Editoriali. Endocrinoterapia neoadiuvante nel carcinoma della mammella localmente avanzato

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1 Editoriali Vol. 99, N. 1, Gennaio 2008 Pagg Endocrinoterapia neoadiuvante nel carcinoma della mammella localmente avanzato Gian Paolo Spinelli 1, Federica Tomao 2, Evelina Miele 3, Giulia Pasciuti 3, Michelangelo Russillo 3, Silverio Tomao 1 Riassunto. I beneficî clinici della terapia endocrina in pazienti affette da carcinoma della mammella ormono-responsivo, sono oramai noti. La possibilità dell utilizzo di una terapia endocrina con finalità citoriduttive, prima di un intervento chirurgico, in pazienti affette da carcinoma della mammella localmente avanzato, rappresenta argomento di grande interesse clinico. Il trattamento quinquennale con tamoxifene ha rappresentato, per anni, il gold standard della terapia adiuvante. Studi clinici hanno dimostrato come la somministrazione per alcuni mesi di inibitori dell aromatasi, in donne con carcinoma mammario di dimensioni maggiori di 3 cm e con recettori estrogenici positivi (ER+), sia in grado di determinare riduzioni del volume tumorale superiori a quelle ottenibili con tamoxifene, consentendo, nella gran parte dei casi, il ricorso ad una terapia chirurgica conservativa. Parole chiave. Carcinoma della mammella localmente avanzato, inibitori dell aromatasi, terapia neoadiuvante, tamoxifene. Summary. Aromatase inhibitors in advanced breast cancer. Benefits from hormonal therapy in patients with hormon-sensitive breast cancers are widely and well known. A great challenge for clinicians is represented by the possibility to use citoreductive primary hormonal therapy in patients with locally advanced breast carcinoma. Five-year treatment with tamoxifen has been for long time the gold standard in adjuvant settings. In post-menopausal women affected by breast cancer larger than 3 cm and expressing estrogen receptors (ER+), clinical trials have shown that few months treatment with aromatase inhibitors can downsizing tumors. This citoreduction is greater than the one obtained with tamoxifen and it makes conservative surgery possible in most part of cases. Key words. Aromatase inhibitors, locally advanced breast cancer, neoadjuvant therapy, tamoxifen. Introduzione Nonostante i progressi ottenuti nella diagnosi precoce del cancro della mammella, il carcinoma mammario localmente avanzato (stadio III) si presenta a tutt oggi con un incidenza del 70% su casistiche mondiali. Oggi, però, la terapia neoadiuvante permette di ridurre il diametro del tumore in una percentuale di casi che, utilizzando la chemioterapia, può raggiungere l 80-90% 1. Di conseguenza, una percentuale significativa delle pazienti che, alla diagnosi presentino un diametro tumorale elevato o un rapporto tumore/mammella sfavorevole, e siano quindi candidate alla mastectomia, può diventare elettiva per la chirurgia conservativa 2. Un ulteriore obiettivo sarebbe quello di interferire precocemente con la proliferazione di eventuali micrometastasi già presenti al momento della diagnosi. Al contrario, la terapia neoadiuvante rimane controindicata in alcuni gruppi di pazienti che presentino tumori multipli o che rispondano molto lentamente al trattamento. Dal punto di vista istologico, i tumori che non possono essere trattati con terapia neoadiuvante sono rappresentati dai carcinomi lobulari infiltranti e dal carcinoma mucinoso invasivo. 1 Dipartimento di Medicina Sperimentale, Università La Sapienza Polo Pontino, Roma; 2 Dipartimento Scienze Ginecologiche, Perinatologia e Puericoltura; 3 Dipartimento di Medicina Sperimentale, Università La Sapienza, Roma. Pervenuto il 31 maggio 2007.

2 G.P. Spinelli et al.: Endocrinoterapia neoadiuvante nel carcinoma della mammella localmente avanzato 35 Infatti i carcinomi lobulari infiltranti hanno dei margini tumorali mal definiti e ciò rende difficile giudicare l estensione del tumore e i cambiamenti di volume che si presentano in corso di terapia, mentre il carcinoma mucinoso invasivo risponde molto lentamente per la presenza dei depositi mucinosi intratumorali. Tuttavia, nonostante l elevata percentuale terapeutiche che hanno consentito di effettuare un intervento chirurgico conservativo, la sopravvivenza libera da malattia e quella globale non è mutata rispetto al trattamento chemioterapico post-operatorio. La terapia neoadiuvante trova indicazione nel trattamento della malattia localmente avanzata. In particolare, l endocrinoterapia risulta indicata come trattamento primario in donne anziane affette da tumori mammari ER+ e con evidenza strumentale e clinica di malattia localmente avanzata 3. L indicazione all ormono-terapia neoadiuvante, in sostituzione del trattamento chemioterapico neoadiuvante, può essere giustificata oltre che dall età, dallo stato recettoriale e dal performace status, dal fatto che le pazienti stiano ricevendo un trattamento sistemico che, in adiuvante, è più efficace del trattamento chemioterapico nel fornire una protezione a lungo termine dalla ripresa della malattia 4. Terapia endocrina neoadiuvante La terapia endocrina neoadiuvante sta diventando una alternativa terapeutica ottimale rispetto alla chemioterapia primaria, soprattutto per il trattamento dei tumori ER+ in pazienti in postmenopausa che non tollerino la tossicità dei farmaci antiblastici 5. I trial clinici riguardanti l uso di trattamento endocrino neoadiuvante, infatti, hanno dimostrato una riduzione del volume tumorale dopo 3-4 mesi di terapia. Studi clinici condotti in donne in età post-menopausale con tumori di grandi dimensioni, hanno evidenziato come l uso degli inibitori dell aromatasi comporti percentuali di regressione clinica simili, se non superiori, a quelle ottenute con tamoxifene 6,7. In particolare, lo studio P024 6, condotto in donne in postmenopausa (età media 67 anni) con tumori mammari non operabili e con recettori estrogenici (ER) e progestinici (PgR) positivi, ha mostrato un maggior tasso cliniche (55% vs 36%) tra le pazienti trattate con letrozolo rispetto a quelle trattate con tamoxifene. Inoltre, in questo stesso trial clinico è stato valutato come una maggiore percentuale di pazienti trattate con letrozolo abbia potuto ricevere un intervento di tipo conservativo (45 verso 35%) rispetto al gruppo di pazienti trattate con tamoxifene (tabella 1). Tabella 1. Obiettivi primari e secondari valutati nel trial clinico P024 che confrontava 4 mesi di terapia neoadiuvante con letrozolo. Obiettivi Primari Dall analisi dei dati della letteratura è stato possibile concludere che la maggiore efficacia del letrozolo rispetto al tamoxifene in neoadiuvante sia legata all iperespressione dell epidermal growth factor receptor, di HER2 e di ER/PgR o di entrambi i recettori 8. In particolare in uno studio clinico di fase III condotto nell Università di Edinburgo, che confrontava l efficacia terapeutica del letrozolo rispetto al tamoxifene in 337 pazienti con ER e PgR positivi ineleggibili ad un trattamento chirurgico conservativo, si è avuta conferma del fatto che l iperespressione di ER e PgR è legata ad una maggiore efficacia terapeutica del letrozolo rispetto al tamoxifene (tabella 2) 8. Ulteriori studi sono stati disegnati per valutare la relazione tra la risposta clinica al letrozolo e al tamoxifene in pazienti con espressione di HER1 ed HER2 (tabelle 3 e 4). I risultati confermano la superiore efficacia del letrozolo nel trattamento in neoadiuvante, indipendentemente dall iperespressione di HER2 9,10. Tabella 2. Efficacia terapeutica del letrozolo relativa allo stato recettoriale. Farmaco (n = 154) (%) Stato recettoriale (n = 170) (%) Risposta clinica <0.001 Completa 10 4 Parziale Secondari Risposta ecografica Risposta mammografica Chirurgia conservativa < Tasso di risposta(%) ER+ 60 0,005 ER 19 PgR+ 63 0,018 PgR 41 ER+ 40 0,031 ER 11 PgR+ 43 0,076 PgR 28 P P

3 36 Recenti Progressi in Medicina, 99, 1, 2008 Tabella 3. Comparazione tra le risposte al trattamento con letrozolo e tamoxifene in tumori HER2 FISH-positivi. Categoria di risposta % Clinica Ecografia Mammografia % Tabella 4. Comparazione tra le risposte al trattamento con letrozolo e tamoxifene in tumori HER2 FISH-negativi. Categoria di risposta % Clinica Ecografia Mammografia % Tra i trial clinici di fase III che hanno invece confrontato l attività terapeutica dell anastrozolo è da ricordare lo studio IMPACT che randomizzava un totale di 330 pazienti con un tumore localmente avanzato (T2-T3, N0-N2, Mo) ER+ e PgR+ provenienti dalla Germania e dalla Gran Bretagna. In questo studio è stato valutato come una terapia della durata di 3 mesi con anastrozolo (1mg/die) rende eleggibile ad una chirurgia conservativa una percentuale maggiore di donne rispetto a quelle trattate con tamoxifene (20mg/die) e mostra quindi la superiorità terapeutica dell anastrozolo in neoadiuvante (44% vs 31%) 11. Questi dati sono stati ulteriormente confermati dallo studio PROACT eseguito con la collaborazione di Centri europei ed americani. Anche in questo progetto è stata messa a confronto la risposta clinica derivante dall uso dell anastrozolo vs il tamoxifene, dimostrandone la superiorità terapeutica 12. Si può dunque affermare che, sebbene il tamoxifene per anni abbia rappresentato il trattamento standard per pazienti con recettori estrogenici positivi, l uso degli inibitori dell aromatasi costituisce, sulla base dei risultati degli studi clinici condotti, una migliore alternativa in terapia neoadiuvante (tabella 5) 13. Tabella 5. Comparazione degli inibitori dell aromatasi e tamoxifene in terapia neoadiuvante. Risultati Studio Disegno Pazienti AI P Autori P024 IMPACT PROACT Exemestane per 4 mesi Anastrozolo vs combinazione per 12 settimane Anastrozolo Exemestane per 3 mesi 337 donne ER+ e/o PgR+ 330 donne ER+ e/o PgR+ 314 donne ER+ e/o PgR+, solo terapia ormonale 151 donne in postmenopausa ER+ CR 55% CR 36% < Eirmann et al 6 CR 37% BCS 44% RR 36.2% BCS 43% RR 76% BCS 37% CR 36% BCS 31% RR 26.5% BCS 31% RR 40% BCS 20% AI = Inibitore aromatasi, BCS = Chirurgia conservativa, CR = Risposta clinica, RR = Tasso di risposta = 0.87 = 0.23 = 0.07 = 0.04 = 0.05 = 0.05 Smith et al 11 Cataliotti et al 12 Semiglazov et al 16

4 G.P. Spinelli et al.: Endocrinoterapia neoadiuvante nel carcinoma della mammella localmente avanzato 37 Selezione delle pazienti Vi è evidenza sperimentale che il grado di espressione di ER sia direttamente correlato con l estensione e l incidenza della risposta tumorale 8. Per tale motivo le uniche pazienti candidate alla terapia neoadiuvante dovrebbero essere quelle con una elevata espressione di ER, siano esse in premenopausa che in postmenopausa. Valutazione della risposta clinica Il problema che il clinico più spesso si trova ad affrontare è quello della valutazione obiettiva della risposta clinica. Diverse metodiche diagnostiche possono essere utilizzate a tale scopo: ad esempio l ecografia, la mammografia la risonanza magnetica e la PET. Studi comparativi al riguardo hanno però dimostrato che la riduzione del volume tumorale può essere più accuratamente valutata con l esame ecografico. La Risonanza Magnetica mammaria e la PET sono invece oggi utilizzate soprattutto per interpretare una precoce riduzione del flusso di sangue nel contesto del tumore, che può rappresentare un segnale di iniziale risposta. L Organizzazione Mondiale della Sanità ha fornito le linee guida per valutare una risposta clinica parziale ribadendo che per poter parlare di risposta clinica parziale è indispensabile avere una riduzione del volume tumorale pari al 50% e che non risulta necessario che tale riduzione si mantenga oltre un mese. Endocrinoterapia e multifocalità Diversamente dalla chemioterapia neoadiuvante, l endocrinoterapia rende possibile una escissione tumorale completa anche in presenza di multifocalità. Ciò è dovuto al fatto che l endocrinoterapia tende a diminuire concentricamente il volume tumorale, mentre la chemioterapia tende a ridurre la cellularità del tumore, ma non le sue dimensioni. Pertanto i tumori multifocali e quindi inoperabili tendono spesso a rimanere tali in corso di chemioterapia neoadiuvante. Tasso di recidiva dopo terapia neoadiuvante Diversi studi hanno valutato il tasso di recidiva conseguente alla terapia neoadiuvante e in alcuni casi quello conseguente alla radioterapia. Veronesi et al. hanno valutato 12 casi di recidiva in 203 pazienti ( 5% di incidenza) con un follow-up medio di 3 anni dopo chemioterapia primaria e radioterapia locale rispetto ad un tasso di recidiva pari al 22% in pazienti trattate con mastectomia radicale 14. In un altro studio, il tasso di recidiva risulta essere uguale tra pazienti trattate con chemio-endocrinoterapia preoperatoria e coloro che ricevono solo terapia adiuvante (3,5% e 2,7% rispettivamente a 48 mesi di follow-up) 15. Al contrario, non vi sono dati riguardanti la recidiva locale dopo chirurgia conservativa in un largo numero di pazienti trattate con endocrinoterapia primaria. La tabella 6 mostra il tasso di recidiva locale in un gran numero di pazienti trattate con endocrinoterapia: con una distinzione tra l utilizzo della chirurgia da sola e la chirurgia seguìta da radioterapia dopo trattamento endocrino neoadiuvante. Infatti, mentre il tasso di recidiva tra le pazienti trattate con sola chirurgia è del 12%, una sola recidiva è stata valutata tra le pazienti trattate con chirurgia seguìta da radioterapia. Tabella 6. Tasso di recidiva locale dopo endocrinoterapia neoadiuvante seguita da chirurgia con o senza radioterapia. Farmaco pazienti senza RT recidivanti con RT recidivanti Anastrozolo Exemestane Totale RT = radioterapia Conclusioni In accordo con la letteratura, l ormonoterapia neoadiuvante, vista l efficacia e la buona tollerabilità, rappresenta il trattamento di prima scelta in donne anziane con neoplasie mammarie inoperabili, recettori ormonali positivi e controindicazioni mediche al trattamento chemioterapico. Nella scelta dell uso del farmaco, gli inibitori dell aromatasi di ultima generazione risultano più efficaci del tamoxifene in termini di risposta completa e parziale per la prospettiva di un intervento chirurgico conservativo. Bibliografia 1. Waljee JF, Newman LA. Neoadiuvant systemic therapy and the surgical management of breast cancer. Surg Clin North Am 2007; 87: Hanrahan EO, Hennessy BT, Valero V. Neoadjuvant systemic therapy for breast cancer: an overview and review of recent clinical trials. Expert Opin Pharmacother 2005; 6: Kurebayashi J. Current clinical trials of endocrine therapy for breast cancer. Breast Cancer 2007; 14:

5 38 Recenti Progressi in Medicina, 99, 1, Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet : Ma CX, Ellis MJ. Neoadjuvant endocrine therapy for locally advanced breast cancer. Semin Oncol 2006; 33: Eiermann W, Paepke S, Appfelstaedt J, Lombart- Cussac A, et al. Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: a randomized double-blind multicenter study. Ann Oncol 2001; 12: Smith IE. Letrozole versus tamoxifenen in the treatment of advanced breast cancer and as neoadjuvant therapy. J Steroid Biochem Mol Biol 2003; 86: Ellis MJ, Coopo A, Singh B, et al. Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine teraphy than tamoxifenen for ErbB-1 and/or ErbB-2 positive, estrogen receptor-positive primary breast cancer: evidence from a phase III randomized trial. J Clin Oncol 2001; 19: Ellis MJ, Tao Y, Young O, White S, Proia AD, Murray J, et al. Estrogen-indipendent proliferation is present in estrogen-receptor HER2-positive primary breast cancer after neoadjuvant letrozole. J Clin Oncol 2006; 24: Ellisi MJ, Coopo A, Singh B, et al. Letrozole inhibits tumor proliferation more effectively than tamoxifen indipendent of HER1/2 expression status. Cancer Res 2003; 63: Smith IE, Dowsett M, Ebbs SR, Dixon JM, Skene A, et al. Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with anastrozole, tamoxifene, or both in combination: the Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen or combined with tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind randomized trial. J Clin Oncol 2005; 23: Cataliotti L, Buzdar AU, Noguchi S, et al. Comparison of anastrozole versus tamoxifene as preoperative therapy l women with hormone receptor-positive breast cancer: the Pre-Operative Arimidex Compared to Tamoxifen (PROACT) trial. Cancer 2006; 106: Beresford MJ, Ravichandran D, Makris A. Neoadjuvant endocrine therapy in breast cancer. Cancer Treat Rev 2007; 33: Veronesi U, Bonadonna G, Zurrida S, et al. Conservation surgery after primary chemothrapy in large carcinomas of the breast. Ann Surg 1995; 222: Makris A, Powles TJ, Ashley SE, et al. A reduction in the requirements for mastectomy in a randomised trial of neoadjuvant chemoendocrine therapy in primary breast cancer. Ann Oncol 1998; 9: Semiglazov V, Kletzel A, et al. Exemestane vs tamoxifen as neoadjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with ER+ breast cancer (T2 N1-2, T3 N0-1, T4N0M0). ASCO annual meeting. Orlando, Florida, Indirizzo per la corrispondenza: Prof. Silverio Tomao Via Baldovinetti, Roma silverio.tomao@uniroma1.it