I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H

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1 Valutazione dell efficacia del trattamento con trastuzumab del carcinoma metastatico della mammella HER2+ in progressione dopo terapia con trastuzumab. Revisione della letteratura Alice Mannocci 1, Emma De Feo 1, Carlo Barone 2, Giuseppe La Torre 1 JPH - Year 7, Volume 6, Number 1, Suppl. 1, Laboratorio di Epidemiologia e Biostatisica, HTA Unit, Istituto di Igiene, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma; 2 Unità Operativa Complessa di Oncologia Medica, Policlinico Universitario Agostino Gemelli, Roma Introduzione Sebbene il carcinoma metastatico della mammella HER 2+ venga considerato una malattia inguaribile, allo stato attuale sono disponibili diverse opzioni terapeutiche. Nel carcinoma mammario metastatico la scelta di una determinata terapia è basata sulle evidenze cliniche e sulla valutazione dello stato recettoriale e dei parametri biomolecolari. Lo stato HER2 viene valutato attraverso due esami: l immunoistochimica (IHC) e l ibridizzazione in situ (FISH), rispettivamente una misura diretta ed indiretta della sovraespressione sulla superficie cellulare [1-3]. L immunoistochimica verifica l espressione della proteina HER2 direttamente sulla membrana cellulare; i risultati sono espressi mediante un punteggio semiquantitativo che va da 0+ (espressione normale) a 3+ (sovraespressione): questo metodo, seppur economicamente conveniente e facilmente accessibile, non è totalmente affidabile, soprattutto in caso di un risultato intermedio (2+) [4]. Il metodo FISH valuta l amplificazione del gene codificante per la proteina HER2, risultando molto più sensibile e specifico dell IHC [1]; tuttavia, il test FISH, pur offrendo risultati quantitativi riguardo al numero di copie del gene, non è in grado di definire con precisione l espressione della proteina sulla membrana cellulare, che dipende anche da meccanismi posttrascrizionali, la cui alterazione potrebbe contrastare l effetto dell amplificazione genetica. I principali trattamenti per le pazienti con tumore localizzato HER2+ sono rappresentati dalla chirurgia e dalla radioterapia, seguite da terapia adiuvante, somministrata a circa il 90% delle pazienti al fine di minimizzare il rischio di recidiva di malattia e con l intento di aumentare la sopravvivenza. La terapia adiuvante può essere di tipo ormonale (antiestrogenica) oppure citotossica; la prima comprende il tamoxifene, associato agli antagonisti dello LH-RH in premenopausa, mentre per la seconda sono prevalentemente utilizzate combinazioni comprendenti antracicline e/o taxani (TXN), in particolare FAC (5Fluorouracil e Doxorubicina/Ciclofosfamide), FEC (5Fluorouracil e Epirubicina/Ciclofosfamide), AC- >TXN (Doxorubicina/Ciclofosfamide seguita da un TXN), TAC (Docetaxel/ Doxorubicina/Ciclofosfamide) [1]. Recentemente, è stato dimostrato che l aggiunta di trastuzumab, (Herceptin, H), anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro il recettore ad attività tirosin-chinasica HER-2 (ErbB2), membro della famiglia dei recettori per l'egf (Epidermal Growth Factor), è in grado di migliorare l efficacia della chemioterapia [5]. Il trastuzumab, però, incrementa significativamente la cardiotossicità delle antracicline, per cui non può essere somministrato contemporaneamente ad esse. Ciò comporta che negli schemi di terapia adiuvante in cui viene incluso il trastuzumab debbano essere escluse le antracicline oppure che la somministrazione del trastuzumab sia sequenziale (per esempio: CBDCA/TXT/H oppure AC-> H oppure AC-> H/ TXT), (Tabella 1). In caso di forme avanzate metastatiche o di recidiva dopo terapie adiuvanti, la prima linea di trattamento per il carcinoma metastatico della mammella HER2+ prevede la somministrazione di trastuzumab (H), in genere in associazione con taxani e/o CBDCA o capecitabina o gemcitabina oppure anche terapia ormonale nei casi di positività dei recettori per gli estrogeni (ER+), fino a progressione della malattia [1]. Per ovviare all incremento di cardiotossicità dell associazione di trastuzumab e antracicline, recenti studi hanno valutato l associazione con antracicline liposomiali dotate di minore cardiotossicità [6]. C a p i t o l o 2 1 1

2 Tabella 1. Legenda delle sigle utilizzate per i farmaci chemioterapici. *Taxani (TXN) Il trastuzumab si lega con elevata affinità selettiva al dominio extracellulare del recettore ErbB2, ma non ai recettori ErbB1, ErbB3 ed ErbB4, ed inibisce la proliferazione di linee tumorali che sovraesprimono il gene per il recettore HER-2 [2], bloccando l attivazione della tirosinchinasi recettoriale corrispondente che rappresenta un evento cruciale per la crescita e la sopravvivenza delle cellule neoplastiche (vedi Capitolo 4). Per le pazienti che progrediscono dopo e durante l assunzione di trastuzumab, non esistono precise indicazioni riguardo a trattamenti comprendenti H da utilizzare in seconda linea e successive ma sono disponibili alcuni farmaci approvati per questa indicazione e quindi prescrivibili in caso di progressione [5,7]. Ciononostante, molto frequentemente nella pratica clinica viene mantenuto il trastuzumab in associazione ad altri chemioterapici (carboplatino, gemcitabina, vinorelbina, fluoropirimidine) anche dopo evidenza di progressione di malattia. Anche nel contesto italiano, le pazienti HER2+ diventate resistenti o refrattarie al trastuzumab in genere vengono ulteriormente trattate con un differente agente chemioterapico, pur con qualche variabilità tra medici e centri (Capitolo 3). Ad oggi, l eventualità di continuare la terapia con trastuzumab dopo progressione di malattia è stata oggetto di studio di un solo trial clinico randomizzato (BIG3-05/GB-G26) in cui è stata valutata l efficacia del trastuzumab in combinazione con capecitabina versus capecitabina in monoterapia nelle pazienti HER2+ con evidenza clinica di recidiva dopo una prima linea con H solo o in combinazione ad altri chemioterapici [8]. In questo momento sono in corso due studi randomizzati di fase III (fase di reclutamento) disegnati per valutare l efficacia clinica, in termini di sopravvivenza libera da malattia, del trastuzumab in associazione con una seconda linea di chemioterapia a scelta dell investigatore rispetto alla sola chemioterapia in pazienti con tumore metastatico della mammella HER2+ dopo progressione dalla prima linea di chemioterapia in combinazione con H [9, 10]. Obiettivi dello studio In assenza di consolidate evidenze (meta-analisi o report di HTA) sull efficacia della prosecuzione di trastuzumab alla progressione dopo una prima linea di trattamento comprendente anche H, da poter utilizzare come riferimento o comparatore in formali analisi farmaco-economiche è stata condotta una revisione sistematica della letteratura al fine di identificare i trial clinici randomizzati condotti su pazienti con tumore della mammella metastatico in progressione di malattia dopo una prima linea di trattamento con trastuzumab, in cui si confronti l efficacia clinica della ulteriore somministrazione di trastuzumab in seconda linea. L obiettivo principale consisteva nella produzione di una stima della efficacia del trattamento in questione verso un eventuale controllo da utilizzare nelle analisi farmaco-economiche che saranno presentate nel capitolo 5. Poiché da una prima ricognizione della letteratura il numero dei clinical trial randomizzati disponibili non ha raggiunto una numerosità sufficientemente ampia, si è proceduto ad una ulteriore revisione sistematica della letteratura, allargando i criteri di inclusione a tutti gli studi presenti, anche non randomizzati, anche di fase II, al fine di stimare il tempo alla progressione (TTP o Time To Progression), ovvero l intervallo di tempo intercorso fra la randomizzazione e/o inclusione dello studio e il primo segno di progressione della malattia oppure di decesso per tumore della mammella, nello stesso tipo di popolazione (soggetti che hanno ricevuto una prima linea di trastuzumab e che continuano a riceverlo dopo progressione). Come anticipato, la migliore misura stimata, sarà indispensabile elemento di input per il modello matematico alla base della valutazione economica presentato nel Capitolo 5. Fase 1: Revisione sistematica dei trial clinici randomizzati con H dopo la prima linea nel tumore metastatico della mammella Metodi La ricerca bibliografica è stata condotta consultando le seguenti banche dati: PubMed, EMBASE e Cochrane Library. Le parole chiave impiegate sono state Trastuzumab, Herceptin, beyond 1 2 C a p i t o l o 2

3 progression, randomized, controlled trial. L algoritmo di ricerca utilizzato nelle tre differenti banche dati è riportato in Appendice 1. Sono stati visionati tutti gli abstract e i testi integrali degli studi pubblicati fino alla data del 10 Settembre Alcuni articoli sono comparsi su più banche dati, dalla ricerca condotta, escludendo gli articoli sovrapponibili risultano 154 abstract su PubMed, 1 su Embase e 31 nella Cochrane Library. La revisione delle pubblicazioni prosegue ulteriormente, utilizzando dei specifici criteri di inclusione: Clinical Trial Randomizzati su pazienti con carcinoma della mammella metastatico HER2+ già sottoposte a trattamento di I linea della malattia metastatica comprendente il trastuzumab in cui si valuta l efficacia clinica della successiva linea di trattamento: trastuzumab in monoterapia o in associazione ad altri chemioterapici versus un altra combinazione di farmaci non comprendente il trastuzumab; valutazione del TTP indicato anche come TTSP ( Time To Second tumor Progression) (Figura 1); Figura 1. Selezione degli studi secondo il seguente schema di trattamento dei pazienti. La tipologia di paziente in studio è indicata dalla linea in neretto (A,B,C e D). articoli in lingua inglese, francese ed italiana; sono stati esclusi le review, le lettere e gli studi retrospettivi. Sulla base dei criteri di inclusione sono stati identificati in una prima fase 15 studi potenzialmente eleggibili per condurre la revisione. Inoltre sono stati individuati altri due studi mediante revisione manuale della bibliografia: Cobleigh et al. del 1999 [3] e l abstract, presentato al congresso ASCO 2008, di von Minckwitz et al. [8]. Per verificare la reale rispondenza degli studi agli obiettivi dello studio, due ricercatori in modo indipendente hanno esaminato la versione integrale degli studi selezionati. Risultati Dalla revisione condotta con questi criteri di inclusione risulta quindi solo un lavoro eleggibile [8], i dettagli di ciascuno studio vengono riportati nella Tabella 2, comprese le ragioni della sua esclusione, ciò non ha permesso di condurre la prevista combinazione statistica dei risultati. L obiettivo principale dello studio condotto da von Minckwitz et al. [8], è stato quello di confrontare il TTP nelle pazienti HER2+ con tumore della mammella metastatico in progressione di malattia sottoposte a due diversi trattamenti. Sono state prese in considerazione pazienti con carcinoma della mammella HER2+, confermato patologicamente, localmente avanzato o con metastasi a distanza, stratificate per tipo di terapia somministrata in precedenza (TXN e H in adiuvante; TXN e H in prima linea; H da solo o in combinazione con altra chemioterapia in prima linea). Prima dell inclusione nello studio, le pazienti avevano ricevuto solo una linea di terapia, e dunque il trattamento oggetto dello studio è rappresentato da una seconda linea. Le pazienti sono state assegnate a due diversi bracci di trattamento: capecitabina (gruppo X) o capecitabina in combinazione con trastuzumab (gruppo XH). I risultati dello studio hanno mostrato valori di TTP mediano rispettivamente di 5.6 (IC95%, ) e 8.2 (IC95%, ) mesi per il gruppo X e XH, analisi condotta su 156 pazienti anziché su 486 pianificati. Il trial è stato interrotto prematuramente dall Indipendent Data Monitoring Committee, in quanto sono stati arruolati pochi pazienti, dopo tre anni, numerosità campionaria inadeguata rispetto a quella prevista dal calcolo della potenza dello studio, ottenendo delle stime di TTP che vanno interpretate come risultato di una analisi non prevista con dati prematuri. Inoltre al momento della stesura del presente report non è disponibile una pubblicazione formale sul trial con dettagli sullo studio e sui risultati. Pertanto non si possono trarre conclusioni definitive, seppure tale stima risulti la migliore evidenza a disposizione sull efficacia di H in questo tipo di pazienti. Fase 2: Revisione sistematica dei trial non comparativi e non randomizzati Metodi Considerando la non presenza in letteratura di C a p i t o l o 2 1 3

4 JPH - Year 7, Volume 6, Number 1, Suppl. 1, 2009 ITALIAN JOURNAL OF PUBLIC Tabella 2. RCT individuati dalla ricerca bibliografica per la meta-analisi (Fase 1). H = trastuzumab; TTSP = TTP = Time To Second tumor Progression; = seguito da 14 Capitolo 2 HEALTH

5 clinical trials corrispondenti ai criteri imposti, è stata condotta una ulteriore revisione su Medline. Le parole chiave impiegate sono state Trastuzumab, Herceptin, beyond progression, metastatic breast cancer. L algoritmo di ricerca utilizzato è riportato in appendice 2. Sono stati visionati sia gli abstract che i testi integrali degli studi pubblicati fino al 10 Settembre 2008 e non è stata ristretta ai soli lavori in lingua inglese. La fase di revisione sistematica della letteratura è stata condotta utilizzando i seguenti criteri di inclusione meno stringenti e di seguito riportati: studi clinici non randomizzati, in cui la popolazione osservata è rappresentata da pazienti con tumore metastatico della mammella HER2+ già trattate in I linea con uno schema terapeutico a base di trastuzumab (con o senza chemioterapico), nelle quali ci sia stata evidenza di progressione di malattia presenza del dato inerente il TTP della II linea di terapia in cui sia stato utilizzato nuovamente il trastuzumab in monoterapia o in associazione ad altri chemioterapici (Figura 1). articoli in lingua inglese, francese ed italiana; sono state escluse le revisioni sistematiche e i Case Reports. Tale ricerca è stata completata dall analisi della letteratura grigia, attraverso il reperimento di dati preliminari, non ancora pubblicati nella loro interezza, e di poster congressuali [8, 26-28]. Gli studi pubblicati sono stati presi in considerazione e revisionati da due ricercatori in modo indipendente. La valutazione dei lavori raccolti e rispondenti ai criteri inclusione ha permesso l estrazione dei dati relativi a: dimensione del campione; mediana del TTP espressa in settimane, disaggregata per linea di terapia, laddove disponibile; tipologia del trattamento terapeutico. Il TTP, se riportato in mesi, è stato trasformato in settimane, considerando un anno composto da 52 settimane. Sulla base dei dati raccolti sono stati calcolati la mediana, la media, la deviazione standard (SD) e l errore standard (SE) delle mediane dei TTP pesate sul numero di osservazioni, il TTP minimo e massimo. Analisi per sottogruppi Per supportare il TTP mediano evidenziato dalla revisione sistematica di studi non randomizzati sono state condotte una serie di analisi per evidenziare quei parametri che maggiormente influenzano il TTP: analizzando i soli lavori che avessero uguali linee di trattamento combinate al trastuzumab e i lavori con una numerosità 25 e 30; altri tipi di analisi di sensibilità, come la selezione degli studi per tipologia di disegno, fase II vs retrospettivi, non sono state possibili per la numerosità piuttosto contenuta degli studi. Inoltre è stata condotta un analisi univariata per valutare la possibile correlazione tra il TTP mediano e l anno di pubblicazione, potenziale variabile confondente; inoltre, è stata realizzata un analisi multivariata per studiare la relazione tra TTP e anno di pubblicazione aggiustate per la numerosità campionaria degli studi. La bontà del modello multivariato è stata valutata utilizzando il coefficiente R 2. È stato stimato il coefficiente di correlazione di Pearson (r) per apprezzare l eventuale correlazione lineare tra TTP e anno di pubblicazione. Il livello di significatività è stato fissato a p<0.05. L analisi è stata condotta avvalendosi del software statistico EpiInfo. Risultati L algoritmo utilizzato (Appendice 2) per rintracciare gli studi, ha consentito di individuare 194 lavori; di questi dopo la lettura degli abstract solo 43 sono risultati accettabili sulla base dei criteri di inclusione. Una volta recuperato ed attentamente analizzato il testo integrale, sono risultati eleggibili un totale di 10 lavori a cui sono stati aggiunti 4 abstract [8, 24, 26,28] (Tabella3). Dall estrazione dei dati di interesse si è ottenuto un campione complessivo di N=630 pazienti. La media dei TTP mediani è stata pesata in base al numero di osservazioni di ciascuno studio ed è risultata pari a settimane (SD=3.85 e SE=0.91), con mediana 25, minimo di 13 e un massimo di 39 settimane (Tabella 4). É stato inoltre calcolato il TTP, secondo una analisi per sottogruppi, selezionando gli studi sulla base della numerosità campionaria (N>24, N>29) e della combinazione terapeutica (H+X, H+V). Nella Tabella 5 si osserva che la media e la mediana del TTP non sono diversi in relazione alla numerosità campionaria, mentre sembrerebbe che l associazione tra H+X sia più vantaggiosa rispetto a H+V, 30,33 settimane contro 13,14 settimane rispettivamente, Un risultato interessante è rappresentato nella Figura 2, dove si osserva una correlazione direttamente proporzionale tra TTP mediano e l anno di pubblicazione con coefficiente r=0.6 e p=0.002, IC95% ( ). C a p i t o l o 2 1 5

6 Tabella 3. Studi individuati nella revisione della letteratura (Fase 2). H=trastuzumab, CT=chemioterapia, V=vinorelbina, C=capecitabina, CI= cisplatino, TXT=docetaxel, TXL=paclitaxel, G=gemcitabina, Pz=pertuzumab TXN=taxani A=antracicline; Abstract da poster; * Montemurro 2007 include i lavori Montemurro et al e 2008 [39,40]. Il modello di regressione lineare multivariato conferma l associazione significativa tra anno e TTP (β=1.739; p=0.011) anche correggendo per dimensione campionaria dello studio; non emerge invece un associazione tra TTP e numero di pazienti (β=0.058; p=0.416). La bontà del modello, misurata dal coefficiente R 2, è pari a 0.473, (Tabella 6). Discussione L analisi degli RCT disponibili in letteratura relativi all efficacia del trastuzumab nel trattamento del tumore della mammella metastatico in seconda linea, tramite un algoritmo di ricerca ad-hoc, ha consentito di individuare un unico trial clinico randomizzato [8] la cui analisi preliminare suggerisce una migliore efficacia in seconda linea metastatica della combinazione terapeutica trastuzumab+capecitabina rispetto alla capecitabina da sola nelle pazienti con evidenza di progressione clinica di malattia. Occorre tuttavia ricordare che lo studio è sottodimensionato rispetto al disegno originario e non sono disponibili report estesi o peer-reviewed del trial. Con queste limitazioni è interessante rilevare che il TTP mediano del braccio trastuzumab+capecitabina in questo studio (8.2 mesi) è piuttosto vicino alla media dei TTP mediani rilevata, nella seconda fase del presente studio, nel sottogruppo delle pazienti trattate con lo stesso trattamento (7.2 mesi). 1 6 C a p i t o l o 2

7 Tabella 4. Descrizione degli studi inseriti nella revisione della letteratura. Stima del TTP mediano negli studi con trastuzumab dopo progressione [8, 26-28, ] (Fase 2). H=trastuzumab, CT=chemotherapy, V=vinorelbine, X=capecitabine, CI= cisplatin, D=docetaxel, P=paclitaxel, G=gemcitabine, TXN= Taxani, CTX=ciclofosfamide, CBDCA= carboplatino, DOX= Doxurubicina, PR=Pertuzumab. NR=non riportato; / : oppure; : Abstract congressuale Figura 2. Scatter-plot tra il TTP mediano e l anno di pubblicazione (Fase 2). Tabella 5. Analisi di sensibilità: statistica descrittiva del TTP in mesi sulla base di alcuni criteri di selezione degli studi, (Fase 2). *Per osservazioni si intende il numero di studi, distinti per trattamenti, inclusi per il calcolo del TTP N= Numerosità del campione in studio; V=vinorelbine; X=capecitabine Tabella 6. Modello di regressione multivariato: TTP rispetto all anno di pubblicazione e alla numerosità campionaria, (Fase 2). C a p i t o l o 2 1 7

8 Si attendono i risultati derivanti dai due studi randomizzati di fase III [9,10] attualmente in corso che intendono valutare l efficacia clinica della prosecuzione di trastuzumab nelle pazienti in progressione di malattia dopo trastuzumab in prima linea. La scelta di stimare il TTP deriva dal fatto che questo parametro attualmente rappresenta la misura che può descrivere meglio l efficacia di un farmaco oncologico; secondo l EMEA infatti l uso del TTP negli studi clinici non randomizzati è accettabile come misura dell attività antitumorale [41]. I risultati ottenuti, sia per quanto riguarda la stima del TTP, che i risultati delle varie analisi stratificate e aggiustate, vanno interpretati alla luce di alcune limitazioni che comprendono: eterogeneità dei dati di efficacia in relazione al tipo di trattamento, ridotta dimensione campionaria, esiguità del numero degli studi eleggibili, frequente aggregazione dei dati relativi al TTP in relazione al tipo di trattamento, disparità dell impatto scientifico della rivista considerata, nonché diversa data di pubblicazione. Come evidenziato dalla regressione, illustrata in Figura 2, quest ultima variabile risulta significativamente associata al TTP. Si deve, inoltre, aggiungere che le combinazioni farmacologiche utilizzate sono molto variabili e spesso non si tratta di vere seconde linee, ma di linee di trattamento successive con pazienti già pesantemente trattate. Il valore stimato del TTP, ottenuto come media pesata delle mediane e associato ai trattamenti terapeutici in II linea del carcinoma della mammella metastatico che includono il trastuzumab in monoterapia o in combinazione con altri chemioterapici è di settimane, cioè di circa 6 mesi, con qualche variabilità in accordo ad alcune stratificazioni e sottogruppi (Tabella 5). Conclusioni Nonostante le limitazioni sottolineate, questa è l unica stima del TTP ricavabile dai dati della letteratura. Pertanto tale valore e le rispettive misure di variabilità espresse dalla deviazione standard e dall errore standard sono state utilizzate per alimentare il modello di valutazione dei costi delle terapie alternative al lapatinib (vedi Capitolo 5). Per completezza si segnala che recentemente O shaughnessy e coll. [42] hanno presentato all ASCO 2008 i dettagli di un trial clinico randomizzato di fase III in cui è stata confrontata l efficacia clinica della combinazione terapeutica lapatinib+h rispetto al solo lapatinib nelle pazienti con tumore metastatico HER-2+ in progressione dopo prima linea di terapia con H associato a chemioterapici. Anche se esula dai criteri di inclusione della presente analisi, questo studio ha mostrato risultati incoraggianti in termini di sopravvivenza libera da malattia per la combinazione lapatinib+h, suggerendo la possibilità di un effetto sinergico dei due farmaci biologici e aprendo la strada in futuro ad opzioni terapeutiche senza i tradizionali agenti chemioterapici. Bibliografia 1) Linee Guida AIOM dicembre Disponibile online: [Ultimo accesso 01/09] 2) Valabrega G, Montemurro F, Aglietta M. Trastuzumab: mechanism of action, resistance and future perspectives in HER2- overexpressing breast cancer. 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9 16) Perez EA, Suman VJ, Davidson NE, Kaufman PA, Martino S, Dakhil SR, et al. Effect of doxorubicin plus cyclophosphamide on left ventricular ejection fraction in patients with breast cancer in the North Central Cancer Treatment Group N9831 Intergroup Adjuvant Trial. J Clin Oncol 2005; 23(7): ) Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith I, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353(16): ) Robert N, Leyland-Jones B, Asmar L, Belt R, Ilegbodu D, Loesch D, et al. Randomized phase III study of trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24(18): Romond EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer CE Jr, Davidson NE, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. 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