono due: uno multicentrico non controllato condotto in singolo braccio che associa trastuzumab a chemioterapia standard in pazienti HER2 positivi con adenocarcinoma gastrico metastatico; uno studio osservazionale prospettico. Nel sito dell' Aifa non sono riportati studi in corso con Trastuzumab per la neoplasia gastrica. [10]. Altri report HTA Trastuzumab in associazione a cisplatino e capecitabina o 5 fluorouracile è raccomandato dal NICE [11], come opzione terapeutica nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea mai trattati con chemioterapia e con iperesperessione di Her2 definito dal punteggio ICH3 positivo. La commissione del Nice ritiene che il rapporto incrementale ICER tra 45, 000 e 50,000 sia appropriato per QALY guadagnato.

5 Il sistema sanitario scozzese [12] non raccomanda l'impiego di trastuzumab in associazione a cisplatino e capecitabina o 5 fluorouracile in pazienti con adenocarcinoma gastrico Her2 positivi, in quanto la ditta non ha giustificato sufficientemente i costi di trattamento in relazione ai benefici clinici. Analisi economiche Non esistono studi pubblicati di farmacoeconomia [13]. La ditta sta sviluppando un'analisi di costoefficacia con prospettiva del sistema sanitario nazionale italiano, e con la collaborazione di sette centri italiani, utilizzando l'adattamento italiano del modello di Markov in cui si utilizzeranno i dati di efficacia dello studio clinico Toga. I dati sembrano positivi ma ad oggi non sono valutabili. Popolazione target La ditta presenta le seguenti stime: -incidenza di tumore gastrico stimata: 898 casi all'anno in Veneto nel 2008 [14]; -539 pazienti (60%) diagnosticati con carcinoma gastrico metastatico [2]; -377 paienti (70%) con carcinoma gastrico metastatico eleggibili al trattamento chemioterapico [16]; -189 pazienti (50%) sottoposti a test HER2 con carcinoma gastrico metastatico eleggibili al trattamento chemioterapico [16]; -30 pazienti (16%) IHC 2+ / FISH+ o SISH+ e IHC3+ [8]; -24 pazienti (80%) IHC 2+ / FISH+ o SISH+ e IHC3+ eleggibili a trattamento con Trastuzumab (performance status non ridotto) [8]; -17 pazienti (69%) IHC 2+ / FISH+ o SISH+ e IHC3+ eleggibili a trattamento con Trastuzumab (penetrazione mercato ditta). La ditta stima un'incidenza di tumore gastrico in diminuizione per i prossimi 5 anni di circa -1,4 % per anno [15] riportando i seguenti valori: 2010: 872; 2011: 860; 2012: 848; 2013: 836; 2014: 824. Uvef ha verificato in banche dati dei registri tumori, regionali e nazionali, quanto segue: - il registro tumori del Veneto riporta un'incidenza di 1152 casi annui stimati a partire dai tassi di incidenza specifici per età e per sesso relativi agli anni [3]; E' stata quindi ricalcolata la popolazione eleggibile al trattamento con trastuzumab considerando l'incidenza annua di 1152 e che siano sottoposti a test Her2 il 100% dei pazienti e senza considerare la percentuale di penetrazione del mercato indicata dalla ditta, stimando un numero massimo di trattati nella Regione: -691 (60 %) pazienti diagnosticati con carcinoma gastrico metastatico [2] -483 (70%) pazienti con carcinoma gastrico metastatico eleggibili al trattamento chemioterapico; -483 (100%) sottoposti a test HER2 con carcinoma gastrico metastatico eleggibili al trattamento chemioterapico -77 (16%) IHC 2+ / FISH+ o SISH+ e IHC3+ [8]; -61(80%) IHC 2+ / FISH+ o SISH+ e IHC3+ eleggibili a trattamento con Trastuzumab (performance status non ridotto) [8]. La popolazione eleggibile al trattamento con Trastuzumab in base alle richieste dei clinici oncologi del Veneto è stimata attorno al valore di pazienti annui. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc) Tabella dei costi annui ospedalieri di trattamento chemioterapico per paziente con carcinoma gastrico metastatico. La tabella mostra i costi ospedalieri annui per trattamento e per paziente Her2 positivo ed "Her2 negativo" (in qust'ultimo caso ci sono diverse associazioni di farmaci riconosciute dalle linee guida italiane AIOM [2] e si presenta quella con Docetaxel + 5-Fluorouracile + Cisplatino). Il costo di trattamento annuo e per paziente, stimato dalla ditta, in base alla popolazione eleggibile in Veneto è di ,5 (Trastuzumab + Capecitabina + Cisplatino); ,5 (Trastuzumab + Fluorouracile + Cisplatino). La ditta calcola i costi considerando i milligrammi di farmaco calcolati su un peso medio di 65 Kg o di una superificie corporea media di 1,7 m 2. Aifa ha definito per il Trastuzumab nel carcinoma gastrico metastatico il payment by result [15] ovvero il rimborso da parte della ditta dei primi tre cicli di terapia in caso di insuccesso terapeutico o di interruzione definitiva della terapia. I costi sono stati calcolati da Uvef considerando un peso medio di 70 Kg ed una superficie corporea media di 1,8 m 2 TRATTAMENTO Trastuzumab 150 mg + Capecitabina 500 mg + Cisplatino 50 mg / 100 ml COSTO OSPEDALIERO ANNO / PAZIENTE ( ) 17066,00 531,00 Spreco di farmaco ( ) Note Durata trattamento: 9 cicli

6 Trastuzumab 150 mg + Fluorouracile 500 mg / 10 ml + Cisplatino 50 mg / 100 ml Docetaxel T 80 mg + Cisplatino T 50 mg / 100 ml + 5-Fluorouracile 500 mg / 10 ml 15491,00 271, ,00 * 96,00 * Costo ospedaliero annuo riferito a paziente "Her 2 negativo". Prezzo di cessione ospedaliera fornito dalle ditte (aggiornato a 2011). [8] Durata trattamento: 9 cicli [8] Durata trattamento: 6 cicli [17] Ipotesi di Budget Impact La ditta stima, per la popolazione eleggibile del Veneto (17 pazienti), un costo per il primo anno di trattamento di ,00 (costo ospedaliero annuo per paziente è di ,50 ) con il trattamento a base di Trastuzumab + Capecitabina + Cisplatino oppure di ,00 (costo ospedaliero annuo per paziente è di ,50 ) se si considera l'associazione di Trastuzumab + Fluorouracile + Cisplatino. L'analisi presentata dalla ditta è riferita al solo costo dei farmaci di associazione per il trattamento del carcinoma gastrico metastatico Her2+ con la prospettiva del terzo pagante e si evidenzia anche l'accordo "payment by results" con il sistema sanitario nazionale italiano che prevede la rimborsabilità da parte della ditta dei primi tre cicli di trattamento in caso di fallimento terapeutico o di abbandono della terapia. Considerata la popolazione massima eleggibile stimata da Uvef di 61 pazienti, il costo complessivo diventa di: ,00 (Trastuzumab 150 mg + Capecitabina 500 mg + Cisplatino 50 mg / 100 ml); ,00 (Trastuzumab 150 mg + Fluorouracile 500 mg / 10 ml + Cisplatino 50 mg / 100 ml ) Bibliografia 1) Riassunto caratteristiche prodotto 2) (accesso febbraio 2011) 3) (accesso marzo 2011) 4) Harrison-Med. Interna ) (accesso febbraio 2011) 6) Annals of Oncology 21 (supp.5):v50-v54, ) Wagner Ad et al Chemiterapy for advaced gastric cancer (2010 issue 3) Cochrane 8) Yung jue Bang et al The Lancet vol 376 august ) (accesso febbraio 2011) 10) 11) Guidance TA 208 (accesso febbraio 2011) 12) (accesso febbraio 2011) 13) (accesso marzo 2011) 14) (accesso marzo 2011) 15) dossier ditta Roche 16) Ricerche di mercato "Oncotre" dati IMS sul trattamento di patologie oncologiche in ospedale. 17) Van Cutsen E. et al J clin Oncol 2006; 24: SINTESI Caratteristiche del prodotto Trastuzumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato ricombinante contro il recettore 2 del fattore di crescita epiteliale umano (HER2). Studi sui tassi di positività di HER2 nel carcinoma gastrico rilevati attraverso immunoistochimica (IHC) e ibridazione in situ fluorescente (FISH) o cromogenica (CISH) hanno dimostrato che vi è un ampia variabilità di positività HER2 in un intervallo da 6,8 % a 34,0 % per l IHC e da 7,1 % a 42,6 % per la FISH. Trastuzumab deve essere utilizzato in associazione a capecitabina o 5-fluorouracile e cisplatino; la dose di carico iniziale consigliata è di 8 mg/kg per peso corporeo; la dose di mantenimento consigliata ad intervalli di tre settimane è di 6 mg/kg per peso corporeo con inizio tre settimane dopo la dose di carico.

7 Inquadramento della patologia L adenocarcinoma metastatico dello stomaco rappresenta l 85% delle tipologie di carcinoma gastrico metastatico la cui incidenza rimane elevata in Giappone, Cina, Cile ed Irlanda; negli Stati Uniti, il tasso di mortalità è diminuito per la popolazione maschile (da 28 a 5,8 per ) e per quella femminile (da 27 a 2,8 per 100,000). L incidenza in Veneto negli anni è stata di 1152 casi annui (658 per i maschi e 494 per le femmine), e la mortalità di 696 casi nel Linee guida di trattamento esistenti Sono pubblicate diverse linee guida di trattamento dell'adenocarcinoma gastrico che suggeriscono e raccomandano la somministrazione di Trastuzumab. Le più recenti come quelle del NCCN evidenziano l'incremento della sopravvivenza ottenuta dall'infusione di Trastuzumab associato a chemioterapia standard in pazienti con iper-espressione Her2 affetti da adenocarcinoma gastrico e della giunzione gastro-esofagea (Livello di raccomandazione 2 A). Le linee guida Esmo 2010 raccomandano (livello I B) l'impiego di Trastuzumab associato a cisplatino e fluorouracile in pazienti Her2 positivi con cancro gastrico. L'ultima pubblicazione delle linee guida italiane AIOM del 2009 evidenzia come la combinazione di Trastuzumab ad altri farmaci chemioterapici porti ad un incremento di sopravvivenza di circa tre mesi in soggetti con adenocarcinoma gastrico Her2 positivi. Non si esprime un livello di raccomandazione in quanto nell'anno 2009 il farmaco Trastuzumab non era ancora commercializzato e registrato in Italia. Trattamenti alternativi Trastuzumab è il primo trattamento target per il carcinoma gastrico metastatico o della giunzione gastroesofagea Her2 positivi, pertanto non ci sono ad oggi trattamenti alternativi, in quanto si tratta di una terapia aggiuntiva. Le linee guida AIOM riportano che i principali regimi chemioterapici nella malattia avanzata sono rappresentati da: 5-fluorouracile, i derivati del platino, e recentemente i taxani e l'irinotecan. Il trattamento con regime a tre farmaci come 5-Fluorouracile, antracicline e cisplatino è preferibile rispetto a quello a due come cisplatino o 5-fluorouracile e antraciclina (livello di evidenza 1) perchè si ha un miglioramento della sopravvivenza. Dati di efficacia L efficacia di Trastuzumab in associazione a capecitabina o 5-fluorouracile e cisplatino in pazienti affetti da adenocarcinoma gastrico metastatico o della giunzione gastro-esofagea HER 2 positivi, come trattamento di prima linea rispetto al solo trattamento chemioterapico, è stata descritta nello studio multicentrico di fase III randomizzato controllato e condotto in aperto (TOGA trial). Sono stati randomizzati 594 pazienti a ricevere trastuzumab in associazione a capecitabina e cisplatino (oppure Trastuzumab associato a 5-fluoro-uracile e cisplatin, mentre il braccio di controllo era rappresentato dalle associazioni di capecitabina e cisplatino (88 %) o 5-fluoro-uracile e cisplatino. L'overall survival mediana è stata di 13,8 vs 11,1 mesi (p=o,0046). Significativa è stata anche la differenza negli end point secondari: progression free survival mediana 6,7 vs 5,5 mesi (p=0.0004). Un'analisi pianificata a priori ha strataificato i pazienti con elevata sovraespressione (IHC3+ / FISH+) verso bassa sovraespressione di Her2 mostrando una sopravvivenza complessiva più lunga nel gruppo con elevata sovraespressione. questo risultato è stato confermato da un'ulteriore analisi post-hoc della popolazione (IHC2+ / FISH+ o ICH3+) in cui la differenza osservata è stata di 16 mesi verso 11,8 mesi. Dati di sicurezza Gli eventi avversi sono stati simili tra i due gruppi di pazienti randomizzati con nessuna differenza significativa. Nausea, vomito, neutropenia e anoressia sono stati gli eventi avversi più frequenti. Non si sono osservate differenze neppure negli eventi di grado 3 o 4 ad eccezione della diarrea con un 9% verso 4% nel gruppo non trattato con Trastuzumab. La percentuale di pazienti che ha riportato eventi avversi seri tra i due gruppi è stata: 32 % nel gruppo trattato con Trastuzumab rispetto al 28 % del gruppo di confronto. Nel report Emea si riporta che l'1% dei pazienti non ha ricevuto il Trastuzumab rispetto al 4,6 % dei pazienti trattati perchè avevano un valore di LVEF <50% (secondo i criteri di esclusione della randomizzazione). Nella scheda di monitoraggio AIFA il valore LVEF è un criterio di eleggibilità per la somministrazione del farmaco.

8 Altri report HTA Trastuzumab in associazione a cisplatino e capecitabina o 5 fluorouracile è raccomandato dal NICE, come opzione terapeutica nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea mai trattati con chemioterapia e con iperesperessione di Her2 definito dal punteggio ICH3 positivo. Il sistema sanitario scozzese non raccomanda l'impiego di trastuzumab in associazione a cisplatino e capecitabina o 5 fluorouracile in pazienti con adenocarcinoma gastrico Her2 positivi, in quanto la ditta non ha giustificato sufficientemente i costi di trattamento in relazione ai benefici clinici. Popolazione target Partendo da un tasso di incidenza di 898 casi di tumore gastrico in Veneto nell'anno 2008, la ditta, applicando le percentuali di pazienti con carcinoma metastatico (60% del totale) eleggibili al trattamento con chemioterapici (70% dei casi di tumore gastrico metastatico) e positivi al test HER2 (50% che si sottopongono ai test e di questi il 16% con risultato positivo) e con un performance status adeguato (80% degli HER2+) fa una stima di 24 pazienti candidabili al trattamento con il farmaco. Ipotizzando una penetrazione del mercato del 69%, i pazienti candidabili al trattamento con trastuzumab, secondo l'ipotesi della ditta, sono 17. Uvef ha verificato in banche dati dei registri tumori, in cui viene riportata un'incidenza di 1152 casi annui. E' stata quindi ricalcolata la popolazione eleggibile al trattamento con trastuzumab considerando che siano sottoposti a test Her2 il 100% dei pazienti e senza considerare la percentuale di penetrazione del mercato indicata dalla ditta, stimando un numero massimo di trattati nella Regione di pazienti annui. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc) ll costo di trattamento annuo per paziente è di (Trastuzumab + Capecitabina + Cisplatino); ,5 (Trastuzumab + Fluorouracile + Cisplatino). Aifa ha definito per il Trastuzumab nel carcinoma gastrico metastatico il payment by result [15] ovvero il rimborso da parte della ditta dei primi tre cicli di terapia in caso di insuccesso terapeutico o di interruzione definitiva della terapia. La ditta stima, per la popolazione eleggibile del Veneto (17 pazienti), un costo per il primo anno di trattamento di ,00 (costo ospedaliero annuo per paziente è di ,50 ) con il trattamento a base di Trastuzumab + Capecitabina + Cisplatino oppure di ,00 (costo ospedaliero annuo per paziente è di ,50 ) se si considera l'associazione di Trastuzumab + Fluorouracile + Cisplatino. L'analisi presentata dalla ditta è riferita al solo costo dei farmaci di associazione per il trattamento del carcinoma gastrico metastatico Her2+ con la prospettiva del terzo pagante e si evidenzia anche l'accordo "payment by results" con il sistema sanitario nazionale italiano che prevede la rimborsabilità da parte della ditta dei primi tre cicli di trattamento in caso di fallimento terapeutico o di abbandono della terapia. Considerata la popolazione massima eleggibile stimata da Uvef di 61 pazienti, il costo complessivo diventa di: ,00 (Trastuzumab 150 mg + Capecitabina 500 mg + Cisplatino 50 mg / 100 ml); ,00 (Trastuzumab 150 mg + Fluorouracile 500 mg / 10 ml + Cisplatino 50 mg / 100 ml )